蒸除溶劑，得標題化合物25,為白色固體粉末14.0g，收率67%。
[0187] 3、（1R，2S)-N-B0C-1_(2,5-二氟苯基)-1-羥基-丙烷的制備，即式26的化合物
[0188]
123 將 60g，143mmol 的（2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基）-1-丙酮溶于 120ml 異丙醇、 180ml甲苯中，氬氣保護，加入異丙醇鋁7.9g，緩慢升溫至50°C，攪拌過夜。反應完畢，冷卻到 0°C，向反應液中加入13.5g，240mmol氫氧化鉀，緩慢升至室溫攪拌約1小時，反應完畢。用1M 的稀鹽酸350ml淬滅反應。過濾，分液，有機層依次用0.5M的稀鹽酸200ml、水200ml洗滌，無 水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，經過重結晶，得化合物26，為類白色固體34.9g，收率78 %。 2 實施例5 3
[0191]制備式I化合物，按以下方法進行：
[0192]
[0193] 其中R1為苯環(huán)上多位點取代的取代或未取代的C1-C6烷基，如、2、5位取代的三氟 甲基或2、4位取代的氟等；
[0194] 其中R2為取代或未取代的C1-C6烷基;如、甲基、乙基、異丁基等；
[0195] 其中PG為保護基團，如CBZ-、B0C-等；
[0196] 其包含如下步驟：
[0197] 以市售便宜易得的D或L-氨基酸用氯甲酸芐酯CBz-Cl保護或B0C酐酸保護氨基得 到化合物1-1;將化合物1-1用多聚甲醛在溶劑A中回流脫水，得到化合物1-2;將化合物1-2 于格氏試劑反應，稀鹽酸處理得到化合物1-3;化合物1-3用異丙醇鋁催化還原得到絕對構 型的芳烴β-氨基醇I。
[0198]
12345 上述取代的光學純的β-氨基醇的制備方法具體步驟如下： 2 步驟一 3
[0201]
4 化合物1-1的合成為相應的氨基酸在堿做縛酸劑下，與CBzCl或B0C酸酐反應，簡單 易得;將化合物1-1、多聚甲醛及催化量的對甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分 水;約2小時反應結束，冷卻反應液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機層用飽 和食鹽水洗滌;減壓蒸除甲苯得白色結晶，為化合物1-2。其中化合物1-1與多聚甲醛的質量 比為3:1; 5 步驟二
[0204]
[0205] 格氏試劑的制備：
[0206] 惰性氣保護下，將含取代基心的溴代苯溶于無水溶劑A中，_10°C低溫下滴加與底 物摩爾比為1.5當量的異丙基氯化鎂或異丙基氯化鎂氯化鋰，滴加完畢，保溫攪拌0.5小時， 即得格氏試劑，備用；
[0207]格氏反應：
[0208]然后將化合物1-2溶于無水溶劑A，惰性氣保護下，_20°C的低溫下滴加上述制備的 格氏試劑，滴加完畢，保溫反應;反應完畢，加入1M的鹽酸淬滅，并緩慢升溫至室溫攪拌2小 時;有機溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得1-3;其中格氏試劑與化合物1-2的當量比為1:1。
[0209] 步驟三
[0210] …
[0211]惰性氣保護下，將化合物1-3溶于異丙醇與甲苯的混合液中，加入0.3當量的異丙 醇鋁，在30 °C下反應，TLC監(jiān)測反應完畢，冷卻至室溫，加入1M的稀鹽酸淬滅反應，分液，有機 層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除溶劑，得化合物I，即β-氨基醇。其中，異 丙醇與甲苯的體積比2/3，底物化合物1-3與混合液的質量與體積比為1: 3。
[0212] 實施例6
[0213] 制備式I化合物，按以下方法進行：
[0220]
[0221 ]上述取代的光學純的β-氨基醇的制備方法具體步驟如下：
[0222] 步驟一
[0223] 1-1.
1-2
[0224] 化合物1-1的合成為相應的氨基酸在堿做縛酸劑下，與CBzCl或B0C酸酐反應，簡單 易得;將化合物1-1、多聚甲醛及催化量的對甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分 水;6小時反應結束，冷卻反應液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機層用飽和 食鹽水洗滌;減壓蒸除甲苯得白色結晶，為化合物1-2。其中化合物1-1與多聚甲醛的質量比 為 3:6;
[0225] 步驟二
[0226]
[0227] 格氏試劑的制備：
[0228] 惰性氣保護下，將在無水溶劑A中，加入鎂肩和溴乙烷，室溫下攪拌0.5小時，在回 流下，滴加含取代基R1的溴代苯的溶劑A溶液，滴加速度保持反應微沸騰;滴加完畢繼續(xù)回 流1.0小時，即得格氏試劑，備用；
[0229]格氏反應：
[0230] 然后將化合物1-2溶于無水溶劑A，惰性氣保護下，_10°C的低溫下滴加上述制備的 格氏試劑，滴加完畢，保溫反應;反應完畢，加入3M的鹽酸淬滅，并緩慢升溫至室溫攪拌4小 時;有機溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得1-3;其中格氏試劑與化合物1-2的當量比為2:1。
[0231] 步驟三
[0232]
[0233] 惰性氣保護下，將化合物1-3溶于異丙醇與甲苯的混合液中，加入1.0當量的異丙 醇鋁，在50 °C下反應，TLC監(jiān)測反應完畢，冷卻至室溫，加入3M的稀鹽酸淬滅反應，分液，有機 層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除溶劑，得化合物I，即氨基醇。其中，異 丙醇與甲苯的體積比2/3，底物化合物1-3與混合液的質量與體積比為1: 6。
[0234] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技 術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明 本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些 變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及 其等效物界定。
【主權項】
1. 一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，所述芳控β-氨基醇的結構如式I所示：其中R1為苯環(huán)上多位點取代的取代或未取代的C1-C6烷基， 其中R2為取代或未取代的C1-C6烷基； 其中PG為保護基團； 其特征在于芳控β-氨基醇的制備方法，包括W下步驟： A、 D或レ氨基酸起始物料與氯甲酸節(jié)醋CBz-Cl或BOC酢酸反應得化合物1-1; B、 將化合物1-1用多聚甲醒在溶劑A中回流脫水得到化合物1-2; C、 將化合物1-2于格氏試劑反應，稀鹽酸處理得到化合物1-3; D、 化合物1-3用異丙醇侶催化還原即可。2. 根據權利要求1所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟A中 化合物1-1的合成中在堿做縛酸劑下進行。3. 根據權利要求1所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟B中 化合物1-2的合成具體步驟： 將化合物1-1、多聚甲醒及催化量的對甲基苯橫酸一水合物于甲苯中回流，分水器分 水;2~6小時反應結束，冷卻反應液至室溫，加入飽和碳酸氨鋼溶液洗涂，分液，有機層用飽 和食鹽水洗涂;減壓蒸除甲苯得白色結晶，即得化合物1-2。4. 根據權利要求1所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中 所述的格氏試劑通過W下方法制備： 惰性氣保護下，將含取代基Ri的漠代苯溶于無水溶劑A中，-10°C~(TC下滴加與底物摩 爾比為1.5~2.5當量的異丙基氯化儀或異丙基氯化裡，滴加完畢，保溫攬拌0.5~2.0小時， 即得格氏試劑。5. 據權利要求1所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中所 述的格氏試劑通過W下方法制備： 惰性氣保護下，在無水溶劑A中加入儀屑和漠乙燒，室溫下攬拌0.5小時，在回流下，滴 加含取代基R1的漠代苯，滴加速度保持反應微沸騰;滴加完畢繼續(xù)回流0.5~1.0小時，即得 格氏試劑。6. 據權利要求1所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中化 合物1-3的合成具體步驟： 將步驟Β所得化合物1-2溶于無水溶劑Α，惰性氣保護下，-20°C~-10°C下滴加上述制備 的格氏試劑，滴加完畢，保溫反應;反應完畢，加入1M~3M的鹽酸澤滅，并緩慢升溫至室溫攬 拌0.5~4小時;有機溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得化合物1-3。7. 據權利要求1所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟D中化 合物1-3用異丙醇侶催化還原的具體過程： 惰性氣保護下，將化合物1-3溶于異丙醇與甲苯的混合液中，加入0.3~1.0當量的異丙 醇侶，在30°C~50°C下反應，TLC監(jiān)測反應完畢，冷卻至室溫，加入1~3M的稀鹽酸澤滅反應， 分液，有機層依次用碳酸氨鋼溶液、飽和食鹽水洗涂，減壓蒸除溶劑，得化合物I。8. 據權利要求4-6所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于所述無 水溶劑A為乙酸、四氨巧喃、甲基四氨巧喃、甲苯中的一種或兩種W上的混合物。9. 據權利要求6所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于所述有機 溶劑Β為甲苯、乙酸乙醋、二氯甲燒中的一種或兩種W上的混合物。10. 據權利要求1-7所述的一種光學純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于所述醫(yī) 藥中間體為芳控β-氨基醇、DPP-IV抑制劑奧格列汀中間體或和選擇性CETP抑制劑安塞曲匹 中間體中的一種。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于包括以下步驟：D或L-氨基酸起始物料與氯甲酸芐酯CBz-Cl或BOC酐酸反應得化合物I-1；將化合物I-1用多聚甲醛在溶劑A中回流脫水得到化合物I-2；將化合物I-2于格氏試劑反應，稀鹽酸處理得到化合物I-3；化合物I-3用異丙醇鋁催化還原即可。本發(fā)明的目的是克服現有技術所述的缺點，提供一種物料廉價易得有利于降低成、制備工藝簡單，所得中間體結構穩(wěn)定的醫(yī)藥中間體的制備方法。
【IPC分類】C07C271/16, C07C269/06, C07D263/22
【公開號】CN105693555
【申請?zhí)枴緾N201610119365
【發(fā)明人】楊青海, 李吉昌, 朱稱水, 蘭小兵
【申請人】中山海泓藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年6月22日
【申請日】2016年3月2日