在正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(pet)掃描中使用利福昔明的方法
【專利說(shuō)明】在正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)掃描中使用利福昔明的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/824,780的權(quán)益，該臨時(shí)申 請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。
[0003] 背景
[0004] 正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)是一種用于檢測(cè)患者的癌癥的核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)。美 國(guó)在2010年進(jìn)行了超過(guò)兩百萬(wàn)次PET-CT掃描。試驗(yàn)的基礎(chǔ)是代謝活性細(xì)胞(例如癌細(xì)胞）由 于其攝取所施用的放射性核素示蹤劑而導(dǎo)致的可視化。FDG(2-脫氧-2-[ 18F]氟-D-葡萄糖） 是靜脈內(nèi)（IV)施用并且廣泛用于腫瘤學(xué)的示例性示蹤劑。它是一種被利用葡萄糖的細(xì)胞攝 取的葡萄糖類似物并且在磷酸化后被截留在這些細(xì)胞中。快速增殖細(xì)胞(諸如癌細(xì)胞)強(qiáng)烈 地?cái)z取FDG，從而允許對(duì)此類惡性細(xì)胞的巢進(jìn)行鑒定。
[0005] 許多其它代謝活性細(xì)胞類型也攝取FDG，包括細(xì)菌、腦細(xì)胞、腎細(xì)胞和免疫細(xì)胞。因 此，采用H)G獲得的當(dāng)前PET-CT研究的主要限制是惡性細(xì)胞之間的分化以及在腦、心臟、腸 道和尿道中所觀察到的正常生理攝取。此類"假陽(yáng)性"結(jié)果限制了在篩查惡性細(xì)胞時(shí)對(duì)那些 區(qū)域中的渴望roG的病變的判讀。具體而言，腸道可表現(xiàn)出密集的H)G攝取袋。這種多變的正 常腸攝取可導(dǎo)致難以將生理性FDG攝取與癌細(xì)胞中的異常攝取進(jìn)行區(qū)分。
[0006] 因此，需要改善底物攝取特異性的方法和/或降低背景圖像噪音的方法來(lái)基于 PET-CT掃描圖像(特別是腸道的那些圖像)進(jìn)行更準(zhǔn)確的診斷。
[0007] 概述
[0008]實(shí)施方案涉及一種降低受試者的腸道中的非轉(zhuǎn)移性細(xì)胞對(duì)底物的攝取的方法，其 中該方法包括在施用底物之前向受試者施用包含利福昔明的組合物。在一些實(shí)施方案中， 相對(duì)于未施用利福昔明的受試者，底物攝取降低約10%至50%。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于 未施用利福昔明的受試者，底物攝取降低約20%至35%。在一些實(shí)施方案中，受試者將經(jīng)歷 正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)掃描。
[0009]實(shí)施方案還涉及一種降低經(jīng)歷正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)掃描的受試者的假陽(yáng) 性診斷風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中該方法包括在施用PET掃描之前向受試者施用包含利福昔明的組 合物。在一些實(shí)施方案中，組合物的施用導(dǎo)致受試者的腸道中的非轉(zhuǎn)移性細(xì)胞對(duì)底物的攝 取降低。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于未施用利福昔明的受試者，底物攝取降低約10%至 50%。在一些實(shí)施方案中，相對(duì)于未施用利福昔明的受試者，底物攝取降低約20%至35%。
[0010] 在任一前述實(shí)施方案中，組合物的施用可導(dǎo)致假陽(yáng)性診斷風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于在PET掃描 之前未施用利福昔明的受試者的假陽(yáng)性診斷風(fēng)險(xiǎn)而言降低。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，底物為放射標(biāo)記的糖類似物。例如，底物可用nC、13N、150、 18F 、82Rb或其組合進(jìn)行放射標(biāo)記。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，底物為2-脫氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖(FDG)。
[0013] 在任一前述實(shí)施方案中，可以每天約10mg至約6000mg的劑量向受試者施用利福昔 明。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，以約l〇mg至約6000mg;約50mg至約2500mg BID;約50mg至約 2000mg TID;200mg TID;200mg BID或200mg QD的劑量向受試者施用利福昔明。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，以約550mg、600mg或1650mg TID、QD或BID的劑量向受試者施 用利福昔明。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，以約550mg BID的劑量向受試者施用利福昔明。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，以每天約ll〇〇mg的劑量向受試者施用利福昔明。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，向受試者施用呈固體分散體的利福昔明，其中固體分散體包 含約10mg至約100mg利福昔明。
[0019] 在任一前述實(shí)施方案中，可在施用底物和/或PET掃描之前向受試者施用組合物約 24小時(shí)至7天或更多天。在一些實(shí)施方案中，在施用底物和/或PET掃描之前向受試者施用組 合物約48小時(shí)至5天。在一些實(shí)施方案中，在施用底物和/或PET掃描之前向受試者施用組合 物約48小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，在施用底物和/或PET掃描之前向受試者施用組合物約5 天。
[0020] 在任一前述實(shí)施方案中，利福昔明可包括下列中的一種或多種:利福昔明，或利福 昔明的形式α、形式β、形式γ、形式δ、形式 ε、形式ζ、形式n、形式t、、形式κ、形式λ、形式μ、形 式〇、形式I形式Θ、形式ξ、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式，以及藥學(xué)上可接受的載體。利福昔 明可配制成藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物還包含賦形劑。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，賦形劑包括下列的一種或多種:稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解 劑、著色劑、調(diào)味劑或甜味劑。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，組合物被配制用于選擇的包衣和未包衣片劑、硬和軟明膠膠 囊、糖衣藥丸、錠劑、懦米紙(wafer sheet )、丸劑和在密封包裝中的散劑。
[0023]其它實(shí)施方案在下文公開。
[0024] 附圖簡(jiǎn)述
[0025] 圖1圖解了示出經(jīng)利福昔明治療的患者在其進(jìn)行掃描之前和掃描之后盲腸中的最 大FDG攝取(SUVMax)的結(jié)果的圖(A)和統(tǒng)計(jì)散點(diǎn)圖(B)。
[0026] 圖2為示出經(jīng)利福昔明治療的患者在其進(jìn)行掃描之前和掃描之后盲腸中的最大 FDG攝取(SUVMax)的結(jié)果的圖，患者的在先掃描指示高FDG攝取(SUVMax>2)。
[0027] 圖3為示出經(jīng)利福昔明治療的患者在其進(jìn)行掃描之前和掃描之后的歸一化的平均 FDG攝取(歸一化的盲腸 SUVAvg)的統(tǒng)計(jì)散點(diǎn)圖。
[0028] 圖4為示出未經(jīng)治療的（對(duì)照）患者和經(jīng)利福昔明治療的患者的總體結(jié)腸 roG(SUV) 強(qiáng)度等級(jí)的頻率的柱狀圖。
[0029] 圖5為示出對(duì)照患者在其進(jìn)行掃描之前和掃描之后盲腸中的最大FDG攝取 (SUVMax)的結(jié)果的圖(A)和統(tǒng)計(jì)散點(diǎn)圖(B)。
[0030] 圖6為示出經(jīng)利福昔明治療的患者掃描和隨機(jī)對(duì)照掃描的盲腸中的最大ro G攝取 (SUVMax)的散點(diǎn)圖。
[0031] 圖7為示出針對(duì)本文所述研究中評(píng)分的所有掃描(n=120)的總體結(jié)腸 SUV等級(jí)相 對(duì)于盲腸 SUVmax水平的圖。
[0032] 詳述
[0033] PET-CT掃描出于診斷和治療目的用于腫瘤學(xué)中。通過(guò)施用底物H)G提供此類掃描， FDG被代謝葡萄糖以迅速生長(zhǎng)的組織（例如腫瘤)攝取或吸收。對(duì)于腸疾病的評(píng)估，F(xiàn)DG-PET 的效用受到局部生理性roG攝取的限制。然而，高達(dá)20 %的PET-CT掃描在健康腸道中表現(xiàn)出 高FDG攝取。尚不知roG在結(jié)腸中的細(xì)胞位置，但結(jié)腸中的roG攝取位于含有高濃度共生細(xì)菌 的腸腔內(nèi)。不希望受到理論的束縛，假設(shè)腸細(xì)菌可聚集細(xì)胞腔roG，從而導(dǎo)致來(lái)自腸道的假 陽(yáng)性roG攝取信號(hào)。因此，實(shí)施方案涉及在施用PET-CT掃描之前施用抗生素以降低假陽(yáng)性底 物攝取活性并改善對(duì)PET-CT圖像的判讀。
[0034] 在一些實(shí)施方案中，施用的抗生素為利福昔明。利福昔明（USAN，INN;參見(jiàn)The Merck Index,第XIII版，8304,CAS號(hào)80621-81-4)，（2S，16Z，18E，20S，21S，22R，23R，24R， 25S，26S，27S，28E) -5，6，21，23，25 五羥基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2， 7_(環(huán)氧十五碳_(1，11，13)三烯亞氨基)苯并呋喃并(4,5-e)吡啶并（l，2，-a)苯并咪唑-1， 15(2H)-_二酮，25-乙酸鹽)是由利福霉素0制備的半合成抗生素。利福昔明是一種屬于利福 霉素類抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的分子。利福昔明發(fā)揮其廣泛的抗菌活性，例如 在胃腸道中抑制局部胃腸細(xì)菌，該細(xì)菌引起感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細(xì)菌過(guò)度生 長(zhǎng)、克羅恩病和/或胰腺機(jī)能不全。
[0035] 利福昔明還描述于意大利專利IT 1154655和EP 0161534中。EP專利0161534公開 了一種使用利福霉素〇作為起始物質(zhì)的利福昔明制備方法(The Merck IndeX，XIII Ed.， 8301)。1^ 7,045,620B1 公開了利福昔明的多晶型物，如USSN 11/658,702;USSN 61/031， 329；USSN 12/119,622；USSN 12/119,630；USSN 12/119,612；USSN 12/119,600；USSN 11/ 873,841;公開WO 2006/094662;和USSN 12/393012中所公開的。此處引用的申請(qǐng)和專利為 了所有目的以引用方式整體并入本文。
[0036] 如本文所用，"利福昔明"包括該分子的溶劑化物和多晶型物，包括例如利福昔明 的形式α、形式β、形式γ、形式δ、形式ε、形式ζ、形式 n、形式t、形式κ、形式Θ、形式μ、形式〇、形 式pi、形式λ、形式xi、甲磺酸鹽形式或無(wú)定形形式。這些形式更詳細(xì)地描述于例如2005年3 月3日提交的EP 05 004 635.2;美國(guó)專利號(hào)7,045,620;美國(guó)專利號(hào)7,612，199;美國(guó)專利號(hào) 7,709,634;美國(guó)專利號(hào)7,915,275 ;美國(guó)專利號(hào)8,067,429;美國(guó)專利號(hào)8，193，196;美國(guó)專 利號(hào) 8,227,482;G·C·Viscomi等人，CrystEngComm，2008，10，1074-1081(2008年4月）、美國(guó) 專利公布號(hào)2010/0174064、美國(guó)專利公布號(hào)2009/0028940、美國(guó)專利公布號(hào)2005/0272754 和美國(guó)專利公布號(hào)2012/0108620。這些參考文獻(xiàn)各自據(jù)此以引用的方式整體并入。
[0037] 藥物制劑可包含利福昔明和常用的賦形劑，如下文所述。
[0038] 如本文所用，"多晶型物(Polymorphs)"或"多晶型物(polymorphic forms)"是指 單個(gè)化合物在不同水合物狀態(tài)(例如某些化合物和復(fù)合物的性質(zhì))下存在的不同結(jié)晶形式。 因此，多晶型物是共享相同分子式的不同固體，而每種多晶型物可具有獨(dú)特的物理特性。因 此，單個(gè)化合物可產(chǎn)生多種多晶型物，其中每種形式具有不同和獨(dú)特的物理性質(zhì)，例如溶解 度概況、熔點(diǎn)溫度、吸濕性、顆粒形狀、密度、流動(dòng)性、相容性和/或X射線衍射峰。每種多晶型 物的溶解度可以不同，因此，鑒定藥物多晶型物的存在對(duì)于提供具有可預(yù)期溶解度概況的 藥物而言是必要的。希望研究藥物的所有固態(tài)形式(包括全部多晶型物)并測(cè)定每種多晶型 物的穩(wěn)定性、溶出度和流動(dòng)性?；衔锏亩嗑臀锟稍趯?shí)驗(yàn)室中通過(guò)X射線衍射光譜以及通 過(guò)其它方法例如紅外光譜來(lái)區(qū)分。關(guān)于多晶型物的一般性綜述和多晶型物的藥物應(yīng)用參見(jiàn) G.M.Wall，PharmManuf.3,33(1986);J.K.Halebliar^PW.McCrone，JPharm.Sci.，58,911 (1969);和入1(.他161311311，11上1^現(xiàn).5^，64，1269(1975)，這些文獻(xiàn)均以引用方式并入本 文。如本文所用，提及利福昔明的形式時(shí)，術(shù)語(yǔ)多晶型物有時(shí)用作一般性術(shù)語(yǔ)并且在上下文 中包括本文中所公開的利福昔明的鹽、水合物、多晶型物和無(wú)定形形式。此使用取決于上下 文并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而