用水洗滌所述5- ({[2-氨 基-3- (4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-lh-咪唑-2-基）-乙 基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的兩性離子。
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明包括讓通過本發(fā)明工藝得到的5- ({[2-氨基-3- (4-氨 甲?；?2,6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4-苯基-11!-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）_2_甲氧基-苯甲酸的兩性離子接受重結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施例中，這種重結(jié)晶在0-40% 之間的相對(duì)濕度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施例中，這種重結(jié)晶在大于60%的相對(duì)濕度下進(jìn)行。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明包含通過本發(fā)明工藝制備的5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4-苯基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）_2_甲氧基-苯甲酸的結(jié)晶兩性離子。在另一個(gè)實(shí)施例中，通過本發(fā)明工藝制備的結(jié)晶 兩性離子是a型晶體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，通過本發(fā)明工藝制備的結(jié)晶兩性離子 是0型晶體。
[0033] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的晶體具有改善的穩(wěn)定性。
[0034] 盡管本發(fā)明已就多個(gè)實(shí)施例進(jìn)行了描述，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到本發(fā)明還可以有在所附權(quán) 利要求書的精神和范圍內(nèi)的各種另外的或其他的實(shí)施例。
[0035] 利用下而的方法分析了本發(fā)明的晶體。
[0036] 差示拍描量熱法
[0037] 以10°C/min的加熱速率，在約25°C至250°C的溫度下，用Perkin-ElmerDSC-7分 析了兩種晶體。
[0038] 粉末X射線衍射法
[0039] 該分析用PhilipsX'PertProMH)衍射儀進(jìn)行。將每份樣品用后置方式上樣于 16mm樣本夾持器中并進(jìn)行分析。用X-Celerator檢測器，以0.0165° 2 0的步長和10. 16 秒的每步時(shí)間，從3至50° 2 0對(duì)每份樣品進(jìn)行掃描。有效掃描速度為0.2067° /s。采用 45kV和40mA的儀器電壓和電流設(shè)置。
[0040] 衍射圖中峰的相對(duì)強(qiáng)度不一定是PXRD圖案的限度，因?yàn)榉鍙?qiáng)度可在樣品之間 變化，例如，因?yàn)榫w純度而變化。此外，每個(gè)峰的角度可有約+/_〇. 1度的變化，或可有 +/-〇. 05的變化。由于儀器之間以及操作者之間在校準(zhǔn)、設(shè)置上的差別以及其他變化，整個(gè) 圖案或多數(shù)圖案峰也可有約+/_〇. 1度至約+/_〇. 2度的改變。附圖、實(shí)例以及本文其他地 方所報(bào)道的所有PXRD峰的誤差為約±0. 2度2 0。除非另外指明，否則所有衍射圖是在約 室溫（約24攝氏度至約25攝氏度）下獲得。
[0041] 熱重分析法
[0042] 以10°C/min的加熱速率，在從約25 °C至200 °C或250 °C的溫度下，用 Perkin-ElmerTGA-7對(duì)兩種晶體進(jìn)行了分析。
[0043] 下面具體的實(shí)例更詳細(xì)地闡明了本發(fā)明。然而，它們無意于以任何方式限制其范 圍。
[0044] 實(shí)您1
[0045] 實(shí)例1:5-(丨「2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基）-丙?；?-「1-(4-苯 基- 1H-咪曄-2-基）-乙基1-氨基丨-甲基）-2-甲氣基-苯甲酸的兩件離子的制備
[0046] 將配備有機(jī)械攪拌器、加液漏斗和熱電偶的1L三頸圓底燒瓶在不攪拌的情況下 裝上料液。在該燒瓶中對(duì)34. 2g5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二甲 基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯 甲酸（參見US2005/0203143的實(shí)例9)、340ml丙酮和17ml204毫摩爾濃度的濃HC1進(jìn)行 混合。開始攪動(dòng)，所得的漿液形成澄清溶液。在有力的攪拌下將該溶液加熱至45°C，并在 該溫度下老化兩個(gè)小時(shí)。完成后，將反應(yīng)物料冷卻至環(huán)境溫度并通過吸移移除上清液。將 容器連同殘余物一起用20ml丙酮沖洗，然后如前所述移除。加入170ml水，并讓反應(yīng)物料 在攪動(dòng)下老化直至得到均相溶液。然后在約1/2小時(shí)的周期內(nèi)將該溶液加至90mlINNaOH 和水的溶液中。因而pH被調(diào)節(jié)至6. 5-7.0。將所得的漿液在環(huán)境溫度下老化約2小時(shí)，冷 卻至10-15°C，在該溫度下老化1小時(shí)，然后過濾。用10ml水洗滌該固體，風(fēng)干4至5小時(shí)， 然后置于50-55 °C的真空烘箱中直至水含量少于3%。
[0047] 實(shí)例2:a銦晶體的制備
[0048] 通過將5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯 基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子在0-25%相 對(duì)濕度下貯存3天而制備a型晶體。代表性的PXRD、TGA和DSC數(shù)據(jù)分別在圖1-3中示 出。
[0049] 實(shí)例3:g銦晶體的制備
[0050] 通過將5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1- (4-苯 基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子在大于60% 的相對(duì)濕度下貯存3天來制備0型晶體。代表性的PXRD、TGA和DSC數(shù)據(jù)分別在圖1、4和 5中示出。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4-苯 基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的a型晶體 的方法，包括如下步驟： 將強(qiáng)可離子化酸與5-({[2_叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯 基）_丙酰基]-[1-(4-苯基-IH-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲 酸混合，以制備5-({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯 基-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的鹽； 用無機(jī)堿洗滌所述5-({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的鹽，以 獲得5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1- (4-苯基-Ih-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子；并且 將所述兩性離子在0-40%之間的相對(duì)濕度下貯存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）-2_甲氧基-苯甲酸的兩性離子的a型晶體， 其中所述晶體由具有基本上類似于圖1的底部線條的粉末X射線衍射峰的粉末X射線 衍射圖案表征。2. -種制備5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯 基-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的P型晶體 的方法，包括如下步驟： 將強(qiáng)可離子化酸與5-({[2_叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯 基）_丙?；鵠-[1-(4-苯基-IH-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲 酸混合，以制備5-({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4-苯 基-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的鹽； 用無機(jī)堿洗滌所述5-({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-Ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的鹽，以 獲得5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1- (4-苯基-Ih-咪