以內(nèi)的各種取代 或未取代的直鏈烷基、支鏈烷基、


[0023] 進一步優(yōu)選的，X為-OAc、-QfeOac或-NHAc，A選自含有10個C原子以內(nèi)的各種取代 或未取代的直鏈烷基、支鏈烷基.
[0024]所用術(shù)語"烷基"、"烯基"、"炔基"和"環(huán)烷基"指的是：未取代時僅含有C和Η的直 鏈、支鏈和環(huán)形單價取代基以及這些的組合物。這些基團之一上的任何氫原子可被鹵原子， 尤其是氟代基、氯代基所取代，也可以被其他基團，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
[0025]所用術(shù)語"雜烷基"、"雜烯基"、"雜炔基"和"雜環(huán)烷基"指的是："烷基"、"烯基"、 "炔基"和"環(huán)烷基"中的某個C原子被雜原子N、0或S所取代，這些含雜原子基團至少含有一 個C原子和一個雜原子。這些基團之一上的任何氫原子可被鹵原子，尤其是氟代基、氯代基 所取代，也可以被其他基團，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
[0026]所用術(shù)語"亞烷基"、"亞烯基"、"亞炔基"和"亞環(huán)烷基"指的是：未取代時僅含有C 和Η的直鏈、支鏈和環(huán)形二價或三價取代基以及這些的組合物。由于它們是二價或三價的， 所以可以將分子的兩部分連接在一起。典型的結(jié)構(gòu)包括:亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-丁烯-1，4_二基、1，4_環(huán)己二基等。這些基團之一上的任何氫原子可被鹵原子，尤其是氟代基、氯 代基所取代，也可以被其他基團，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
[0027]所用術(shù)語"亞雜烷基"、"亞雜烯基"、"亞雜炔基"和"亞雜環(huán)烷基"指的是："亞烷 基"、"亞烯基"、"亞炔基"和"亞環(huán)烷基"中的某個C原子被雜原子Ν、0或S所取代，這些含雜原 子基團至少含有一個C原子和一個雜原子。典型的結(jié)構(gòu)包括:Ν，3-吡咯烷二基、Ν，4-哌啶二 基、2,4-四氫噻喃二基等。這些基團之一上的任何氫原子可被鹵原子，尤其是氟代基、氯代 基所取代，也可以被其他基團，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
[0028] 所用術(shù)語"芳香基"指的是:對整個環(huán)系統(tǒng)的電子分布而言具有芳香特征的任何單 環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)的一價取代基以及這些的組合物。典型的結(jié)構(gòu)包括：苯基、萘基、吡啶 基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、 噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、惡唑基、咪唑基等。這些基團之一上的任何氫原子可被鹵 原子，尤其是氟代基、氯代基所取代，也可以被其他基團，如氮原子、氧原子、硫原子，所取 代。
[0029] 所用術(shù)語"亞芳香基"指的是:對整個環(huán)系統(tǒng)的電子分布而言具有芳香特征的任何 單環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)的二價或三價取代基以及這些的組合物。由于它們是二價或三價的， 所以可以將分子的兩部分連接在一起。典型的結(jié)構(gòu)包括：1，4_苯二基，1，3_苯二基，2,4_吡 啶二基，2,5_吡啶二基等。這些基團之一上的任何氫原子可被鹵原子，尤其是氟代基、氯代 基所取代，也可以被其他基團，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。。
[0030] 所用術(shù)語"鹵代基"指的是:氟代基，氯代基，溴代基或碘代基。
[0031] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，其結(jié)構(gòu)式為下述之一：




[0037] 上述氨基甲酰尿嘧啶衍生物在制備用于治療疼痛和炎癥或減輕疼痛和炎癥嚴重 性的藥物中的用途。
[0038] 進一步優(yōu)選的，所述疼痛包括:皰疹感染后神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變引發(fā)的疼 痛、腫瘤引起的神經(jīng)壓迫和滲出、腰椎手術(shù)失敗綜合癥、腰椎間盤突出致神經(jīng)性疼痛、產(chǎn)后 神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、化療誘發(fā)多發(fā)性神經(jīng)疼痛、放療后神經(jīng)從疾病、根性神經(jīng)疼痛、脊柱硬 化引起的壓迫性疼痛、多發(fā)性硬化相關(guān)疼痛、帕金森癥相關(guān)疼痛、癡呆癥相關(guān)疼痛、中風后 疼痛、脊髓損傷后疼痛、骨關(guān)節(jié)疼痛和纖維肌疼痛綜合癥、痛風性關(guān)節(jié)炎疼痛、類風濕性關(guān) 節(jié)炎疼痛、子宮內(nèi)膜移位癥的疼痛、偏頭痛、從集性頭痛、緊張性頭痛綜合癥、面痛或其他疾 病引起的頭痛、闌尾炎、胃炎、胰腺炎、前列腺炎、心肌炎、間質(zhì)性膀胱炎、肝膽腎結(jié)石誘發(fā)的 疼痛、腸易激惹綜合癥、慢性骨盆疼痛綜合癥、腰痛、肩膀痛、灼口綜合癥和復(fù)雜性局部疼痛 綜合癥。
[0039] 進一步優(yōu)選的，所述炎癥包括:風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、 慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、牛皮癬、皮炎、肺炎、胃炎、腸炎和脾炎。
[0040] -種藥物組合物，其有效成分含有權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的氨基甲酰 尿嘧啶衍生物。
[0041] 所用術(shù)語"藥用組合物"指的是:含有用藥學上可接受的賦形劑配制的本發(fā)明所述 的任一項本發(fā)明所述的化合物(例如:式(I)和式(II)中所提及的化合物）的組合物。典型的 藥用組合物為:散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、 粉霧劑、洗劑、搽劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑等。
[0042] 本發(fā)明所用術(shù)語"賦形劑"指的是:抗黏著劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣劑、壓片助 劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑等。典型的賦形劑為：丁羥甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸 鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、交聚維酮、半胱氨酸、乙基纖維素、明 膠、輕丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纖 維素、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙二醇(PEG)、檸檬酸鈉、山梨醇、淀粉、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、 二氧化鈦、維生素 A、維生素 C、維生素 E、木糖醇等。
[0043] 本發(fā)明的有益效果是：
[0044] 1、本發(fā)明的氨基甲酰尿嘧啶衍生物中的氨基甲酰尿嘧啶結(jié)構(gòu)與FAAH的多個氨基 酸殘基存在Η鍵作用：環(huán)外氨基的氫原子可與Metl91形成Η鍵，1位甲?；膳cGly239形成Η 鍵，2位羰基可與Ser241、I le238形成Η鍵，3位氨基的氫原子可與Thr236形成Η鍵，Ser241為 FAAH的催化中心，Gly239和Ile238參與構(gòu)成氧負離子洞，氨基甲酰尿嘧啶結(jié)構(gòu)通過與底物 競爭結(jié)合FAAH的催化中心及氧負離子洞，抑制FAAH對底物的水解。
[0045] 2、本發(fā)明的氨基甲酰尿嘧啶衍生物進行給藥后，肝、脾、肺中的NAAA和FAAH活性被 明顯抑制，PEA與AEA含量顯著升高:在福爾馬林誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)性疼痛模型中，小鼠給予本 發(fā)明所述化合物，如2.6和2.11之后，可明顯地減少小鼠的舔足的次數(shù)，具有強效的治療炎 性疼痛的作用。在坐骨神經(jīng)分支選擇損傷導(dǎo)致的小鼠神經(jīng)性疼痛模型中，小鼠給予本發(fā)明 所述化合物，如2.6和2.11之后，可明顯地減少小鼠的抬足的次數(shù)，具有強效的治療神經(jīng)性 疼痛的作用。在硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠頭痛模型中，小鼠給予本發(fā)明所述化合物，如2.6和3.4 之后，可以明顯減少大鼠撓頭的次數(shù)，具有顯著的治療頭痛的作用。在硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠 頭痛模型中，小鼠給予本發(fā)明所述化合物，如2.6和3.12之后，可以明顯減少小鼠扭體的次 數(shù)，具有顯著的治療內(nèi)臟疼痛的作用。
[0046] 3、本發(fā)明的氨基甲酰尿嘧啶衍生物進行給藥后，可有效抑制炎癥因子iNOS和IL-6 的mRNA表達:在LP誘導(dǎo)的Raw264.7巨噬細胞炎癥模型中，化合物2.6和2.11都可以有效的抑 制炎癥因子iNOS和IL-6的mRNA表達。在佛波酯誘導(dǎo)的耳腫脹模型中，小鼠給予本發(fā)明說述 化合物，如2.6和3.4之后，可明顯地抑制炎癥腫脹。在角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足跖腫脹模型 中，小鼠給予本發(fā)明說述化合物，如2.6和2.11之后，可明顯抑制組織的急性炎癥和腫脹作 用。在弗氏完全佐劑誘導(dǎo)的大鼠繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型中，小鼠給予本發(fā)明說述化合物，如2.6 和3.12之后，可以明顯地抑制關(guān)節(jié)炎所帶來的炎癥和繼發(fā)側(cè)足跖腫脹。
【附圖說明】
[0047] 圖1為本發(fā)明實施例27中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物抑制炎癥細胞中炎癥因子 表達的實驗結(jié)果圖，其中黑色為LPS誘導(dǎo)的模型組，白色為DMS0陰性對照組，灰色為化合物 2.6(3mg/kg)，黑色為化合物2. ll(3mg/kg)。
[0048]圖2為本發(fā)明實施例28中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物抑制小鼠臟器中FAAH和 NAAA活性，提高AEA和PEA含量的實驗結(jié)果圖，其中白色為未給藥組，灰色為2.6(3mg/kg)，黑 色為2. ll(3mg/kg)。
[0049] 圖3為本發(fā)明實施例31中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物抑制小鼠耳部炎癥腫脹的 實驗結(jié)果圖，其中白色為未給藥組，灰色為2.6(3mg/kg)，黑色為2. ll(3mg/kg)。白色為未給 藥組，TPA為模型圖，PBS為生理鹽水對照組，黑色為布洛芬，深灰色為2.6(3mg/kg)，淺灰色 為S.MSmg/kghAM為右耳質(zhì)量-左耳質(zhì)量。A.正常小鼠耳部切片，B.佛波酯誘導(dǎo)的耳腫脹 模型中耳部切片，C.小鼠致炎之后給于2.6之后耳部切片。
[0050] 圖4為本發(fā)明實施例32中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物抑制急性炎癥引發(fā)的大鼠 足跖腫脹的實驗結(jié)果圖，其中白色為未給藥組，Car為角叉菜膠模型圖，PBS為生理鹽水對照 組，黑色為布洛芬（3mg/kg)，深灰色為2.6(3mg/kg)，淺灰色為2. llUmg/kghAV為右足厚 度-左足厚度。
[0051] 圖5為本發(fā)明實施例33中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治療大鼠繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎引 起的足跖腫脹的實驗結(jié)果圖，其中白色為未給藥組，AA為弗氏完全佐劑模型圖，PBS為生理 鹽水對照組，黑色為布洛芬（3mg/kg)，深灰色為2.6(3mg/kg)，淺灰色為3.12(3mg/kg)。八乂 為左足致炎后體積-致炎前體積。
[0052]圖6為本發(fā)明實施例34中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治療福爾馬林誘導(dǎo)的小鼠 自發(fā)性疼痛的實驗結(jié)果圖，其中白色為未給藥組，F(xiàn)or為福爾馬林模型組，PBS為生理鹽水對 照組，黑色為布洛芬(3mg/kg)，深灰色為2.6 (3mg/kg)，淺灰色為2.11 (3mg/kg)?？v坐標為小 鼠給藥后20分鐘內(nèi)的舔足次數(shù)。
[0053]圖7為本發(fā)明實施例35中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治療大鼠坐骨神經(jīng)分支選 擇損傷導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛的實驗結(jié)果圖，其中白色為正常大鼠組，SNL為坐骨神經(jīng)分支選擇 損傷模型組，PBS為生理鹽水對照組，黑色為加巴噴丁（3mg/kg)，深灰色為2.6(3mg/kg)，淺 灰色為2. ll(3mg/kg)?？v坐標為大鼠受機械刺激而抬足的閾值。
[0054]圖8為本發(fā)明實施例36中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治療硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠 頭痛的實驗結(jié)果圖，其中白色為正常大鼠組，NG為硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠頭痛模型組，PBS為 生理鹽水對照組，黑色為加巴噴?。╨〇mg/kg)，深灰色為2.6(10mg/kg)，淺灰色為3.4(10mg/ kg)。縱坐標為大鼠在60min內(nèi)饒頭的次數(shù)。
[0055] 圖9為本發(fā)明實施例37中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治療醋酸誘導(dǎo)的小鼠腹腔 疼痛的實驗結(jié)果圖，其中白色為正常大鼠組，HOAc為醋酸誘導(dǎo)的小鼠腹腔疼痛模型組，PBS 為生理鹽水對照組，黑色為FAAH抑制劑URB597(3mg/kg)，深灰色為2.6(3mg/kg)，淺灰色為 3.12(3mg/kg)?？v坐標為20min內(nèi)小鼠扭體的次數(shù)。
【具體實施方式】
[0056] 以下通過【具體實施方式】結(jié)合附圖對本發(fā)明的技術(shù)方案進行進一步的說明和描述。 [0057]實施例1.化合物通用合成方法
[0058] 將尿嘧啶衍生物（1 Ommo 1)、4-二甲氨基吡啶(0.5mmo 1)溶解于吡啶(20mL)中，升溫 至60°C，緩慢滴加異氰酸酯(20_〇1)，在此溫度下反應(yīng)5h。減壓蒸餾除去吡啶，殘留物經(jīng)硅 膠柱層析純化，獲得產(chǎn)品。
[0059]實施例2.化合物2.1的合成
[0060] 如實施例1所述方法，制備得化合物2.1，表征數(shù)據(jù)如下：IR(f ilm) vmax: 2914，2844， 1777,1701,1582,1486,1387011^11^^(40010^,0)(:13)30.86(^ = 6.8^,310,1.23-1.28(m，6H) ,1.47-1.52(m，2H)，3.24-3.29(m，2H)，5.79(d，J = 8.4Hz，lH)，8.20(d，J = 8.4Hz，lH)，9.11(t，J = 5.2Hz，lH)，11.70(s，lH)ppm;13C NMR(100MHz，CDC13)S14.3,22.5， 26.3,29.1,31.3,40.8,104.0,139.2,150.4,152.0,163.3ppm;MS(ESI，m/z):238(M-H)- ; Anal.calcd for C11H17N3O3:C,55.22；H,7.16；N,17.56；Found:C,55.06；H,7.15；N,17.59.
[0061]