一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯 酰胺類化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是由缺血性腦血管病、出血性腦血管疾病、 急性和慢性缺氧性腦血管疾病等各種類型的腦血管疾病所致的智能及認(rèn)知功能障礙的臨 床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)包括:認(rèn)知能力、記憶力和社會(huì)生活能力的減退以及情感、性格 的改變，是一種慢性進(jìn)行性疾病。在中國、日本等亞洲國家血管性癡呆是老年期癡呆的第一 位原因；隨著世界人口向老齡化的不斷推進(jìn)，腦血管病日益增多，血管性癡呆發(fā)病率有逐漸 上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響老年人的工作和生活質(zhì)量，并給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神 負(fù)擔(dān)。因此，VD已成為當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)與精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)。血管性癡呆由 于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無能夠阻斷疾病發(fā)展的藥物，目前臨床治療以改善腦部血液循環(huán)和腦 代謝，加強(qiáng)腦部營養(yǎng)為主。
[0003] 近年來，國內(nèi)外研究表明，在VD患者表現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的同時(shí)也經(jīng)常伴有膽堿能 系統(tǒng)的異常。VD患者海馬區(qū)ChAT陽性神經(jīng)元及纖維密度降低，腦內(nèi)不同部位的ChAT活性下 降，在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴(yán)重 程度呈正相關(guān)；而腦缺血可以導(dǎo)致腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性上升；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶 抑制劑如:HuperzineA和Revastigmine可以保護(hù)缺血造成的神經(jīng)元損傷，且可以促進(jìn)腦缺 血后神經(jīng)損傷和腦功能的恢復(fù)，這表明乙酰膽堿酯酶抑制劑也可用于血管性癡呆的治療。
[0004] 阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)是老年人中發(fā)病率和致死率最高的疾 病之一。阿爾茨海默癥國際協(xié)會(huì)(Alzheimer ' s disease International，ADI)發(fā)布的《2015 全球阿爾茨海默癥報(bào)告》指出，2015年全球已有超過4600萬人患上癡呆癥，據(jù)預(yù)測(cè)，到2050 年，全球?qū)⒂?.315億人口受到癡呆的困擾，其中中國癡呆癥患者的發(fā)病率已達(dá)到6.61 %。 隨著人均生存年齡的延長，本病已發(fā)展為社會(huì)和醫(yī)療保健系統(tǒng)的主要負(fù)擔(dān)，并且為社會(huì)、患 者及家屬帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。因而，研究開發(fā)新型老年癡呆治療藥物意義重大。 從市場(chǎng)需求來看，阿爾茨海默癥國際協(xié)會(huì)預(yù)測(cè)，到2050年老年癡呆癥治療藥物的全球銷售 額將達(dá)6000億美元;在我國，隨著老年癡呆癥發(fā)病率的迅速上升，這類藥物的市場(chǎng)也快速膨 脹。
[0005] AD是一種慢性的、以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害為特征的多病因、多環(huán)節(jié)參與的 復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病，其主要病理學(xué)特征為β-淀粉樣肽(β-amyloid peptide，AP)大量沉積 形成的老年斑（Seni 1 e p laque，SP )、tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié) (Neurofibrillary tangle，NFT)，并伴隨神經(jīng)元的凋亡和神經(jīng)突觸的退化等。近年來，許多 研究者致力于從分子和細(xì)胞水平來揭示AD的發(fā)病機(jī)理，提出了多種假說，如:膽堿能神經(jīng)元 損傷、淀粉樣蛋白的沉積、tau蛋白過度磷酸化、炎癥、自由基氧化、金屬離子失調(diào)等，因此， 針對(duì)這些發(fā)病機(jī)制來發(fā)展的新型治療途徑和手段，將有希望緩解和改善AD患者的病情。目 前臨床上有效治療AD的藥物主要有兩類：（1)基于神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿不足導(dǎo)致認(rèn)知功能失 調(diào)的膽堿能假說，采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來提高病人腦內(nèi)乙酰膽堿水平，如：Tacrine、 Donepezil、Ravastigmine、Galantamine; (2)米用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑減 少谷氨酸鹽對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，如:Memantine Hydrochloride。但這些藥物存在作用革巴點(diǎn) 單一、毒副作用較多、對(duì)AD患者的長期療效欠佳等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為克服上述缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯 酰胺類化合物。
[0007] 本發(fā)明的第二目的的還在于提供一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化 合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第三目的還在于提供一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，用于血管性癡 呆、阿爾茨海默氏病、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索 硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0010] -種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
[0011]
[0012] 其中，X為取代芐基，RLR2各自獨(dú)立地表示Η、(^~(：12烷基，或者RiNR2表示嗎啉環(huán)、 哌啶環(huán)、4-芐基哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、4-位被&~&2烷基取代的哌嗪環(huán)或者四氫吡咯環(huán)。
[0013] 優(yōu)選地，所述的取代芐基為所述的取代芐基為4、-(：1、-8廣-1、(：1-4烷氧基、三氟甲 基、三氟甲氧基、硝基和氰基取代基中任意一種、兩種、三種或者四種基團(tuán)在苯環(huán)上取代的 芐基。
[0014] -種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0015] a.以阿魏酸為起始原料，在溶劑和縮合劑作用下與取代苯胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的阿 魏酸苯酰胺類化合物；
[0016] b .阿魏酸苯酰胺類化合物在合適溶劑和堿性條件下，與氨基甲酰氯發(fā)生?；?應(yīng)，得到產(chǎn)物4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物。
[0017] 其化學(xué)反應(yīng)通式為：
[0018]
[0019] 優(yōu)選地，所述步驟a中所述溶劑為四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、C3- 8 脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、&-8醇、或C5-8燒烴。
[0020] 優(yōu)選地，所述步驟a中所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二 甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、1-乙基-和1-羥基苯并三唑 中一種或幾種。
[0021 ]優(yōu)選地，所述步驟a中阿魏酸、取代苯胺與縮合劑的摩爾比為1.0:1.0~5.0:1.0~ 5.0,反應(yīng)溫度為25~100°C，反應(yīng)時(shí)間為1~72h。
[0022] 優(yōu)選地，所述步驟b中溶劑為C3-8脂肪酮、N，N_二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔 丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、Ci-6脂肪酸與&-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、乙腈、二甲基亞砜和吡啶中一種或幾種。
[0023] 優(yōu)選地，所述步驟b中溶劑反應(yīng)所用堿為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿 金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、Ch脂肪酸堿金屬鹽、哌啶、四氫吡 咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氫氧化銨 中一種或幾種。
[0024] 優(yōu)選地，所述步驟b中阿魏酸酰胺類化合物、?；瘎?、堿的摩爾比為比1.0 :1.0~ 20.0:1.0~50.0，反應(yīng)溫度為-20 °C~130 °C，酰化反應(yīng)時(shí)間為1~48h。
[0025] -種治療神經(jīng)退行性疾病藥物，由上述4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類 化合物或者由其與酸合成的鹽和藥學(xué)上可接受的載體制備而成。
[0026] 優(yōu)選地，所述4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物或者由其與酸合成 的鹽重量百分比10%~99.5%。
[0027] 優(yōu)選地，所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、&-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、 水楊酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或者對(duì)甲 苯磺酸。
[0028] 優(yōu)選地，所述的載體為填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑和包囊物質(zhì)。
[0029]本發(fā)明的有益效果：
[0030] 1.本發(fā)明的化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶均具有顯著抑制作用，其IC5Q為Ο.ΟΙμΜ~5μΜ， 本發(fā)明所公開的化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶具有一定的選擇性抑制作用；
[0031] 本發(fā)明的化合物對(duì)過氧化氫誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷均有顯著的保護(hù)作用，且在10- 5mol/L濃度下的抗氧化活性均強(qiáng)于阿魏酸；
[0032] 本發(fā)明的化合物對(duì)她-42自身誘導(dǎo)的聚集均具有顯著抑制作用，其IC5Q為Ο.ΙμΜ~ 20μΜ〇
[0033] 本發(fā)明所公開的化合物對(duì)東莨菪堿致小鼠獲得記憶障礙具有劑量依賴性的改善 作用，與模型組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Ρ〈〇.01);
[0034] 本發(fā)明所公開的化合物對(duì)乙醇所致小鼠記憶再現(xiàn)功能障礙均具有明顯改善作用， 與模型組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Ρ〈〇. 01)。
[0035]