治療急性腎損傷的方法
【專利說明】治療急性腎損傷的方法 關(guān)于聯(lián)邦咨助的研究或開發(fā)的聲明
[0001] 本發(fā)明是根據(jù)由美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health)授予的 資助（DK38432和DK083310)在政府支持下進行。政府在本發(fā)明中具有一定權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本披露是針對用于治療或預(yù)防急性腎損傷的方法。 發(fā)明背景
[0003] 最近的研究已經(jīng)報道了歸因于急性腎損傷（AKI)而住院的情況增加。（韋克 爾（Waiker) SS.等人，患有急性腎衰竭的患者的死亡率下降（Declining mortality in patients with acute renal failure)，1988 至 2002.美國腎病學(xué)雜志（J Am Soc N印hrol)，17 :1143-1150,2006 ;薛（Xue)JL等人，急性腎衰竭在醫(yī)療保健受益人中的 發(fā)病率和死亡率（Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries)，1992 至 2001.美國腎病學(xué)雜志（J Am Soc N 印 hrol) 1135-1142,2006)。發(fā) 病率和死亡率在這些患者中發(fā)生率很高，并且對有效的治療存在著迫切需要。
[0004] 當(dāng)一個或兩個腎由于一個或多個不同原因損傷時，急性腎損傷發(fā)生，并且可以 導(dǎo)致腎功能（例如從血液中過濾廢物）的快速喪失。AKI的原因包括但不限于（1)暴露 于一種腎毒性劑；(2)歸因于創(chuàng)傷、燒傷、胰腺炎、敗血癥、或感染的全身炎癥反應(yīng)綜合征；
[3] 導(dǎo)致低血容量的任何生理病癥，包括外周動脈閉塞性疾病、閉塞性動脈硬化、低心輸出 量、血量再分配、或改變的血管阻力；(4)創(chuàng)傷性橫紋肌溶解；（5)炎性細胞因子的持續(xù)或 惡化；（6)泌尿道阻塞；以及（7)急性腎損傷的其他固有腎病因。使受試者處于AKI風(fēng)險 的其他疾病和病癥包括：腎移植手術(shù)（作為供體或受體）、雙側(cè)動脈閉塞、雙側(cè)急性腎靜 脈血栓癥、急性尿酸腎病、血容量不足、心血管衰竭、急性雙側(cè)上道阻塞（acute bilateral upper tract obstruction)、高|丐性腎病、溶血尿毒癥綜合征、急性尿潴留、惡性腎硬化 癥、原發(fā)性混合型西羅免疫球蛋白血癥（cyroimmunoglobulinemia)、草酸鹽腎病、皮層壞 死、產(chǎn)后腎小球硬化癥、變應(yīng)性腎病、硬皮病、特發(fā)性快速進行性腎小球腎炎、古德帕斯丘 綜合征（Goodpasture's syndrome)、非古德帕斯丘抗GBM疾病、急性細菌性心內(nèi)膜炎或 內(nèi)臟敗血癥、微型結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫?。╓egener's granulomatosis)、 變應(yīng)性肉芽腫病、急性輻射腎炎、鏈球菌感染后腎小球腎炎、非鏈球菌感染后腎小球腎 炎（nonstreptococcal post-infectious glomerulonephritis)、彌漫增生性狼瘡腎炎、 膜性增生性腎小球腎炎、腎靜脈血栓形成、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發(fā)性骨髓瘤，貝格爾氏（IgA)腎?。˙erger's(IgA)nephropathy)、 亨諾-許蘭二氏紫癜（Henoch-Schdnlein purpura)、以及局灶性腎小球硬化癥。AKI的結(jié) 果是廢物開始在血流中積聚，這最終可能引起許多并發(fā)癥，包括代謝性酸中毒、高鉀血癥、 尿毒癥、血容量不足、水腫和死亡。
[0005] 因為AKI的病因是多樣的，不存在對AKI的標準藥理學(xué)治療。當(dāng)面對患有AKI的 患者時，醫(yī)師試圖用流體調(diào)節(jié)來管理該疾病并且治療根本原因以使腎損害最小化。已經(jīng)研 究了大量的不同類型的化合物以治療急性腎損傷，但成果有限。建議的對AKI的治療包括 利尿劑、胱天蛋白酶抑制劑、米諾環(huán)素、鳥苷、皮斐松-a、PARP抑制劑，鞘氨醇1磷酸酯類似 物、腺苷2A激動劑、a -MSH、IL-10、貝特類（fibrate)、PPAR-γ激動劑、活化C蛋白、iNOS 抑制劑、胰島素、丙酮酸乙酯、重組EP0、肝細胞生長因子、一氧化碳釋放化合物和膽紅素、非 諾多泮、以及心房鈉尿肽。
[0006] 幾種療法已經(jīng)顯示出臨床前的希望，但當(dāng)在臨床設(shè)定中研究時已經(jīng)失敗，部分地 是因為用于預(yù)防AKI的治療窗可能是窄的，并且延遲的治療可能是無效的。（喬（Jo)SK，等 人，急性腎損傷的藥物治療：為什么藥物不起作用并且即將來臨的是什么（Pharmacologic Treatment of Acute Kidney Injury:Why Drugs Haven' t Worked and What is on the Horizon).美國腎病學(xué)臨床雜志（Clin J Am Soc N 印 hrol) 2 :356 - 365, 2007)。例如，重組 人IGF-1 (米勒（Miller) SB等人，胰島素樣生長因子I在大鼠中加速從缺血性急性腎小管 壞死恢復(fù)（Insulin-like growth factor I accelerates recovery from ischemic acute tubular necrosis in the rat).美國國家科學(xué)院院刊（Proc Natl Acad Sci USA)89: 11876-11880,1992)和心房鈉尿肽（阿爾格倫（Allgren)RL等人，急性腎小管壞死中的阿那 立肽（Anaritide in acute tubular necrosis).心耳素阿那立肽急性腎小管壞死研究組 (Auriculin Anaritide Acute Renal Failure Study Group).新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊（N Engl J Med) 336 :828-834,1997 ;以及路易斯（Lewis) J等人，少尿型急性腎衰竭中的心房利鈉因 子（Atrial natriuretic factor in oliguric acture renalfailure).心耳素阿那立肽 急性腎小管壞死研究組（Auriculin Anaritide Acute Renal Failure Study Group).美 國腎臟病雜志（Am J Kidney Dis) 36 :767-774,2000)在人體試驗中都失敗了。
[0007] AKI可被臨床診斷到并且通過評估某些實驗室參數(shù)（例如，血清肌酸酐（SCr)、 腎小球濾過率（GFR)、血尿素氮（BUN)、炎癥標記物）來評價。起因自AKI的腎損傷可以 進一步經(jīng)由某些生物標記物評估，這些生物標記物包括腎損傷分子1〇(頂-1)、人嗜中性 粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL)、白細胞介素-18(IL-18)、胱抑素（cystatin) C、叢生蛋白、脂肪酸結(jié)合蛋白、以及骨橋蛋白。（克魯茲（Cruz)DN等人，作為心血管疾 病生物標記物的嗜中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白：一個系統(tǒng)性綜述（Neutroph i 1 gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease:a systematic review).臨床化學(xué)實驗室醫(yī)學(xué)（Clin Chem Lab Med.)50:1533_1545,2012·)
[0008] 越來越多的臨床文獻表明急性腎損傷還可以啟動慢性腎臟疾病的發(fā)作。（伊 莎尼（Ishani)A等人，在老年人中急性腎損傷增加 ESRD的風(fēng)險（Acute kidney injury increases risk of ESRD among elderly).美國腎病學(xué)雜志（J Am Soc Nephrol)20: 223-228,2009 ;薛（Xue)JL等人，急性腎衰竭在醫(yī)療保健受益人中的發(fā)病率和死亡率 (Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries)， 1992至2001.美國腎病學(xué)雜志（J Am Soc Nephrol)，17 :1135-1142,2006 ;韋卡爾（Waiker) SS等人，患有急性腎衰竭的患者的死亡率下降（Declining mortality in patients with acute renal failure)，1988 至 2002.美國腎病學(xué)雜志（J Am Soc Nephrol) 17 :1143_50， 2006 ;利安戈斯（Liang〇s)0等人，在住院患者中急性腎衰竭的流行病學(xué)和療效：國家調(diào)查 (Epidemiology and outcomes of acute renal failure in hospitalized patients:a national survey).美國腎病學(xué)臨床雜志（Clin J Am Soc Nephrol)l:43_51，2006;沃 爾德（Wald)R等人，在需要透析的急性腎損傷的存活者中的慢性透析和死亡（Chronic dialysis and death among survivors of acute kidney injury requiring dialysis). JAMA 302 :1179-85,2009 ;戈爾德貝爾格（Goldberg)A等人，在急性心肌梗死之后瞬時和持 續(xù)性急性腎損傷對遠期療效的影響（The impact of transient and persistent acute kidney injury on long-term outcomes after acute myocardial infarction).國際腎 臟病雜志（Kidney Int) 76 :900-910,2009.)例如，一項最近的研究報道了歸因于AKI需要 透析的患者對于發(fā)展慢性腎臟疾?。–KD)具有約28倍增加的風(fēng)險。（羅（Lo)LJ等人，需 要透析的急性腎衰竭增加進行性慢性腎臟疾病的風(fēng)險（Dialysis-requiring acute renal failure increases the risk of progressive chronic kidney disease).國際腎臟病雜 志（Kidney Int.) 76 :893-9, 2009.)然而，尚未確定無疑地鑒別出AKI通過其可能引發(fā)CKD 的發(fā)作的機制。
[0009] -個突出理論堅持最初缺血損傷可能誘導(dǎo)管周微血管損傷，由此危害腎血流 量。這可能以歸因于低氧條件的具有進行中的組織損傷的持續(xù)性腎缺血而告終。（巴 西萊（Basile)DP等人，受損的內(nèi)皮增殖和間充質(zhì)轉(zhuǎn)型有助于急性腎損傷后的血管稀疏 (Impaired endothelial proliferation and mesenchymal transition contribute to vascular rarefaction following acute kidney injury).美國生理學(xué)雜志（Am J Physiol) 300 :F721-733, 2011 ;倫納德（Leonard)EC 等人，VEGF-121 保留腎微血管結(jié)構(gòu) 并且在急性腎損傷之后改善繼發(fā)性腎疾?。╒EGF-121 preserves renal microvessel structure and ameliorates secondary renal disease following acute kidney injury).美國生理學(xué)雜志（Am J Physiol) 295 :F1648-1657, 2008.)當(dāng)存在不足以提供充 足氧合的血流量時缺血發(fā)生，這導(dǎo)致組織低氧（減少的氧）或作為低氧的最嚴重形式的缺 氧癥（不存在氧），并且最終導(dǎo)致組織壞死，并且在較小程度上細胞凋亡。缺血總是導(dǎo)致低 氧；然而，例如如果動脈血液的氧含量降低，例如伴隨貧血發(fā)生，低氧可以在沒有缺血情況 下發(fā)生。因此，在缺血誘導(dǎo)的腎損傷的模型中有效的治療在低氧誘導(dǎo)的腎損傷的模型中也 將是有效的，因為兩種模型通過剝奪該組織的必需營養(yǎng)素并且通過引起內(nèi)皮功能障礙、氧 化應(yīng)激和炎癥而引起組織損傷。
[0010] 已造成在定義起因自缺血的急性腎損害的機制方面的困難的一個因素是以下 事實，即缺血性AKI、雙側(cè)腎動脈阻塞（RA0)的最常用模型不是可靠地產(chǎn)生進行性腎損 害。相反，盡管有RA0產(chǎn)生所謂的"治療缺陷"（例如持續(xù)性管/微血管損害；鹽敏感性 高血壓）的事實，但既不會導(dǎo)致GFR的持續(xù)也不導(dǎo)致其進行性損失。（參見，例如，佩奇 曼（Pechman)KR等人，從腎缺血再灌注損傷恢復(fù)與改變的腎血流動力學(xué)、鈍化壓力尿鈉增 多、以及鈉敏感高血壓相關(guān)耳關(guān)（Recovery from renal ischemia-reperfusion injury is associated with altered renal hemodynamics, blunted pressure natriuresis, and sodium-sensitive