一種中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其通過(guò)流動(dòng)性、穩(wěn)定性、溶解性等方面的優(yōu)勢(shì)，達(dá)到定量準(zhǔn)確性的提高、合成工藝的簡(jiǎn)化、生產(chǎn)環(huán)境的優(yōu)化、終產(chǎn)品質(zhì)量的控制等效果。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物1，是一種中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑(NEPi)，臨床具有促尿鈉排泄和利尿作用。
[0004]化合物2是由諾華公司研發(fā)的一種用于抗心衰的藥物，該化合物由纈沙坦和化合 物1通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合而成的超分子絡(luò)合物(復(fù)合物），具有血管緊張素受體阻斷和中性?xún)?nèi) 肽酶抑制雙重作用。已完成的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物2具有較依那普利更好的臨床抗心 衰效果，是一種極具市場(chǎng)潛力抗心衰藥物。
[0006]已公開(kāi)合成化合物2的方法中，原料可采用化合物1的游離酸，也可以采用化合物1 的鹽。但是由于化合物1的游離酸不易保存及不方便投料，而其鹽則體現(xiàn)出更穩(wěn)定的理化性 質(zhì)，也有利于投料的操作及其精確性，使得其更適合用于生產(chǎn)，因此生產(chǎn)中采用化合物1的 鹽合成化合物2是一種更優(yōu)的選擇，鈣鹽即是常用的鹽之一。
[0008] 中國(guó)專(zhuān)利ZL200680001733.0公開(kāi)了一種化合物2的制備方法，其中實(shí)施例3使用化 合物1的鈣鹽為中間體制備化合物2,但并未說(shuō)明所述化合物1的鈣鹽為何形態(tài)。
[0009] 中國(guó)專(zhuān)利CN200780034141.3公開(kāi)了一種化合物1鈣鹽的制備工藝路線(xiàn)，但卻未公 開(kāi)具體的制備方法，而采用常規(guī)方法制備得到的化合物1鈣鹽為混晶，盡管可以用于后續(xù)生 產(chǎn)，但不利于化合物2整體制備工藝的優(yōu)化。而在藥品生產(chǎn)中，原料優(yōu)勢(shì)形態(tài)的使用有利于 反應(yīng)定量準(zhǔn)確性的提高、合成工藝的簡(jiǎn)化、生產(chǎn)環(huán)境的優(yōu)化、終產(chǎn)品質(zhì)量的控制等等。
[0010] 因此尋找一種適合化合物2工業(yè)化生產(chǎn)的化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，使得其通過(guò)流 動(dòng)性、穩(wěn)定性、溶解性等方面的優(yōu)勢(shì)，達(dá)到定量準(zhǔn)確性的提高、合成工藝的簡(jiǎn)化、生產(chǎn)環(huán)境的 優(yōu)化、終產(chǎn)品質(zhì)量的控制等效果，是現(xiàn)有技術(shù)需要解決的技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種化合物1鈣鹽的一種優(yōu)勢(shì)形態(tài)， 其具有溶解速度快、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性好等優(yōu)勢(shì)，適合用于工業(yè)化生產(chǎn)化合物2。
[0012]本發(fā)明所述的化合物1媽鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其X-射線(xiàn)粉末衍射(XRD)譜圖如圖1或圖2 所示;可以看出，所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的XRD譜圖未體現(xiàn)出尖銳的吸收峰，僅在2Θ位 移值為10~30°之間出現(xiàn)非尖銳的吸收，更具體的，所述化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)XRD譜圖在2Θ 位移值為15~25°之間出現(xiàn)非尖銳的吸收，符合本領(lǐng)域?qū)τ跓o(wú)定形的定義，因此所述化合物 1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)為無(wú)定形。
[0013] 本發(fā)明所述的化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其DSC譜圖顯示產(chǎn)品熔點(diǎn)/分解溫度在227 °C附近，SP227±3°C;具體的，其DSC譜圖在56.0±3°C、126.7±3°C、205.2±3°C、227.2±3 °C處有吸熱峰，DSC譜圖中，56.0 ± 3°C、126.7 ± 3 °C應(yīng)為溶劑吸熱峰，由于所述化合物1鈣鹽 優(yōu)勢(shì)形態(tài)為無(wú)定形，因此本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，所述化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)DSC譜圖 中，溶劑吸熱峰可以因溶劑種類(lèi)、檢測(cè)條件的區(qū)別而出現(xiàn)較大的位移波動(dòng)，甚至缺失;更具 體的，本發(fā)明所述化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)具有如圖3所示的DSC譜圖；
[0014] 本發(fā)明所述的化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，可以含有10%以?xún)?nèi)的游離水份，如其TG譜 圖可為圖4或圖5所示；
[0015] 綜合判斷可知，所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)為無(wú)定形，TG譜圖體現(xiàn)的水份為游離 水，通過(guò)延長(zhǎng)烘干時(shí)間有利于除去產(chǎn)品中的水份。
[0016] 實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的化合物1鈣鹽具有較現(xiàn)有技術(shù)更好的溶解性能，體現(xiàn)為在 使用過(guò)程中可以更快的達(dá)到溶清。具體的，由于生產(chǎn)化合物2對(duì)于溶劑體系、反應(yīng)條件要求 苛刻，生產(chǎn)時(shí)首先要將化合物1鈣鹽在溶劑體系中游離溶清，如果原料溶清不徹底對(duì)后續(xù)反 應(yīng)步驟影響較大。更具體的，本發(fā)明提供的化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其每l〇〇g樣品在醋酸異 丙酯與鹽酸混合溶劑中的游離溶清時(shí)間在10分鐘以?xún)?nèi)，而現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品所需的時(shí)間則大于 30分鐘，更快的溶清速度有利于工業(yè)上化合物2的生產(chǎn)。另外，作為無(wú)定形，其穩(wěn)定性和流動(dòng) 性均符合工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)于中間體的要求，也有利于后續(xù)反應(yīng)的定量。綜合可知，所述化合物 1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)較現(xiàn)有技術(shù)的化合物1鈣鹽更適合化合物2的工業(yè)化生產(chǎn)中。
[0017] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備方法，如下：
[0018] -種化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備方法，其特征在于所述制備方法包含下述步 驟：
[0019] (1)以A-1為原料，經(jīng)酯化后得到A-2,再與丁二酸酐反應(yīng)制備得到化合物l(A-3);
[0020] (2)將化合物1溶于醋酸異丙酯中，滴入1~1.2當(dāng)量IN的氫氧化鈉水溶液，在低于 45°C的溫度下攪拌成鹽；
[0021] (3)分液、合并水相；
[0022] (4)室溫下向（2)所得水相勻速、緩慢滴入0.15~0.25g/mL的氯化鈣溶液，滴入時(shí) 間控制在20min以?xún)?nèi)；
[0023] (5)保持70°C以下的溫度以轉(zhuǎn)速為150-250r/min攪拌0.5-24小時(shí)后過(guò)濾烘干，得 化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)。
[0024] 將以上所得化合物1鈣鹽酸化后重復(fù)上述步驟可以進(jìn)一步提高化合物1鈣鹽純度， 而所得化合物1鈣鹽的形態(tài)不變。
[0025]
[0026] 具體的，上述制備步驟中，所述當(dāng)量均以相對(duì)于上述步驟(1)中A-2的用量計(jì)算。
[0027] 上述步驟(2)中，加入氫氧化鈉水溶液的目的在于使化合物1成鈉鹽，加入1~1.2 當(dāng)量lN(lmol/L)的氫氧化鈉水溶液有利于化合物1充分成鹽，并且不會(huì)發(fā)生水解。
[0028]上述步驟(4)中，滴入0.15~0.25g/mL的氯化鈣溶液將溶液體系的飽和度維持在 有利于以無(wú)定形形態(tài)析出的范圍，所述氯化鈣的量?jī)?yōu)選為0.5~1.0當(dāng)量。
[0029]上述步驟(5)中，析晶的溫度在70 °C以下均可以制備得到所述優(yōu)勢(shì)形態(tài)，如溫度可 以選為室溫或70°C，所述室溫為25±5°C;以轉(zhuǎn)速為150-250r/min攪拌有利于產(chǎn)品均勻析 出，優(yōu)選的，所述轉(zhuǎn)速為180r/min。
[0030] 該制備方法在整體上保證了化合物1的鈣鹽均勻析出，所得化合物1的鈣鹽純度 高、形態(tài)均勻，反應(yīng)產(chǎn)率、反應(yīng)時(shí)間均處于較優(yōu)水平。
[0031] 本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0032] 1、提供了一種化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，該優(yōu)勢(shì)形態(tài)為無(wú)定形，其具有游離速度 快、純度高、穩(wěn)定性高、流動(dòng)性好等有益效果。
[0033] 2、提供了一種化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備方法，該方法可以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)所 述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)。
【附圖說(shuō)明】
[0034]圖1實(shí)施例2所得化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)的XRD譜圖 [0035]圖2實(shí)施例3所得化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)的XRD譜圖
[0036]圖3實(shí)施例2、實(shí)施例3所得化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)的DSC譜圖 [0037]圖4實(shí)施例2所得化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)的TG譜圖 [0038]圖5實(shí)施例3所得化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)的TG譜圖 [0039]圖6實(shí)施例2所得化合物1鈣鹽優(yōu)勢(shì)形態(tài)的HPLC譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0040]下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于 此。
[0041 ]以下實(shí)施例中：
[0042] X-射線(xiàn)粉末衍射采用銳影(EmpyrearOX射線(xiàn)衍射儀設(shè)備檢測(cè)，檢測(cè)條件：Cu靶Κα 射線(xiàn)，電壓40KV，電流40mA，發(fā)射狹縫1/32°，防散射狹縫1/16°，防散射狹縫7.5mm，2Θ范圍： 3°-40°，步長(zhǎng)0.02°，每步停留時(shí)間40s。
[0043] 差示掃描量熱法譜圖采用德國(guó)NETZSCH公司DSC204F1差示掃描量熱儀設(shè)備檢測(cè)， 檢測(cè)條件:氣氛:N2，20mL/min;掃描程序:從室溫以10°C/min升溫至250°C，記錄升溫曲線(xiàn)。 [0044]水份含量采用德國(guó)NETZSCH公司TG209熱重分析儀設(shè)備檢測(cè)，檢測(cè)條件：氣氛:N 2， 20mL/min;掃描程序:室溫-500 °C，升溫速率:10 °C/min。
[0045] 實(shí)施例1
[0046] 化合物1(Α-3)的制備
[0047]
[0048] 室溫下將A-l(15g)溶于150ml無(wú)水乙醇；加熱至60°C，緩慢滴加8.5ml二氯亞砜后 升溫至70°C反應(yīng)2h;減壓蒸餾，得到白色固體，再加入150ml正庚烷后減壓除去一半的體積， 冰浴下打漿20min;過(guò)濾，固體用正庚烷沖洗，30 °C干燥1 Oh，得到白色固體(A-2) 13.4g。 [0049] 室溫下將13.4g A-2加入裝有250ml醋酸異丙酯（IPAC)的燒瓶；依次加入11.7g (16ml)三乙胺和4.9g 丁二酸酐，常溫反應(yīng)至A-2完全消耗;直接過(guò)濾，濾餅用IPAC洗，合并濾 液減壓的淡黃色黏稠液體22g(A-3)。
[0050] 實(shí)施例2
[0051 ]化合物1鈣鹽(A-5)優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備
[0052]
[0053] 室溫下將依照實(shí)施例1方法制備得到的22g A-3溶于200ml IPAC;滴加1.2當(dāng)量(相 對(duì)于A-2)氫氧化鈉水溶液(1N)，室溫?cái)嚢柚脸浞殖甥};分液、合并水層(約80ml);
[0054] 室溫下將含有A-4的水溶液加入250ml二口瓶，緩慢勻速滴加氯化鈣水溶液(3.6g 氯化鈣溶于20ml水），10min滴畢，室溫下以轉(zhuǎn)速為180r/min攪拌3小時(shí);過(guò)濾，濾餅用水洗后 再30°C下真空減壓烘6h，得到化合物1鈣鹽(A-5)優(yōu)勢(shì)形態(tài)21g。經(jīng)檢測(cè)，其XRD譜圖如圖1所 示，DSC譜圖如圖3所示，其TG譜圖如圖4所示。HPLC譜圖（圖6)顯示，所得其純度為98.6 %。
[0055] 實(shí)施例3
[0056] 化合物1鈣鹽(A-5)優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備。
[0057]
[0058] 將依照實(shí)施例1方法制備得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1.1當(dāng)量(相 對(duì)于A-2)氫氧化鈉水溶液（1N)，4(TC攪拌至充分成鹽;分液、合并水層;升溫至70°C后往含 有A-4的水溶液緩慢勻速滴加氯化鈣水溶液(3. lg氯化鈣溶于20ml水），8min滴畢，升溫至 70 °C以轉(zhuǎn)速為180r/min攪拌2小時(shí)；降溫至50 °C后過(guò)濾，濾餅用水洗后氮?dú)獯祾遧h，80 °C下 真空減壓烘48h，得到化合物1鈣鹽(A-5)優(yōu)勢(shì)形態(tài)18g(純度99.2 % )。經(jīng)檢測(cè)，其XRD譜圖如 圖2所示，DSC譜圖如圖3所示，其TG譜圖如圖5所示。
[0059] 可以看出，所述優(yōu)勢(shì)形態(tài)的穩(wěn)定性高，符合本領(lǐng)域?qū)τ谥虚g體質(zhì)量的要求；另外， 延長(zhǎng)烘干時(shí)間、提高烘干溫度有利于除去產(chǎn)品中的游離水。
[0060] 實(shí)施例4
[0061 ]化合物1鈣鹽(A-5)優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備
[0062] 將依照實(shí)施例1方法制備得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1當(dāng)量(相對(duì) 于A-2)氫氧化鈉水溶液（1N)，35°C攪拌至充分成鹽;分液、合并水層;室溫下往含有A-4的水 溶液緩慢勻速滴加氯化鈣水溶液(3.3g氯化鈣溶于20ml水），15min滴畢，升溫至60 °C以轉(zhuǎn)速 為200r/min攪拌3小時(shí)；降溫至50°C后過(guò)濾，濾餅用水洗后氮?dú)獯祾遧h，60°C下真空減壓烘 50h，得到化合物1鈣鹽(A-5)優(yōu)勢(shì)形態(tài)16g (純度99.3 % )。
[0063] 經(jīng)檢測(cè)，所得產(chǎn)品與實(shí)施例2所得產(chǎn)品相同。
[0064] 實(shí)施例5
[0065]化合物1鈣鹽(A-5)優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備
[0066] 將依照實(shí)施例1方法制備得到的22g A-3溶于200ml IPAC;冰浴下滴加1.1當(dāng)量(相 對(duì)于A-2)氫氧化鈉水溶液（1N)，4(TC攪拌至充分成鹽;分液、合并水層;升溫至50°C后往含 有A-4的水溶液緩慢勻速滴加氯化鈣水溶液(3. lg氯化鈣溶于20ml水），lOmin滴畢，以轉(zhuǎn)速 為250r/min攪拌5小時(shí)；趁熱過(guò)濾，濾餅用水洗后氮?dú)獯祾遧h，80 °C下真空減壓烘56h，得到 化合物1鈣鹽(A-5)優(yōu)勢(shì)形態(tài)21 g(純度97.9 % )。
[0067] 經(jīng)檢測(cè)，所得產(chǎn)品與實(shí)施例2所得產(chǎn)品相同。
[0068] 實(shí)施例6
[0069]依照專(zhuān)利CN200780034141.3工藝路線(xiàn)圖，按照常規(guī)的反應(yīng)條件制備得到化合物1 鈣鹽(純度99.3%)。
[0070]分別取100g專(zhuān)利產(chǎn)品和依據(jù)實(shí)施例2和實(shí)施例3方法制備得到的產(chǎn)品，模擬化合物 2的合成工藝，即室溫下加入1L醋酸異丙酯后緩慢滴加相當(dāng)于化合物1鈣鹽4個(gè)當(dāng)量的2N (2mol/L)的鹽酸，并記錄其游離溶清時(shí)間，如下：
[0072]可以看出，相同條件下本專(zhuān)利產(chǎn)品的溶清時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于現(xiàn)有技術(shù)所得產(chǎn)品，并且 該溶清時(shí)間的差距在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中（如5公斤及以上級(jí)別的生產(chǎn)中）體現(xiàn)的更大更明 顯。
[0073]進(jìn)一步的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，本專(zhuān)利產(chǎn)品的流動(dòng)性能亦明顯優(yōu)于CN200780034141.3產(chǎn) 品。
[0074] 實(shí)施例7 [0075] 穩(wěn)定性檢測(cè)
[0076] 將實(shí)施例4中依照專(zhuān)利CN200780034141.3工藝路線(xiàn)圖制得的化合物1鈣鹽（純度 99.3% )，以及依據(jù)實(shí)施例2和實(shí)施例3方法制備得到的產(chǎn)品在60°C高溫下儲(chǔ)存3個(gè)月，所得 穩(wěn)定性結(jié)果如下：
[0078] 可以看出，本專(zhuān)利產(chǎn)品在高溫條件下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性明顯高于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品，可知 本專(zhuān)利產(chǎn)品較現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0079] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如下式所示的化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其特征在于所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形 態(tài)的XRD譜圖未體現(xiàn)出尖銳的吸收峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其特征在于所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì) 形態(tài)的XRD譜圖在2 Θ位移值為IO~30°之間出現(xiàn)非尖銳的吸收。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的XRD譜圖在2Θ位移值為15~25°之間出現(xiàn)非尖銳的吸收。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的XRD譜圖如圖1或圖2所示。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的熔點(diǎn)或分解溫度在227 ±3°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的DSC譜圖在205.2 ± 3、227.2 ± 3 °C處有吸熱峰。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其特征在于化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài) 的DSC譜圖還在56.0 ± 3、126.7 ± 3 °C處有吸熱峰。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)，其特征在于所述化合物1 鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)具有如圖3所示的DSC譜圖。9. 一種如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備方法，其特征在于 其特征在于所述制備方法包含下述步驟： (1) 以A-I為原料，經(jīng)酯化后得到A-2,再與丁二酸酐反應(yīng)制備得到化合物1; (2) 將化合物1溶于醋酸異丙酯中，滴入1~1.2當(dāng)量IN的氫氧化鈉水溶液，在低于45°C 的溫度下攪拌成鹽； (3) 分液、合并水相； (4) 室溫下向（2)所得水相勻速、緩慢滴入0.15~0.25g/mL的氯化鈣溶液，滴入時(shí)間控 制在20min以?xún)?nèi)； (5) 保持70°C以下的溫度以轉(zhuǎn)速為150-250r/min攪拌0.5-24小時(shí)后過(guò)濾烘干，得化合 物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備方法，其特征在于所述步驟(4) 中的攪拌時(shí)間為2-5小時(shí)。11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10任意一項(xiàng)所述化合物1鈣鹽的優(yōu)勢(shì)形態(tài)的制備方法，其特征在 于所述步驟(5)中的溫度為室溫，轉(zhuǎn)速為180r/min，攪拌時(shí)間為2-5小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C231/12GK105884644SQ201610069332
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年2月1日
【發(fā)明人】許文杰, 華懷杰, 李松, 張貴平
【申請(qǐng)人】深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司