一種貝曲西班結(jié)構(gòu)類似物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及式（I)所示的一種貝曲西班結(jié)構(gòu)類似物 或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和在制藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 臨床使用的血栓治療藥物主要有抗血小板聚集藥、抗凝血藥和直接溶栓藥。目前 市場上占主導(dǎo)的抗凝血藥仍為維生素K括抗劑華法林和肝素類抗凝藥。但是運(yùn)些藥物仍 存在很多缺陷：如華法林治療窗窄，停藥率高、劑量反應(yīng)的個(gè)體差異大，需要頻繁血檢監(jiān)測 INR，并且容易受多種藥物和食物的影響，其半衰期長，起效還慢，出血風(fēng)險(xiǎn)也隨年齡的增加 而增大。肝素類需要靜脈注射，而且大約有1%~3%患者會(huì)發(fā)展成為肝素誘導(dǎo)的血小板減 少癥（HIT)。
[0003] 與傳統(tǒng)抗凝藥相比，新型抗凝藥物具有特異性高、藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測、固定劑量 每日服藥1~2次、無需監(jiān)測凝血指標(biāo)或調(diào)整劑量、起效快、與藥物和食物相互作用小等優(yōu) 勢，但也存在不少局限性，比如大部分藥物缺乏括抗劑，長期服藥的安全性未知，某些口服 直接凝血酶抑制劑有明顯的肝臟毒性，對于腎功能不全患者，應(yīng)用主要經(jīng)腎臟排泄的抗凝 藥物時(shí)易導(dǎo)致藥物蓄積，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；許多口服Xa因子直接抑制劑在較大劑量給藥時(shí) 會(huì)發(fā)生劑量依賴性出血，但小劑量時(shí)抗凝效果較差。運(yùn)些問題必然成為新型Xa抑制劑急需 研究和解決的方向，尋找更加安全、高效的抗凝血藥物在臨床治療上具有重要的意義。
[0004] 貝曲西班度etrix油an)，由默克與Protola公司研發(fā)的一種具有高選擇性的直 接Xa因子抑制劑，2012年3月作為腦卒中及血栓栓塞治療藥在美國、加拿大等30多個(gè)國 家和地區(qū)進(jìn)行III期臨床研究，2013年擴(kuò)展到中國。它的半衰期為20h，達(dá)峰時(shí)間3~4h， 80mg(1次/d)的生物利用度為34%，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)60%。大部分W原形通過膽汁排 泄，僅17%通過腎臟代謝。它是目前唯一腎排泄最少的藥物，主要W原型由膽汁排泄，可用 于嚴(yán)重腎功能損害的病人。貝曲西班化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
目前，尋找進(jìn)一步開發(fā)貝曲西班類似物的可行途徑，W獲得其有效替代物是研究的一 個(gè)方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的總體目的是在于制備一種貝曲西班結(jié)構(gòu)類似物，W開發(fā)具有藥用生物活 性的物質(zhì)。
[0006]在對貝曲西班化合物的構(gòu)效關(guān)系分析研究中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)貝曲西班的結(jié)構(gòu)翻轉(zhuǎn)新 化合物，具體較好的藥用生物活性，由此完成本發(fā)明。
[0007]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有式I的良好活性的新型Xa抑制劑。
[0008]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有式I的化合物的方法。
[0009]本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有式I的化合物作為有效成分，W及一種或多種藥 學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療靜脈血栓性疾病方面的應(yīng) 用。現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過W下措施實(shí)現(xiàn)的： 本發(fā)明的目的在于提供式I所示的一種貝曲西班結(jié)構(gòu)類似物或其藥學(xué)上可接受的 鹽：
制備上述貝曲西班結(jié)構(gòu)類似物的化學(xué)反應(yīng)過程具體如下： 1)在干燥甲醇溶劑中，用氯化氨氣體處理4-氨基苯甲臘，得到的產(chǎn)物與二甲胺的四氨 巧喃溶液反應(yīng)，制得中間體1;
其中通入的氯化氨氣體是反應(yīng)液在-5~0°C下通入，一直達(dá)到飽和狀態(tài)，再室溫反應(yīng) 20~25h，過后濃縮除去多余的氯化氨氣體及溶劑，再於干燥的甲醇溶劑中，與二甲胺的四 氨巧喃溶液回流反應(yīng)，通過相應(yīng)處理即得中間體1。
[0011] 2)2-硝基-5-甲氧基苯甲酸在非極性溶劑中用草酷氯處理，制得中間體2 ;
其中，所述的非極性溶劑選自二氯甲燒、甲苯，優(yōu)選二氯甲燒，反應(yīng)溫度為10~20°c。 反應(yīng)時(shí)間W反應(yīng)完全為準(zhǔn)，終點(diǎn)WTLC進(jìn)行檢測，時(shí)間一般為6~lOh。
[001引 3)中間體1與中間體2在極性非質(zhì)子溶劑中，用有機(jī)胺做縛酸劑，制得中間體3 ;
其中，所述的極性非質(zhì)子選自四氨巧喃、DMF，優(yōu)選四氨巧喃，所述的有機(jī)胺做縛酸劑選 自Ξ乙胺或化晚，優(yōu)選Ξ乙胺。反應(yīng)溫度為10~20°C。反應(yīng)時(shí)間W反應(yīng)完全為準(zhǔn)，終點(diǎn)W TLC進(jìn)行檢測，時(shí)間一般為7~化。
[0013] 4)中間體3在非極性溶劑中用5%鈕碳作催化劑於氨氣下作用制得中間體4 ;
其中，所述的非極性溶劑選自二氯甲燒、乙酸乙醋，優(yōu)選乙酸乙醋，反應(yīng)溫度為10~ 20°C，反應(yīng)氨氣壓力為1~2大氣壓，反應(yīng)時(shí)間W反應(yīng)完全為準(zhǔn)，終點(diǎn)WTLC進(jìn)行檢測，時(shí)間 一般為3~化。
[0014] 5) 5-氯-2-氯基化晚在強(qiáng)堿溶液中回流，再酸化制得中間體5 ;
其中，所述的強(qiáng)堿溶液為氨氧化鋼的乙醇水溶液，反應(yīng)溫度為90~100°C的回流溫度， 反應(yīng)時(shí)間W反應(yīng)完全為準(zhǔn)，終點(diǎn)WTLC進(jìn)行檢測，時(shí)間一般為1~化，反應(yīng)完畢后用2N肥！ 酸化抑至2~3,濃縮的殘余物在二氯甲燒和甲醇混合溶劑中打漿，即得中間體5。
[001引6)中間體5在強(qiáng)極性非質(zhì)子性溶劑中用N，N-二幾基咪挫處理，再與中間體4反 應(yīng)制得式（I);
其中，所述的強(qiáng)極性非質(zhì)子性溶劑選自DMF。中間體5用N，N-二幾基咪挫處理，反應(yīng) 溫度為110~130°c的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間w反應(yīng)完全為準(zhǔn)，終點(diǎn)wTLC進(jìn)行檢測，時(shí)間一般 為1~化，反應(yīng)完畢后，得到了活性中間體再和中間體4反應(yīng)，反應(yīng)溫度為110~130°C的 回流溫度，反應(yīng)時(shí)間W反應(yīng)完全為準(zhǔn)，終點(diǎn)WTLC進(jìn)行檢測，時(shí)間一般為10~13h，反應(yīng)完 畢，進(jìn)行相應(yīng)的后處理即得式I。
[0016] 本發(fā)明的又一目的是提供實(shí)施本發(fā)明的化合物的可藥用鹽為馬來酸鹽。
[0017] 上述式I表示的本發(fā)明一種貝曲西班結(jié)構(gòu)類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可 水合物或溶劑物的形式存在，無論哪一種都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。作為獲得的溶劑物的 溶劑，有甲醇、乙醇、異丙醇、丙酬、乙酸乙醋、異丙酸等。
[001引上述的制造方法，只表示制造本發(fā)明的式I化合物的方法之一例。本發(fā)明化合物 的制造方法并不僅限于運(yùn)些方法，在本說明書的實(shí)施例中，由于更具體地說明了本發(fā)明化 合物的制造方法，所W，本領(lǐng)域的人員，根據(jù)上述說明和具體實(shí)施例的說明，根據(jù)需要，對此 加W適當(dāng)?shù)男薷模湍苤圃斐霭ㄔ谏鲜鍪絀的化合物或它們的鹽。
[0019] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，含有治療有效劑量的一種香蘭素胺類新的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可W接受的載體或賦形劑。
[0020] 本發(fā)明提供了一種上述藥物組合物的臨床制劑，本發(fā)明提供的臨床制劑為口服制 劑。
[0021] 可使用一般配制用的載體和賦形劑W及其它添加劑，將含有一種或多種類型的本 發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物制備成可口服的片劑、粉 劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、等。
[0022] 片劑、粉劑、顆粒劑等可用作本發(fā)明口服施用的固體組合物。就運(yùn)種固體組合物而 言，一種或多種活性物質(zhì)可與至少一種惰性稀釋劑混合，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、徑丙基 纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙締化咯燒酬、侶酸偏娃酸儀等。按照常規(guī)方法，該組合物可 含有除惰性成分之外的添加劑，例如潤滑劑，如硬脂酸儀；崩解劑，如徑乙酸巧纖維素；穩(wěn) 定劑、增溶劑或溶解輔助劑。如果需要，可用溶解于胃或腸的包衣劑對片劑和丸劑包衣。
[0023] 本發(fā)明化合物對人的臨床劑量要考慮到要應(yīng)用的患者的癥狀、體重、年齡、性別等 來適當(dāng)?shù)卮_定。然而，在口服施用的情況中每位成人每天一般是0. 1到500mg。既然劑量取 決于各種條件而變動(dòng)，所W在一些情況中小于上述劑量范圍的量是足夠的。
[0024] 本發(fā)明所述式I化合物具有新型Xa抑制作用，可作為有效成分用于制備靜脈血 栓性治療藥物。本發(fā)明所述式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗(yàn)來驗(yàn)證的。
[0025] 本發(fā)明經(jīng)過scifinder、reaxys等大量文獻(xiàn)檢索，目前尚沒發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道過該 化合物及制備方法和運(yùn)用。
[0026] 本發(fā)明的化合物可作為貝曲西班的替代物。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面的實(shí)施例可W對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，運(yùn)些實(shí)施例不應(yīng)作為對本 發(fā)明范圍的限制。
[002引實(shí)施例1:式I化合物的制備1)中間體1的制備 2000ml干燥的Ξ口燒瓶，安裝攬拌器、溫度計(jì)，向其中加入4-氨基苯甲臘（51g， 0. 43mol)和干燥的甲醇800ml，冷卻至-5~0°C，緩慢通入氯化氨氣體，直至達(dá)到飽和，停止 通氣，反應(yīng)液在攬拌下慢慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)22h，減壓濃縮至干。殘余物轉(zhuǎn)移到干燥的 3000mlΞ口燒瓶，安裝攬拌器、溫度計(jì)及回流冷凝管，加入900ml干燥的甲醇，攬拌至澄清， 加入二甲胺的四氨巧喃溶液（2M，1200ml，2. 4mol)，室溫至回流，攬拌反應(yīng)40min后溶液澄 清透明，再冷卻至15~20°C下反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢，濃縮至干，殘余物加入甲醇1500ml，攬 拌至溶解，再緩慢加入