專利名稱：生產(chǎn)左乙拉西坦的中間體l-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥與化工領(lǐng)域，涉及到一種藥物中間體的制作方法，尤其是涉及到 一種化學(xué)抗癲癇藥物左乙拉西坦的中間體L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的工藝方法。
背景技術(shù)：
L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽是抗癲癇藥左乙拉西坦(Levet iracetam是一種吡咯烷 酮衍生物)重要中間體，左乙拉西坦是比利時UCB公司研究開發(fā)，于2000年4月獲FDA批 準(zhǔn)，在美國上市。是目前唯一用于治療局限性及繼發(fā)性全身性癲癇的藥品。本品的特點(diǎn) 是1.治療指數(shù)高；2.為廣譜治療藥物；3.與其它抗癲癇藥物配伍使用，不發(fā)生相互作用； 4.具有抗致癲癇與抗癲癇兩種性能，可預(yù)防癲癇的發(fā)生(目前市售的抗癲癇藥中沒有一種 能預(yù)防癲癇的發(fā)生)；5.安全指數(shù)高，是安全系數(shù)最高的抗癲癇藥物；6.藥代動力學(xué)各項指 數(shù)優(yōu)良。2009年的銷售額排在前列，目前銷售以20%的幅度增長，市場前景看好。左乙拉西坦分子結(jié)構(gòu)圖如下
O(S) -alpha-乙基_2_氧合乙酰胺吡咯烷左乙拉西坦的合成方法主要有兩種1.先成環(huán)合成路線以2-吡咯烷酮為起始原料，經(jīng)成鹽和取代得外消旋中間體 (士)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸(1)，再以R-α-苯乙胺為拆分劑，得中間體 (S)-η-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸(3)，3分別與相應(yīng)的氨、胺或醇發(fā)生酰化反應(yīng)，得 到左乙拉西坦及其9個衍生物。2.后成環(huán)合成路線由4-氯丁酰氯與L-2-氨基丁酰胺反應(yīng)成環(huán)得到左乙拉西 坦。其反應(yīng)化學(xué)方程式如下
由于方法1采用先合成后拆分的方法，工業(yè)上難以實現(xiàn)生產(chǎn)，其成本也較高；且反 應(yīng)產(chǎn)物中存在幾種衍生物，提取和分離存在較大難度。目前生產(chǎn)基本采用方法2的生產(chǎn)路 線，在方法2中以L-2-氨基丁酰胺為原料合成左乙拉西坦的首選工藝。關(guān)于L-2-氨基丁酰胺的合成路線的文獻(xiàn)報道主要有1.氨基丁酸酰胺化將2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再將L-2-氨基丁酸?；?L-2-氨基丁?；衔铮笤诎彼畻l件下得到L-2-氨基丁酰胺。1. 1. 丁酸溴化得2-氨基丁酸該路線以丁酸為原料，用溴素取代α為上的氫，然后加入氨水置換溴原子，及得 到目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)中生成副產(chǎn)物HBr氣體。且使用溴素，車間生產(chǎn)環(huán)境差。另外由于丁 酸在α有3個氫原子，Br在α位上同時可以取代2個甚至3個氫原子，導(dǎo)致最后產(chǎn)物難 以分離，產(chǎn)品的純度達(dá)不到客戶的使用要求。1.2.以蛋氨酸為原料經(jīng)過去硫甲基化直接生成2-氨基丁酸。
Raney Ni
該工藝路線簡單，但由于其生產(chǎn)成本不能接受。 1.3.海茵法合成2-氨基丁酸以正丙醛為原料與碳酸氫銨和氰化鈉反應(yīng)生成海茵，在加壓堿性條件下水解，得 到2-氨基丁酸鈉，用鹽酸調(diào)節(jié)ρΗ到等當(dāng)點(diǎn)即得到2-氨基丁酸。-NH
O
-NH
+NaOH
O
+NH3
NH7
O
ONa
NH,
+HCl
O
+NaCl
Z、OH
NH
2 該法海因水解時，溫度和壓力較高，存在安全隱患，且放出大量氨氣，同時除鹽成 本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和缺陷，提供一種利用化學(xué)合成的方 法生產(chǎn)出質(zhì)量符合客戶要求的生產(chǎn)左乙拉西坦的中間體L-2-氨基丁酰胺的工藝方法。 為50 ‘ 1 1
本發(fā)明的技術(shù)方案是主要包括以下步驟
Α、以正丙醛為原料與氨水、氯化銨、氰化鈉反應(yīng)得2-氨基丁腈；其生成的溫度 80°C，反應(yīng)時間為10 14小時，各原料的投料比為正丙醛氰化鈉氯化銨= ^ 1.5 1.5 2。其反應(yīng)方程式如下
NH3H2O + NH4ClB、加入10%的氫氧化鈉堿溶液，在低壓堿性條件下對生成的2-氨基丁腈水解得 到2-氨基丁酰胺；水解的溫度控制在60 100°C，氫氧化鈉液用量為1 1. 5g/g正丙醛， 完全分解的反應(yīng)時間為14 18小時。其反應(yīng)方程式如下 C、用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基酰胺，重結(jié)晶除去副產(chǎn)物氯化鈉后即得含量超 過99. 5%的L-2-氨基酰胺產(chǎn)品。其化學(xué)反應(yīng)方式如下 D、用鹽酸酸化得到產(chǎn)物L(fēng)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。本發(fā)明的積極效果在于采用正丙醛為原料的合成路線，與用氨基丁酸工藝相比 具有雜質(zhì)含量低，光學(xué)和化學(xué)純度高，成品純度高超過99.5%，光學(xué)純度也達(dá)到99. 5% 以上；摩爾收率達(dá)到45%，拆分收率95%以上，原料成本低，僅為現(xiàn)使用的溴代工藝的 60% -70% ；同時該工藝易于控制生產(chǎn)環(huán)境，避免溴素的會發(fā)和生成溴化氫氣體，改善車間 的勞動環(huán)境；合成路線簡單，合成周期短，反應(yīng)溫和，設(shè)備要求的，適合與中小企業(yè)生產(chǎn)
四

圖1為本發(fā)明工藝流程方框圖。
五具體實施例方式以L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽小試操作法為例第一步以正丙醛為原料與氨水、氯化銨、氰化鈉反應(yīng)得2-氨基丁腈。1、配料比為品名用量(g)氰化鈉610氨水530氯化銨280丙醛160乙酸乙酯 6002、具體操作如下在2000ml三口瓶中加入30%氰化鈉610g，再抽入25%氨水530g，攪拌后加入 280g氯化銨，攪拌溶解，用水浴冷卻，常溫下滴加160g正丙醛，大約1小時內(nèi)滴完，后于 50°C攪拌6小試，氣相檢測丙醛基本消失，后用200*200*200g乙酸乙酯萃取3次，三次的萃
6取液在IOOOml三口瓶濃縮，開始常壓蒸餾至內(nèi)溫到達(dá)82°C溜出物少時，關(guān)加熱，減壓真空 拉至看到很少溶劑出來，并氣相檢測溶劑小于5%，產(chǎn)品為200g。第二步加入10%的氫氧化鈉堿溶液，在低壓堿性條件下對生成的2-氨基丁腈水 解得到2-氨基丁酰胺。1、配料比為物料名稱用量g2-氨基丁腈200
規(guī)格備注
自制
10%的水溶液氫氧化鈉液200甲醇2002、具體操作步驟如下在IOOOml三口瓶中加入200g2_氨基丁腈，加氫氧化鈉液200g，加熱到50°C攪拌2 小時，氣相檢測2-氨基丁腈少于3%后，80°C下真空大于0. 096Mpa，大約減壓蒸8_9小時， 蒸干水后趕快稱重得2-氨基丁酰胺200g，加入200g甲醇稀釋，然后倒入2000ml三口瓶
中。
第三步用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基酰胺。
首先是S(+)-2-氨基丁酰胺*L-酒石!脧鹽的合成
1、配料比為
物料名稱用量g規(guī)格 備注
2-氨基丁酰胺20050%甲醇液
甲醇1000工業(yè)
L-酒石酸80工業(yè)
2、具體操作如下
在上述2000ml Ξ三口瓶中已抽入物料2--氨基丁酰胺的甲醇
醇，攪拌，加入L-酒石酸73g，加熱回流5小時，然后降溫至20°C，抽濾得到產(chǎn)物150g，光學(xué) 純99· 7%。然后是S (+) -2-氨基丁酰胺的合成1、配料比物料名稱用量g規(guī)格備注S (+)-2-氨基丁酰胺禮-酒石酸鹽150自制乙醇400乙醇鈉52、具體操作如下在IOOOml的三口瓶中，加入S (+) _2_氨基丁酰胺禮_酒石酸鹽140g，乙醇400g， 室溫攪拌，加入5g乙醇鈉，然后回流1小時，降至室溫，攪拌2小時，過濾，濾液先常壓蒸后 減壓蒸干溶劑，得到手性的S (+)-2-氨基丁酰胺80g。最后是S(+)-2_氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成。1、配料比為物料名稱用量g規(guī)格備注S(+)-2_氨基丁酰胺 80自制
濃鹽酸120含氯化氫30%以上活性炭5乙酸乙酯4002、具體操作如下在IOOOml三口瓶中加入S (+)-2-氨基丁酰胺，加入400g乙酸乙酯，加熱，讓固體 溶解，然后加入120g30%的鹽酸溶液，攪拌回流1小時，過濾，濾液冷卻至0°C以下攪拌2小 時，過濾，80°C下真空干燥濾餅得到最終產(chǎn)品98g。
權(quán)利要求
一種生產(chǎn)左乙拉西坦的中間體L 2 氨基丁酰胺鹽酸鹽的工藝方法，該方法包括以下步驟A、以正丙醛為原料與氨水、氯化銨、氰化鈉反應(yīng)得2 氨基丁腈；B、加入10％的氫氧化鈉堿溶液，在常壓堿性條件下對生成的2 氨基丁腈水解得到2 氨基丁酰胺；C、用L 酒石酸拆分得到L 2 氨基酰胺，重結(jié)晶除去副產(chǎn)物氯化鈉后即得含量超過99.5％的L 2 氨基酰胺產(chǎn)品。D、用鹽酸酸化得到產(chǎn)物L(fēng) 2 氨基丁酰胺鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)左乙拉西坦的中間體L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的工藝方 法，其特征在于步驟A2-氨基丁腈生成的溫度為50 80°C和反應(yīng)時間為10 14小時， 各原料的投料比為正丙醛氰化鈉氯化銨=1 1 1. 5 1. 5 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的生產(chǎn)左乙拉西坦的中間體L-2-氨基丁酰胺的工藝方法， 其特征在于步驟B水解的溫度控制在60 100°C，氫氧化鈉液用量為1 1. 5g/g正丙醛， 完全分解的反應(yīng)時間為14 18小時。
全文摘要
一種生產(chǎn)左乙拉西坦的中間體L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的工藝方法，它解決了現(xiàn)有生產(chǎn)出的產(chǎn)品雜質(zhì)含量過高或生產(chǎn)成本企業(yè)無法承受等問題，其特征在于正丙醛加氨水、氯化銨、氰化鈉反應(yīng)得2-氨基丁腈，2-氨基丁腈在堿性條件下水解得到2-氨基丁酰胺，再利用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酰胺。重結(jié)晶除去副產(chǎn)物氯化鈉后即得含量超過99.5％的L-2-氨基酰胺產(chǎn)品，達(dá)到國外客戶的使用要求，本工藝具有收率高、安全性好、成本低的優(yōu)點(diǎn)，可廣泛適合于中小企業(yè)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C237/06GK101928229SQ20101022237
公開日2010年12月29日 申請日期2010年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月1日
發(fā)明者劉志東, 姚文學(xué) 申請人:黃岡華陽藥業(yè)有限公司