一種異穿心蓮內(nèi)酯類化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物及其制備方 法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的惡性疾病。世界癌癥報(bào)告估計(jì)，2012年我國癌 癥發(fā)病人數(shù)為306. 5萬，約占全球發(fā)病的五分之一；癌癥死亡人數(shù)為220. 5萬，約占全球癌 癥死亡人數(shù)的四分之一。從全國腫瘤防治研究辦公室及東、中、西部醫(yī)療專家了解到的情 況和部分臨床統(tǒng)計(jì)看，由于人口老齡化等原因，當(dāng)前我國癌癥發(fā)病率、死亡率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨 勢(shì)。更為嚴(yán)峻的是，運(yùn)種勢(shì)頭并未得到有效遏制，根據(jù)國際癌癥研究署預(yù)測(cè)，如不采取有效 措施，我國癌癥發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)到2020年將上升至400萬人和300萬人；2030年將上升至 500萬人和350萬人。
[0003] 天然產(chǎn)物因其新穎的結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的作用機(jī)制，在人類對(duì)抗腫瘤的過程中也發(fā)揮了 重要作用，比如紫杉醇及其衍生物多西他賽，長(zhǎng)春堿及長(zhǎng)春新堿，喜樹堿及拓?fù)涮婵?，鬼?毒素及依托泊巧等。
[0004] 穿屯、蓮為爵床科植物穿屯、蓮An化Ographispani州Iata(Burm.f.) ^es的干燥地 上部分。原產(chǎn)于印度，我國華東、中南及西南等地均有栽培。味苦，性寒，歸屯、、肺、大腸、膀 脫經(jīng)。具有清熱解毒，涼血消腫之功效。用于感冒發(fā)熱，咽喉腫痛，口舌生瘡，頓咳勞嗽，瀉 泄頻疾，熱淋澀痛，癡腫瘡瘍，毒蛇咬傷。穿屯、蓮主要含有二祗內(nèi)醋類化合物，已相繼從穿屯、 蓮中分離出穿屯、蓮內(nèi)醋、14-去氧穿屯、蓮內(nèi)醋、穿屯、蓮巧、14-去氧-11，12-二去氨穿屯、蓮內(nèi) 醋、異穿屯、蓮內(nèi)醋等22種二祗內(nèi)醋類化合物。研究表明，大多數(shù)穿屯、蓮二祗內(nèi)醋類化合物 具有一定的抗腫瘤活性。 陽0化]Rajagopa等研究發(fā)現(xiàn)穿屯、蓮內(nèi)醋能抑制多種腫瘤細(xì)胞系的增殖，其作用機(jī)制是通 過誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白p27和降低細(xì)胞周期素依賴的激酶（CDK4)的表達(dá)而阻止細(xì)胞周 期的Ge/Gi期。運(yùn)種功能還體現(xiàn)在穿屯、蓮內(nèi)醋能夠殺死人鼻咽內(nèi)皮細(xì)胞的上皮惡性腫瘤和 淋己白血病細(xì)胞。穿屯、蓮內(nèi)醋對(duì)乳腺癌的作用類似于它莫西芬，但毒性較后者小的多；對(duì)前 列腺癌的治療作用與順銷相當(dāng)，但毒性小于順銷。
[0006] 脫水穿屯、蓮內(nèi)醋班巧酸半醋對(duì)Wzw移植性腫瘤有一定抑制作用，其精氨酸復(fù)鹽能 抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且隨劑量的增加作用增強(qiáng)。
[0007] 徐立春等研究認(rèn)為蓮必治注射液在體外和荷瘤小鼠實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出對(duì)胃癌、肝 癌、肺癌、乳腺癌等有確切療效。孫振華等報(bào)道了蓮必治與生物制劑淋己因子激活的殺傷細(xì) 胞（LAK)或化療制劑環(huán)憐酷胺聯(lián)合，均能抑制腫瘤生長(zhǎng)，明顯延長(zhǎng)S-180荷瘤小鼠的存活時(shí) 間。
[0008]Namluri等近年來合成了一系列穿屯、蓮內(nèi)醋衍生物，并證實(shí)運(yùn)些衍生物在體外實(shí) 驗(yàn)中對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞，如乳腺腫瘤細(xì)胞株MCF7、結(jié)腸癌細(xì)胞株SW-620和HT29、肺癌冊(cè)22、 黑色素瘤UACC62和M14、卵巢癌SK0V-3等有明顯抑制作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 基于W上現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的首要目的在于提供一種具有新型結(jié)構(gòu)且抗腫瘤效果 好的異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物。
[0010] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物的合成方法。
[0011] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物在制備抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明目的通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0013] 一種異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0014]
[0015] 其中，n等于1~4的整數(shù)；Ri選自徑基、乙酷氧基和漠代乙酷氧基中的任意一種； 尺2選自氨或漠代乙酷基。優(yōu)選地，R1選自徑基或乙酷氧基，R2為氨，或R1為漠代乙酷氧基， Rz為漠代乙酷基。
[0016] 優(yōu)選地，所述的異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物具有如下Ii~In任一項(xiàng)所示的結(jié)構(gòu)式：
[0017]

[0019] 上述異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物Ii~In的合成方法，包括如下步驟：
[0020] (1)將異穿屯、蓮內(nèi)醋與漠代酷氯經(jīng)醋化反應(yīng)，得到19-漠代酷基-異穿屯、蓮內(nèi)醋；
[0021] 似碳酸鐘及4-二甲氨基化晚值MAP)催化下，19-漠代酷基-異穿屯、蓮內(nèi)醋與 4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸經(jīng)醋化反應(yīng)，得到異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物Ii~14; 陽02引 （3)將異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物12~I4在4-二甲氨基化晚催化下，與乙酸酢經(jīng)酷 化反應(yīng)，得到異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物Ie~I7,或?qū)惔┩?、蓮?nèi)醋類化合物Il~I4在碳酸鐘 催化下，與漠乙酷漠經(jīng)醋化反應(yīng)，得到異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物Is~I11。
[0023] 優(yōu)選地，步驟（1)中所述的反應(yīng)是指在K2CO3為催化劑和二氯甲燒為溶劑條件下的 反應(yīng)；步驟（2)中所述的反應(yīng)是指W丙酬和DMSO為溶劑的反應(yīng)；步驟（3)中所述的反應(yīng)是 指W二氯甲燒為溶劑條件下的反應(yīng)。
[0024] 上述反應(yīng)合成路線如圖1所示，圖中a~d表示如下條件： 柳對(duì)a:漠代酷氯，CH2CI2,K2C〇3;b:4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸，DMS0,丙酬，K2CO3，DMAP;c:乙酸酢，CH2CI2,DMAP;d:漠乙酷漠，CH2CI2,K2CO3。 陽0%] 其中，異穿屯、蓮內(nèi)醋可W采用任何公知的方法獲得，例如：Tetr址e化on, 19 65,21 (9), 2617-2632(CavaMP,ChanWR,SteinRF,etal.Andrographolide:Futher transformationsandstereochemicalevidence；thestructureof isoan化ographolide);中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005,36化），504-510(王新楊，徐浩，吳曉明， 等。異穿屯、蓮內(nèi)醋衍生物的合成及其抗腫瘤活性）。
[0027] 化合物4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸的合成可采用如下步驟：對(duì)硝基苯甲酯氯在 無水氯化侶作用下，與甲苯發(fā)生F-C酷化反應(yīng)得到4-(4-硝基苯甲酯基）甲苯；再經(jīng)過S氧 化銘與濃硫酸的氧化作用得到4-(4-硝基苯甲酯基）苯甲酸；最后經(jīng)氯化亞錫還原，得到 4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸，其反應(yīng)合成路線如圖2所示，圖中e~g表示如下條件：
[0028] e:甲苯，AlCl3;f:Cr〇3,濃H2SO4,HAC;g:SnCl2,乙醇。
[0029] 上述異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述應(yīng)用過程為：將上 述異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物或其藥用鹽與藥用輔料混合，制成片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠 囊、口服液、混懸液或注射液等藥劑學(xué)上常用的劑型。
[0030] 所述的片劑和膠囊劑含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、分散劑W及粘 合劑。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可W按照藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法制備。W上活性劑的 劑量因配方而異。
[0031] 本發(fā)明的制備方法及所得到的產(chǎn)物具有如下優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0032] (1)本發(fā)明的異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物結(jié)構(gòu)新穎，抗腫瘤活性好；
[0033] (2)本發(fā)明的制備方法合成路線簡(jiǎn)單，合成產(chǎn)率高，具有良好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0034] 圖1為本發(fā)明異穿屯、蓮內(nèi)醋類化合物的合成路線圖（圖中a~d表示如下條件： a:漠代酷氯，邸2化，K2C〇3;b:4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸，DMS0,丙酬，K2CO3,DMAP;c:乙 酸酢，邸2化，DMAP;d:漠乙酷漠，邸2化，K2CO3);
[0035] 圖2為本發(fā)明合成原料4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸的合成路線圖（圖中e~g 表示如下條件：e:甲苯，AlCl3;f:化〇3,濃H2SO4,HAC;g:SnCl2,乙醇）。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0037] W下實(shí)施例所使用的4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸通過如下方法制備：
[0038] (I)SOOmL圓底燒瓶中加入對(duì)硝基苯甲酯氯（30.Ollg,0. 162mol)，甲苯30〇111以室 溫機(jī)械攬拌30min，分批加入無水氯化侶（30. 278g，0. 227mol)，室溫機(jī)械攬拌24h。反應(yīng) 畢，反應(yīng)液倒入裝有200mL蒸饋水的燒杯中，室溫機(jī)械攬拌30min，依次用飽和碳酸氨鋼 (IOOmLX3)、飽和食鹽水（IOOmLX3)洗涂，無水硫酸儀干燥，過濾，蒸去溶劑，殘余物使用 混合試劑（二氯甲燒/石油酸）逼晶，得到淡黃色固體化合物4-(4-硝基苯甲酯基）甲苯(23. 650g,61%)O 'H-NMR(CDCI3,400MHz) : 5：8. 33 (2H, d,J=8. 4Hz, Ar-H), 7. 90 (2H, d,J =8. 3Hz, Ar-H), 7. 71 (2H, d,J=8. 2Hz, Ar-H), 7. 32 (2H, d,J=7. 9Hz, Ar-H), 2. 46 (3H, s,A r-C里）；IR(邸r, cm I) V :3287, 3101，3044, 2861，1941，1652, 1601，1520, 1353, 1315, 1278, I 184, 1143, 931，867, 852, 832, 732, 717, 702, 668, 489, 458。
[0039] 似500血圓底燒瓶中加入化合物4- (4-硝基苯甲酯基）甲苯（30. 031g， 0. 125mmol)，乙酸250血，S氧化銘（42. 290g，0. 423mmol)，室溫機(jī)械攬拌至無片狀S氧化 銘，且反應(yīng)液呈紅褐色，緩慢滴加44mL濃硫酸，室溫機(jī)械攬拌過夜。反應(yīng)畢，反應(yīng)液倒入 200血冰水中，乙酸乙醋（150血萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水（100血洗涂，無水硫 酸儀干燥，過濾，蒸去溶劑，殘余物使用無水乙醇重結(jié)晶，得到淺綠色固體化合物4-(4-硝 基苯甲酯基）苯甲酸（8. 183g，25 % )。Ih-NMR值MSO-cf, 400MHz) :S:8. 39(2H,d,J= 8.細(xì)Z,Ar-H)，8. 11 (2H,d,J= 8. 4Hz,Ar-H)，7. 99 (2H,d,J= 8. 2Hz,Ar-H)，7. 87 (2H,d,J= 7. 9Hz,Ar-H) ;IR(邸r,cmI)V:3302, 2992, 2862, 2677, 2543, 1948, 1739, 1679, 1657, 1602,I 522, 1430, 1353, 1276, 935, 853, 715, 659, 541，494。 W40] (3) 500血圓底燒瓶中加入化合物4- (4-硝基苯甲酯基）苯甲酸（2.OlIg， 7. 42mmol)，無水乙醇360血，50°C磁力攬拌至完全溶解，再加入SnClz? 2&0(6. 699g， 29. 7mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50°C磁力攬拌化。反應(yīng)畢，蒸去部分溶劑，殘余物用200mL蒸饋 水溶解，二氯甲燒（200mLX3)萃取，飽和食鹽水（IOOmLX3)洗涂，無水硫酸儀干燥，過 濾，蒸去溶劑，得到黃色固體化合物4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸（1.053g，60%)。m. P.171. 9°C.Ih-NMR值MSO-cf，400MHz) : 5 :8. 05 (2H,d,J=8. 4Hz,Ar-H)，7. 68 (2H,d,J= 8. 4Hz, Ar-H)，7. 53 (2H, d,J=8. 7Hz, Ar-H)，6.61 (2H, d,J