高光學(xué)純d-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種合成第三代頭孢抗生素頭孢米諾鈉的中間體的制備方法，更具體地說，它涉及一種高光學(xué)純D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]半胱氨酸，無(wú)論是L型、D型還是非手性DL型都是非常重要的一種氨基酸，而D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物作為合成第三代頭孢抗生素頭孢米諾鈉不可缺少的中間體，頭孢米諾鈉對(duì)其的光學(xué)純度要求極高。將自然界存在的L-半胱氨酸拆分為D-半胱氨酸的方法主要有三種:①優(yōu)先結(jié)晶法:這種方法使在外消旋體的過飽和溶液中加入一定量的左旋或者右旋晶種，則與晶種相同的異構(gòu)體優(yōu)先析出。EP009086中即采用此方法，可以得到光學(xué)純度90%的D-半胱氨酸，但收率只有4.2%。US4621151中也采用了本方法，收率雖提高至18%，但光學(xué)純度只有80% ;②化學(xué)拆分法:通過旋光的試劑與外消旋體進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，變成非對(duì)映體，利于不同的溶解度將其分開。US4736060即采用此方法得到了光學(xué)純度100%的D-半胱氨酸，但收率低于15% 不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法:大連理工大學(xué)的劉軍以L-半胱氨酸為起始原料，與丙酮、乙酸反應(yīng)，加入酒石酸、水楊醛反應(yīng)后水解后得到D-半胱氨酸粗品，最高收率為96.3%。經(jīng)過37%濃鹽酸酸化，經(jīng)脫色、蒸餾、95%乙醇重結(jié)晶后得D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，光學(xué)純度達(dá)到100%，但收率降為50.5%。
[0003]因此，找到一種D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物的制備方法，使得其在保證光學(xué)純度的前提下，提高其收率，是實(shí)現(xiàn)D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)化的必要前提。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高光學(xué)純D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物的制備方法，是在上述方法③的基礎(chǔ)上，以高收率得到了高光學(xué)純的D-半胱氨酸反應(yīng)液，摒棄了其導(dǎo)致低收率的后處理方法，找到一種D-半胱氨酸離子交換樹脂純化、氯化氫氣體成鹽、結(jié)晶方法，既保證了高收率又使其光學(xué)純度達(dá)到醫(yī)藥要求的100%，解決了實(shí)現(xiàn)D-半胱氨酸國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵問題。因此，本發(fā)明工藝提供了一種更適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有高收率、高質(zhì)量和更環(huán)保經(jīng)濟(jì)的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物制備方法。
[0005]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，該方法的制備過程包括以下步驟:
(1)、以L-半胱氨酸與L-酒石酸為原料，在丙酮，乙酸或丙酸介質(zhì)中，先采用水楊醛進(jìn)行不對(duì)稱轉(zhuǎn)化形成D-2，2- 二甲基四氫噻唑-4-羧酸-L-酒石酸鹽(D-DMT L-TA)；
(2)、復(fù)鹽經(jīng)過水解，得到溶解水中的D-半胱氨酸，調(diào)節(jié)pH值；
(3)、D-半胱氨酸溶液過732(H+)樹脂柱；
(4)、以氨水作為洗脫劑將吸附在樹脂上的D-半胱氨酸洗脫，洗脫液真空條件下濃縮，并使氨揮發(fā)干凈，得D-半胱氨酸的水溶液；
(5)、在低溫條件下緩慢通入干燥氯化氫氣體至反應(yīng)物不再增重；
(6)、養(yǎng)晶后過濾，用冰丙酮洗滌后得高純D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物。
[0006]具體步驟如下:
(1)D-2，2-二甲基四氫噻唑-4-羧酸-L-酒石酸鹽(D-DMTL-TA)的制備:在反應(yīng)器中加入L-半胱氨酸242g，L-酒石酸300g，丙酮lOOOmL，乙酸750mL，攪拌溶解加熱至回流，回流時(shí)間為0.5h，然后再向溶液中加入16mL水楊醛，繼續(xù)回流，回流反應(yīng)時(shí)間為20h時(shí)，降溫至0°C，然后過濾，最后干燥得D-DMTL-TA ；
(2)D-半胱氨酸的制備
將上述步驟(1)得到的D-DMTL-TA溶于4000mL的蒸餾水中，然后加熱回流1.5h后，將反應(yīng)液用氨水調(diào)節(jié)體系的PH為2?6，即得到D-半胱氨酸；
(3)D-半胱氨酸的吸附及洗脫
將步驟(2)制得的D-半胱氨酸水溶液過732樹脂柱，上柱液流速為0.5-3BV/h,過柱后用100mL的蒸懼水頂洗，然后再用0.5mol/L?2mol/L的氨水洗脫，最后收集洗脫液；
(4)洗脫液濃縮
將步驟(3)得到的洗脫液在50°C下減壓濃縮揮去氨氣，濃縮體積500mL，得脫氨濃縮液；
(5)成鹽
將步驟(4)得到的脫氨濃縮液降溫至-20°C?20°C，通入氯化氫氣體，期間保持溫度，至反應(yīng)液不再增加重量，即得到鹽；
(6)養(yǎng)晶
將步驟(5)得到的鹽在-20°C?20°C下養(yǎng)晶10小時(shí)，然后過濾，再用0°C丙酮洗滌三次，干燥，得D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物。
[0007]所述的以不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法得到的D-半胱氨酸粗品反應(yīng)液調(diào)節(jié)pH值2?6，優(yōu)選的為30
[0008]所述的溶液過離子交換樹脂柱，優(yōu)選的為732 (H+)樹脂，上柱液流速為0.5-3BV/h，優(yōu)選的為lBV/h。
[0009]所述的氨水濃度為0.5mol/L?2mol/L，優(yōu)選的為lmol/L。
[0010]所述的濃縮液，降溫至_20°C?20°C，優(yōu)選溫度為_10±2°C，緩慢通入干燥的氯化氣氣體。
[0011]所述的反應(yīng)液結(jié)晶析出后在-20°c?20°C下養(yǎng)晶1?12h，優(yōu)選-5±2°c下養(yǎng)晶10ho
[0012]所得的D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物用冰丙酮洗滌。
[0013]本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和技術(shù)效果:
1、本發(fā)明方法以高收率得到了高光學(xué)純的D-半胱氨酸反應(yīng)液，摒棄了現(xiàn)有技術(shù)中導(dǎo)致低收率的后處理步驟，找到一種D-半胱氨酸離子交換樹脂純化、氯化氫氣體成鹽、結(jié)晶方法，既保證了高收率又使其光學(xué)純度達(dá)到醫(yī)藥要求的100%，解決了實(shí)現(xiàn)D-半胱氨酸國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵問題。
[0014]2、本發(fā)明方法所述D-半胱氨酸離子交換樹脂純化過程采用732 (H+)樹脂，起到了除雜、濃縮的作用，避免了繁復(fù)的蒸餾、脫色、結(jié)晶，等后處理步驟，大大減少了工藝流程，降低了能耗，在保證其光學(xué)純度達(dá)到醫(yī)藥要求的100%的前提下，將D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物的收率提高至81%，比目前報(bào)道的最高收率高9%。
[0015]3、本發(fā)明方法以通入氯化氫氣體的方式成鹽，減少了廢水量，降低了生產(chǎn)能耗，避免了以濃鹽酸制備所必須的高溫方法所帶來(lái)的成品顏色不好的弊端。因此，本方法更適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有高收率、高質(zhì)量和更環(huán)保經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢(shì)。
【具體實(shí)施方式】
[0016]實(shí)施例1
(1)D-2，2- 二甲基四氫噻唑-4-羧酸-L-酒石酸鹽(以下簡(jiǎn)稱D-DMT L-ΤΑ)的制備在反應(yīng)瓶中加入L-半胱氨酸242g，L-酒石酸300g，丙酮1000ml，乙酸750ml，攪拌溶解加熱至回流，回流0.5hr,后加入16ml水楊酸，回流反應(yīng)20hr,降溫至0°C,過濾后干燥得D-DMTL-TA 615g，本步收率為 97.6%。
[0017](2) D-半胱氨酸的制備及上柱液的預(yù)處理
將615gD-DMTL-TA溶于4000ml水中，加熱回流1.5hr后將反應(yīng)液氨水調(diào)節(jié)體系PH=3。
[0018](3) D-半胱氨酸的吸附及洗脫
將約5000mL的D-半胱氨酸水溶液過732樹脂柱，上柱液流速為lBV/hr，過柱后用100mL水頂洗；用2000mLl.0mol/L的氨水洗脫，收集洗脫液2310mL。
[0019](4)洗脫液濃縮
將(3)得到的洗脫液在50°C下減壓濃縮揮去氨氣，濃縮體積至500mL。
[0020](5)成鹽
將(4)得到的濃縮液降溫至_5°C，通入氯化氫氣體，期間保持溫度為-5V?0°C，至反應(yīng)液不再增加重量，增重為189g。
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