牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種?；酋０符}酸鹽的制備方法，它是以?；撬釣槠鹗荚?，依次經(jīng)氨基保護反應(yīng)、氯化反應(yīng)、氨解反應(yīng)以及脫保護和成鹽四步反應(yīng)得到?；酋０符}酸鹽；所述氨基保護反應(yīng)采用的氨基保護基團為氯甲酸芐酯，氨基保護反應(yīng)是在氫氧化鈉和水的存在下進行的，氨基保護反應(yīng)溫度為5～15℃；所述氯化反應(yīng)采用的氯化試劑為氯化亞砜，氯化反應(yīng)溫度為60～70℃；所述氨解反應(yīng)是在四氫呋喃中由濃氨水進行，氨解反應(yīng)溫度為5～15℃。本發(fā)明的四步反應(yīng)總收率可達80%以上，產(chǎn)物純度可達99%以上，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】
?；酋０符}酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種?；酋０符}酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] ?；酋０符}酸鹽的化學(xué)名稱為2-氨基乙基磺酰胺鹽酸鹽，是一種應(yīng)用廣泛的非抗 生素類抗感染藥物，其結(jié)構(gòu)式如式1所示：
[0003] 現(xiàn)有制備?；酋０符}酸鹽的路線如下：
[0004]該路線是以?；撬幔ㄊ?化合物）為起始原料，依次經(jīng)氨基保護、氯化、氨解、脫保 護、成鹽五步反應(yīng)制得，該路線的的不足在于：（1)采用鄰苯二甲酸酐進行氨基保護反應(yīng)溫 度較高，需要在ll〇°C以上，而且需要采用毒性較大的水合肼進行脫保護，安全性較低；（2) 采用五氯化磷進行氯化反應(yīng)不僅導(dǎo)致后處理困難，而且環(huán)境污染較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種反應(yīng)溫和、安全性較高、綠色環(huán) 保、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的?；酋０符}酸鹽的制備方法。
[0006] 實現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案是:一種?；酋０符}酸鹽的制備方法，它是以牛 磺酸為起始原料，先經(jīng)氨基保護反應(yīng)得到化合物3，然后經(jīng)氯化反應(yīng)得到化合物4，再經(jīng)氨解 反應(yīng)得到化合物5,最后經(jīng)脫保護和成鹽得到?；酋０符}酸鹽。
[0007] 所述氨基保護反應(yīng)采用的氨基保護基團為氯甲酸芐酯。
[0008] 所述氨基保護反應(yīng)是在堿性催化劑的存在下進行的；所述堿性催化劑為氫氧化 鈉。
[0009] 所述氨基保護反應(yīng)是在水中進行的。
[0010] 所述氨基保護反應(yīng)溫度為0~30°C，優(yōu)選為0~20°C，更優(yōu)選為5~15°C。
[0011] 所述氯化反應(yīng)采用的氯化試劑為氯化亞砜。
[0012] 所述氯化反應(yīng)溫度為60~70°C。
[0013 ]所述氨解反應(yīng)是在四氫呋喃中由濃氨水進行。
[0014] 所述氨解反應(yīng)溫度為0~30°C，優(yōu)選為0~20°C，更優(yōu)選為5~15°C。
[0015] 所述脫保護和成鹽為同時進行或者先后進行，優(yōu)選為同時進行。
[0016] 所述同時進行是指將化合物5加入到鹽酸中，升溫至回流，得到?；酋０符}酸鹽。
[0017] 所述鹽酸的濃度為5~37wt%。
[0018] 本發(fā)明具有的積極效果： (1)本發(fā)明的氨基保護反應(yīng)條件溫和，而且脫保護無需毒性試劑，安全性較高。
[0019] (2)本發(fā)明的氯化反應(yīng)后處理簡單，綠色環(huán)保。
[0020] (3)本發(fā)明將成鹽與脫保護同時進行，不僅簡化了工藝，而且降低了生產(chǎn)成本。
[0021] (4)本發(fā)明的四步反應(yīng)總收率可達80%以上，產(chǎn)物純度可達99%以上，適合工業(yè)化大 生產(chǎn)。
【具體實施方式】 [0022](實施例1) 本實施例的牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法，具有以下步驟： ①向反應(yīng)瓶中加入80g的?；撬?0.64mol)、160g的水、93.4g濃度為27.4wt%的氫氧化 鈉溶液以及SOmL的四氫呋喃，攪拌下降溫至5±2°C，在該溫度下滴加115g的氯甲酸芐酯 (0.67mol)，約Ih滴完，繼續(xù)滴加93.4g濃度為27.4wt%的氫氧化鈉溶液，滴完在10 ± 2°C的溫 度下保溫反應(yīng)，2h后反應(yīng)完全，得到芐氧羰基氨基乙基磺酸。
[0023] 減壓濃縮四氫呋喃，乙酸乙酯（200mLX2)萃取，向水相中加入500mL的甲苯，升溫 至回流并分水，至無水滴分出，直接用于下步反應(yīng)。
[0024] 反應(yīng)式如下：
[0025]②氮氣保護下，向步驟①的反應(yīng)體系中加入5mL的DMF，升溫至65 ± 2°C，在該溫度 下緩慢滴加152g的氯化亞砜(1.28mol)，約0.5h滴完，在該溫度下保溫反應(yīng)5h。
[0026]反應(yīng)結(jié)束后，降溫至55±2°C，減壓濃縮甲苯，抽濾，干燥，得163.3g的棕色固體化 合物4芐氧羰基氨基乙基磺酰氯，收率為91.9%(以?；撬嵊嫞?br>[0027] 反應(yīng)式如下：
[0028]③向反應(yīng)瓶中加入120mL的濃氨水(3.12mol)，攪拌下降溫至5±2°C，在該溫度下 滴加含有150.7g化合物4(0.543mol)的150mL四氫呋喃溶液，約0.5~Ih滴完，然后在10 ± 2 °C的溫度下保溫反應(yīng)2h。
[0029] 反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮四氫呋喃，抽濾，濾餅溶于224mL甲醇，控溫20°C打漿2h，抽 濾，干燥，得133.9g類白色固體化合物5芐氧羰基氨基乙基磺酰胺，收率為95.6%。
[0030] 反應(yīng)式如下：
[0031] ④向反應(yīng)瓶中加入108.18的化合物5(0.42111〇1)、1621^的水以及16211^的濃鹽酸 (37wt%)，升溫至回流反應(yīng)lh。
[0032] 反應(yīng)結(jié)束后，降溫至55°C，減壓濃縮至108mL，加入648mL甲醇和Ig活性炭，回流 0.5h，熱濾，降溫至5 ± 2 °C，析晶2h，抽濾，烘干，得61.2g白色結(jié)晶性粉末化合物1，純度為 99 · 3%(HPLC)，收率為91 · 0%。
[0033] 反應(yīng)式如下：
[0034](實施例2~實施例5) 各實施例的方法與實施例1基本相同，不同之處在于步驟④，具體見表1。
【主權(quán)項】
1. 一種?；酋０符}酸鹽的制備方法，其特征在于:它是以?；撬釣槠鹗荚?，先經(jīng)氨基 保護反應(yīng)得到化合物3，然后經(jīng)氯化反應(yīng)得到化合物4，再經(jīng)氨解反應(yīng)得到化合物5，最后經(jīng) 脫保護和成鹽得到?；酋０符}酸鹽;上述氨基保護反應(yīng)采用的氨基保護基團為氯甲酸芐 酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的?；酋０符}酸鹽的制備方法，其特征在于:所述氨基保護反應(yīng) 是在氫氧化鈉和水的存在下進行的。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述氨基保護反應(yīng) 溫度為5~15 °C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的?；酋０符}酸鹽的制備方法，其特征在于:所述氯化反應(yīng)采用 的氯化試劑為氯化亞砜，氯化反應(yīng)溫度為60~70 °C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的?；酋０符}酸鹽的制備方法，其特征在于:所述氨解反應(yīng)是在 四氫呋喃中由濃氨水進行，氨解反應(yīng)溫度為5~15 °C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5之一所述的?；酋０符}酸鹽的制備方法，其特征在于:所述脫保 護和成鹽為同時進行。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的?；酋０符}酸鹽的制備方法，其特征在于:所述同時進行是指 將化合物5加入到鹽酸中，升溫至回流，得到?；酋０符}酸鹽。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的牛磺酰胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述鹽酸的濃度為 5~37wt%〇
【文檔編號】C07C303/22GK106008283SQ201610492194
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月29日
【發(fā)明人】胡國宜, 胡錦平, 吳建華, 薛建偉, 汪士金, 錢王科, 魯煒, 閔彐峰
【申請人】常州市陽光藥業(yè)有限公司