曲前列環(huán)素的鹽的制作方法
【專利說明】曲前列環(huán)素的鹽
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求在2013年3月15日遞交的第61/791，015號美國臨時(shí)申請的35U. S.C. § 119(e)下的權(quán)益，該臨時(shí)申請的全部內(nèi)容以引用的方式在此并入本公開。
【背景技術(shù)】
[0003] 曲前列環(huán)素（Remodulin' Tyvascn Orenitram?中的活性成分）在美國專 利4, 306, 075中首次描述。可以制備曲前列環(huán)素和其他環(huán)前列腺素衍生物，如以下文獻(xiàn)中 所描述的：Moriarty 等在 J. Org. Chem. 2004,69,1890-1902，Drug of the Future，2001， 26(4)，364-374、第 6, 441，245 號美國專利、第 6, 528, 688 號美國專利、第 6, 700, 025 號 美國專利、第6, 809, 223號美國專利、第6, 756, 117號美國專利；第8, 461，393號美國專 利；第8, 481，782號美國專利；第8, 242, 305號美國專利；第8, 497, 393號美國專利；第 2012-0190888號美國專利申請和第2012-0197041號美國專利申請；第W02012/009816號 PCT申請。
[0004] 公開了曲前列環(huán)素的各種用途和/或各種形態(tài)，例如在以下文獻(xiàn)中所公開：第 5, 153, 222號美國專利；第5, 234, 953號美國專利；第6, 521，212號美國專利；第6, 756, 033 號美國專利；第6, 803, 386號美國專利；第7, 199, 157號美國專利；第6, 054, 486號美國 專利；第7, 417, 070號美國專利；第7, 384, 978號美國專利；第7, 879, 909號美國專利；第 8, 563, 614號美國專利；第8, 252, 839號美國專利；第8, 536, 363號美國專利；第8, 410, 169 號美國專利；第8, 232, 316號美國專利；第8, 609, 728號美國專利；第8, 350, 079號美國 專利；第8, 349, 892號美國專利；第7, 999, 007號美國專利；第8, 658, 694號美國專利； 第8, 653, 137號美國專利；第2005/0165111號美國專利申請公開；第2009/0036465號 美國專利申請公開；第2008/0200449號美國專利申請公開；第2010-0076083號美國專 利申請公開；第2012-0216801號美國專利申請公開；第2008/0280986號美國專利申請 公開；第2009-0124697號美國專利申請公開；第2013-0261187號美國專利申請公開；第 W000/57701號PCT公開；2013年3月14日遞交的第61/781，303號美國臨時(shí)申請和2013 年3月25日遞交的第61/805, 048號美國臨時(shí)申請。上述參考文獻(xiàn)的教導(dǎo)通過引用并入， 以示出如何實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方式。
[0005] 上述參考文獻(xiàn)的教導(dǎo)通過引用并入，以示出如何實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方式。然而，在 這些文獻(xiàn)中描述的方法并沒有描述用于制備曲前列環(huán)素的鹽的可行制備方法，這是因?yàn)檫@ 些方法需要使用過量的試劑和繁瑣的層析純化技術(shù)。因此，需要一種經(jīng)濟(jì)的、有效的且簡化 的方法來制備曲前列環(huán)素的鹽。
[0006] 總之，從醫(yī)藥觀點(diǎn)看，曲前列環(huán)素具有很大的重要性。因此，需要存在曲前列環(huán)素 的穩(wěn)定形態(tài)，這在例如存儲、裝運(yùn)、處理、和/或劑型上顯示出優(yōu)勢。從合成觀點(diǎn)看，所描述 的UT-15鹽的性質(zhì)可包括下列性質(zhì)中的一種或多種：更好的水溶解性、更高的熔點(diǎn)、稠密的 性質(zhì)和魯棒過程。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的某些實(shí)施方式涉及制備曲前列環(huán)素的各種鹽的方法。
[0008] -個(gè)實(shí)施方式提供具有下列結(jié)構(gòu)式的曲前列環(huán)素的鹽化合物：
[0010] 可選地，所述化合物可以通過包括下列步驟的方法來制備：將具有下列結(jié)構(gòu)式的 起始化合物烷基化：
[0012] 以生成0-烷基化的化合物，所述0-烷基化的化合物未被分離；然后，可選擇的 堿水解，將所生成的化合物原位與堿或堿式鹽接觸；其中，X是藥學(xué)上可接受的鹽的平衡離 子，所述曲前列環(huán)素的鹽被分離成具有至少98%的純度。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列 環(huán)素的鹽包括IA族金屬或IIA族金屬。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽包括 K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽被分離成具有至少 98. 5%的純度；至少98. 8%的純度；至少99%的純度；至少99. 1%的純度；至少99. 2%的 純度；至少99. 3 %的純度；至少99. 4 %的純度；至少99. 5 %的純度；至少99. 6 %的純度；至 少99. 7 %的純度；至少99. 8 %的純度或至少99. 9 %的純度。
[0013] -個(gè)實(shí)施方式提供根據(jù)下列結(jié)構(gòu)式的曲前列環(huán)素的鹽化合物：
[0014] CN 105189434 A I兄明 3/39 頁
[0015] 其中，X是藥學(xué)上可接受的鹽的平衡離子，優(yōu)選地，所述曲前列環(huán)素的鹽以結(jié)晶形 態(tài)被分離。優(yōu)選地，所分離的鹽具有至少99%的純度。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素 的鹽包括IA族金屬或IIA族金屬。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽包括K、Ca、 似』&、1^、1%或〇8。在另一個(gè)實(shí)施方式中，被分離的所述曲前列環(huán)素的鹽具有至少99.1% 的純度；至少99. 2%的純度；至少99. 3%的純度；至少99. 4%的純度；至少99. 5%的純度； 至少99. 6 %的純度；至少99. 7 %的純度；至少99. 8 %的純度或至少99. 9 %的純度或至少 99. 95 %的純度。
[0016] -個(gè)實(shí)施方式提供根據(jù)下列結(jié)構(gòu)式的曲前列環(huán)素的鹽化合物：
[0018] 可選地，所述化合物可以通過包括下列步驟的方法來制備：將具有下列結(jié)構(gòu)式的 起始化合物烷基化：
[0019] CN 105189434 A 說明書 4/39 頁
[0020] 以生成0-烷基化的化合物，所述0-烷基化的化合物未被分離；然后，氫解，將所生 成的化合物原位與堿或堿式鹽接觸；其中，X是藥學(xué)上可接受的鹽的平衡離子，被分離成的 所述曲前列環(huán)素的鹽具有至少98%的純度。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽包括 IA族金屬或IIA族金屬。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽包括K、Ca、Na、Ba、Li、 Mg或Cs。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽被分離成具有至少98. 5%的純度；至 少98. 8 %的純度；至少99 %的純度；至少99. 1 %的純度；至少99. 2 %的純度；至少99. 3% 的純度；至少99. 4%的純度；至少99. 5%的純度；至少99. 6%的純度；至少99. 7%的純度； 至少99. 8 %的純度或至少99. 9 %的純度。
[0021] 另一個(gè)實(shí)施方式提供一種制備根據(jù)下列結(jié)構(gòu)式的曲前列環(huán)素的鹽化合物的方 法：
[0023] 所述方法包括將具有下列結(jié)構(gòu)式的起始化合物烷基化：
[0025] 以生成0-烷基化的化合物，所述0-烷基化的化合物未被分離；然后，可選擇的 堿水解，將所生成的化合物原位與堿或堿式鹽接觸；其中，X是藥學(xué)上可接受的鹽的平衡離 子，所述曲前列環(huán)素的鹽被分離成具有至少98%的純度。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列 環(huán)素的鹽包括IA族金屬或IIA族金屬。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽包括 K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽被分離成具有至少 98. 5%的純度；至少98. 8%的純度；至少99%的純度；至少99. 1%的純度；至少99. 2%的 純度；至少99. 3 %的純度；至少99. 4 %的純度；至少99. 5 %的純度；至少99. 6 %的純度；至 少99. 7 %的純度；至少99. 8 %的純度或至少99. 9 %的純度。
[0026] 另一個(gè)實(shí)施方式提供一種制備根據(jù)下列結(jié)構(gòu)式的曲前列環(huán)素的鹽化合物的方 法：
[0028] 所述方法包括將具有下列結(jié)構(gòu)式的起始化合物烷基化：
[0030] 以生成0-烷基化的化合物，所述0-烷基化的化合物未被分離；然后，氫解，將所生 成的化合物原位與堿或堿式鹽接觸；其中，X是藥學(xué)上可接受的鹽的平衡離子，所述曲前列 環(huán)素的鹽被分離成具有至少98%的純度。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽包括IA 族金屬或ΠΑ族金屬。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽包括K、Ca、Na、Ba、Li、 Mg或Cs。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述曲前列環(huán)素的鹽被分離成具有至少98. 5%的純度；至 少98. 8 %的純度；至少99 %的純度；至少99. 1 %的純度；至少99. 2 %的純度；至少99. 3% 的純度；至少99. 4%的純度；至少99. 5%的純度；至少99. 6%的純度；至少99. 7%的純度； 至少99. 8 %的純度或至少99. 9 %的純度。
【附圖說明】
[0031] 圖1示出生成曲前列環(huán)素鹽的示例性合成路徑的實(shí)施方式。在圖1中，Rl和R2可 各自可獨(dú)立地選自H或醇保護(hù)基（例如H、TBDMS (叔丁基二甲基硅烷基）、THP (四氫吡喃 基）、被取代的或未被取代的芐基）。示例性的醇保護(hù)基包括但不限于乙?；?、苯甲酰基、芐 基、對-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、對-甲氧基芐基醚、三苯 甲基、甲硅烷基醚（例如三甲基硅烷基（TMS)醚、叔丁基二甲基硅烷基（TBMDS)醚、叔丁基 二甲基硅烷基氧基甲基（TOM)醚或三異丙基硅烷基（TIPS)醚）、四氫吡喃基（THP)、甲基醚 和乙氧基乙基醚（EE)。
[0032] 圖2為示