制備葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶抑制劑的方法
【專利說(shuō)明】制備葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶抑制劑的方法
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 本發(fā)明涉及一種制備葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶（glucosylceramide synthase, GCS) 抑制劑的方法，所述抑制劑可單獨(dú)或與酶代替療法組合用于治療代謝性疾病諸如溶酶體貯 積病并用于治療癌癥。
[0003] 葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶（GCS)是在基于葡萄糖基神經(jīng)酰胺的鞘糖脂（GSL)的生物 合成中催化初始糖基化步驟的關(guān)鍵酶，所述初始糖基化步驟即由UDP-葡萄糖（UDP-Glc)將 葡萄糖轉(zhuǎn)移至神經(jīng)酰胺以形成葡萄糖基神經(jīng)酰胺的關(guān)鍵轉(zhuǎn)移。GCS是位于順面/中間高爾 基體（cis/medial Golgi)的跨膜III型整合蛋白。認(rèn)為鞘糖脂（GSL)是多種細(xì)胞膜事件 的動(dòng)力學(xué)所需要的，所述細(xì)胞膜事件包括細(xì)胞相互作用、信號(hào)傳導(dǎo)和運(yùn)輸。已顯示GSL結(jié)構(gòu) 的合成（參見(jiàn)，Yamashita 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA1999,96 (16)，9142-9147)是胚胎 發(fā)育和一些組織的分化所必需的。神經(jīng)酰胺在鞘脂代謝中發(fā)揮重要作用且已顯示GCS活性 的下調(diào)對(duì)鞘脂模式具有顯著影響，其中鞘糖脂的表達(dá)是減少的。鞘脂（SL)在生理學(xué)以及病 理學(xué)心血管病癥中具有生物調(diào)節(jié)作用。具體地，鞘脂及其調(diào)節(jié)酶就在新生大鼠心臟中對(duì)慢 性缺氧的適應(yīng)性響應(yīng)而言似乎發(fā)揮作用（參見(jiàn)，El Alwanit等人，Prostaglandins&Other Lipid Mediators2005, 78(1-4)，249-263)。
[0004] 已提出將GCS抑制劑用于治療多種疾?。▍⒁?jiàn)例如，W02005068426)。所述治療 包括治療糖脂貯積?。ɡ纾?薩克斯?。═ay Sachs disease)、桑德霍夫?。⊿andhoffs disease)、GM2活化因子缺乏癥、GMl神經(jīng)節(jié)苷脂IC積病和法布里病（Fabry disease))、與 糖脂蓄積相關(guān)的疾?。ɡ?，戈謝?。℅aucher disease);美格魯特（Miglustat) (Zavesca) 作為GCS抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療I型戈謝病患者，參見(jiàn)，Treiber等人，Xenobiotica2007， 37 (3)，298-314)、引起腎臟肥大或增生的疾病諸如糖尿病性腎病；引起高血糖癥或高胰島 素血癥的疾病；其中糖脂合成異常的癌癥、由使用細(xì)胞表面糖脂作為受體的生物體引起的 感染性疾病、其中葡萄糖基神經(jīng)酰胺的合成是必要或重要的感染性疾病、其中葡萄糖基神 經(jīng)酰胺的合成是必要或重要的疾病、其中發(fā)生過(guò)度糖脂合成的疾?。ɡ纾瑒?dòng)脈粥樣硬化、 多囊性腎病和腎臟肥大）、神經(jīng)元障礙、神經(jīng)元損傷、與巨噬細(xì)胞募集和活化相關(guān)的炎性疾 病或障礙（例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、哮喘和膿毒癥）及糖尿病和肥胖癥（參見(jiàn)， W02006053043)〇
[0005] 具體地，已顯示GCS的過(guò)度表達(dá)參與多重抗藥性并破壞由神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的凋亡。 例如，Turzanski 等人（Experimental Hematology 2005, 33(1)，62-72)已顯不神經(jīng)酰胺在 急性骨髓性白血?。ˋML)細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡且P-糖蛋白（p-gp)對(duì)由神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的凋亡具 有抗性，其中神經(jīng)酰胺-葡萄糖基神經(jīng)酰胺途徑的調(diào)節(jié)對(duì)TF-I細(xì)胞中的該抗藥性具有顯著 貢獻(xiàn)。因此，GCS抑制劑可通過(guò)在患病細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡來(lái)用于治療增殖性障礙。
[0006] 發(fā)明概沐
[0007] 本發(fā)明涉及一種制備下式化合物的方法，
[0008]
[0009] 其中：
[0010] η 為 1、2 或 3;
[0011] m為 1;
[0012] t 為 0、1 或 2;
[0013] y為 1 或2;
[0014] z 為 0、1 或 2;
[0015] E 為 0;
[0016] X1 為 CR S
[0017] X2為 0;
[0018] X3為-NH ;
[0019] X4為 CR 4R5、CH2CR4R5或 CH 2 - (C1-C6)烷基-CR4R5;
[0020] X5為直接鍵、0、S、SO 2、CR4R5; (C「C6)烷基、（C1-C6)烷基氧基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6) 烯基氧基；
[0021] R 為（C6-C12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C 1-C6)烷基、（C2-C9)雜芳基（C「C6)烷基；
[0022] R1為 H、CN、（C「C6)烷基羰基或（C「C6)烷基；
[0023] R2和R3各自獨(dú)立地為-H、任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的（C1-C 6)烷基，所述取 代基選自鹵素、（C1-C6)烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C1-C6)烷基（C 6-C12)芳基、鹵 代（C6-C12)芳基和鹵代（C 2-C9)雜芳基，或任選地，當(dāng)X2為-NR 2且X 3為-NR 3時(shí)，R 2和R 3 可與它們所連接的氮原子一起形成任選取代有一個(gè)或多個(gè)取代基的非芳族雜環(huán)，所述取代 基選自鹵素、（C1-C 6)烷基、（C6-C12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C 1-C6)烷基（C6-C12)芳基、鹵代 (C 6-C12)芳基和鹵代（C2-C9)雜芳基；
[0024] R4和R5獨(dú)立地選自H、（C「C6)烷基，或與它們所連接的碳一起形成螺（C 3-Ciq)環(huán) 烷基環(huán)或螺（C3-C1J環(huán)烷氧基環(huán)；
[0025] R6為-H、鹵素、-CN、（C 6_C12)芳基、（C6-C12)芳基氧基、（C 1-C6)烷基氧基；任選被一 個(gè)至四個(gè)鹵素或（C1-C6)烷基所取代的（C 1-C6)烷基；
[0026] A1 為（C2-C6)炔基；(C3-Ciq)環(huán)烷基、（C 6-C12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C2-C 9)雜環(huán) 烷基或苯并（C2-C9)雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：鹵素、 任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二 (C「C6)烷基氨基、（C「C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素所取代的（C「C 6) 烷基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和（C1-C 6)烷基羰基；
[0027] A2為H、（C3-Cw)環(huán)烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C2-C9)雜環(huán)烷基或苯并 (C 2-C9)雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：鹵素、任選被一個(gè) 至三個(gè)鹵素所取代的（C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C 1-C6)烷基氨基、二（C1-C6)烷基氨 基、（C1-C6)烷氧基、O ((：3-(：6環(huán)烷基）、（C3-C6)環(huán)烷氧基、硝基、CN、OH、任選被一個(gè)至三個(gè)鹵 素所取代的（C 1-C6)烷基氧基；(C3-C6)環(huán)烷基、（C1-C 6)烷基氧基羰基、（C1-C6)烷基羰基、鹵 代（C1-C 6)烷基；
[0028] 條件是n+t+y+z的總和不大于6 ;
[0029] 所述方法包括使式II化合物與式III化合物反應(yīng)
[0030] 所述式II化合物為
[0034] 其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A 2如上文所定義。
[0035] 本發(fā)明涉及一種制備下式化合物的方法，
[0037] 其中：
[0038] η 為 1、2 或 3;
[0039] m 為 1 ;
[0040] t 為 0、1 或 2;
[0041] y為 1 或2;
[0042] z 為 0、1 或 2;
[0043] E 為 0 ;
[0044] X1 為 CR S
[0045] X2為 0 ;
[0046] X3為-NH ;
[0047] X4為 CR 4R5、CH2CR4R5或 CH 2 - (C1-C6)烷基-CR4R5;
[0048] X5為直接鍵、0、S、SO 2、CR4R5; (C「C6)烷基、（C1-C6)烷基氧基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6) 烯基氧基；
[0049] R 為（C6-C12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C 1-C6)烷基、（C2-C9)雜芳基（C「C6)烷基；
[0050] R1為 H、CN、（C「C6)烷基羰基或（C「C6)烷基；
[0051] R2和R3各自獨(dú)立地為-H、任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的（C1-C 6)烷基，所述取 代基選自鹵素、（C1-C6)烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C1-C6)烷基（C 6-C12)芳基、鹵 代（C6-C12)芳基和鹵代（C 2-C9)雜芳基，或任選地，當(dāng)X2為-NR 2且X 3為-NR 3時(shí)，R 2和R 3 可與它們所連接的氮原子一起形成任選取代有一個(gè)或多個(gè)取代基的非芳族雜環(huán)，所述取代 基選自鹵素、（C1-C 6)烷基、（C6-C12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C 1-C6)烷基（C6-C12)芳基、鹵代 (C 6-C12)芳基和鹵代（C2-C9)雜芳基；
[0052] R4和R5獨(dú)立地選自H、（C「C6)烷基，或與它們所連接的碳一起形成螺（C 3-Cw)環(huán) 烷基環(huán)或螺（C3-C1J環(huán)烷氧基環(huán)；
[0053] R6為-H、鹵素、-CN、（C 6_C12)芳基、（C6-C12)芳基氧基、（C 1-C6)烷基氧基；任選被一 個(gè)至四個(gè)鹵素或（C1-C6)烷基所取代的（C 1-C6)烷基；
[0054] A1 為（C2-C6)炔基；(C3-Ciq)環(huán)烷基、（C 6-C12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C2-C 9)雜環(huán) 烷基或苯并（C2-C9)雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：鹵素、 任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二 (C「C6)烷基氨基、（C「C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任選被一個(gè)至三個(gè)鹵素所取代的（C「C 6) 烷基氧基；(C1-C6)烷基氧基羰基和（C1-C 6)烷基羰基；
[0055] A2為H、（C3-Ciq)環(huán)烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C2-C9)雜環(huán)烷基或苯并 (C 2-C9)雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：鹵素、任選被一個(gè) 至三個(gè)鹵素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二（C1-C6)烷基氨