5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基 ...的制作方法
【專利說明】5-({[2-氨基-3-(4-氨甲釀基-2, 6-二甲基-苯基）-丙 釀基]-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶體及其制備方法
[0001] 本申請是申請日為2008年7月7日、申請?zhí)枮?00880024059. 7、發(fā)明名稱為 "5_({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-111-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的新型晶體及其制備方法"的發(fā)明 專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及5_({[2_氨基-3-(4_氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）_丙酰 基]-[1_(4_苯基-lh-咪唑-2-基）_乙基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的新型 晶體和制備5-({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4-苯 基-ih-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的兩性離子的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 將活性藥物成分遞送給患者遠(yuǎn)不僅僅只是需要確定分子及其用途。必須對活性藥 物成分進(jìn)行配制以用于遞送給患者，并且由管理機(jī)構(gòu)（例如美國食品和藥品管理局（FDA) 和歐洲藥品管理局（EMEA))(除了對活性藥物成分的活性評估以外還）對該制劑進(jìn)行評估。 FDA針對遞送性質(zhì)、穩(wěn)定性、一致性和制備控制等對制劑進(jìn)行評估。決定具體制劑的性質(zhì)的 重要因素是活性藥物成分的形式。已知活性藥物成分作為無定形形式、晶體形式、多晶型 物、水合物和溶劑化物存在。每種活性藥物成分的形式是不同的。一種特定的活性藥物成 分可已知作為多晶型物或溶劑化物存在，而另一種活性藥物成分可已知僅以無定形形式存 在。這種形式的多樣化很重要，因?yàn)槊糠N不同的多晶型物、溶劑化物、水合物或無定形形式 可具有諸如穩(wěn)定性、溶解性和吸濕性之類的不同性質(zhì)。
[0004] 某些形式的活性藥物成分可配制成FDA能批準(zhǔn)的制劑，而其他形式則缺少所需性 質(zhì)來滿足FDA的高管理標(biāo)準(zhǔn)。即使某種活性藥物成分可以多于一種適用于制劑的形式存 在，但不同的活性藥物成分形式可影響制備工藝、架藏穩(wěn)定性、給藥途徑、生物利用率及其 他重要的產(chǎn)品特性。例如，改善或調(diào)節(jié)穩(wěn)定性或吸濕性的能力可因減少對濕度控制室的需 要或減少將活性藥物成分包裝在耐濕包裝內(nèi)的需要而降低費(fèi)用。此外，這些相同的改變可 增加產(chǎn)品架藏穩(wěn)定性，從而改善產(chǎn)品配送可能性以及影響費(fèi)用。又如，一種形式的活性藥物 成分可具有比另一種形式更大的生物利用率。選擇較高生物利用率的形式使得能降低待施 用給患者的藥物劑量。
[0005] 此外，制備活性藥物成分的工藝的改變可導(dǎo)致工序減少、純度更高且費(fèi)用更低。這 種優(yōu)勢對制藥工業(yè)來說很重要。
[0006] 5-({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4_苯 基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸是阿片受體調(diào)節(jié)劑（y 受體激動(dòng)劑和S受體拮抗劑），可用于治療過敏性腸綜合征、疼痛或其他阿片受體障礙。 5-({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1-(4_苯基-lh-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸和制備這種分子的方法在美國專利 申請2005/02033143中有所公開。US專利申請2005/02033143的實(shí)例9制備了 5-({[2-氨 基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1- (4-苯基-lh-咪唑-2-基）-乙 基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的鹽酸鹽。申請人已發(fā)現(xiàn)了制備5-({[2_氨 基-3- (4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-lh-咪唑-2-基）-乙 基]-氨基}_甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子和這種兩性離子的兩種新型晶體的工 藝。從申請人看來，這些新型晶體具有改善的性質(zhì)并且可純化為較高純度。申請人的新工 藝導(dǎo)致流程制造條件比美國專利申請2005/02033143所公開的工序有改善且費(fèi)用更低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及5_({[2_氨基-3-(4_氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）_丙酰 基]-[1_(4_苯基-lh-咪唑-2-基）_乙基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的a型 和0型晶體。本發(fā)明還提供了用于制備5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯 基）_丙酰基]-[1_(4_苯基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲 酸的兩性離子的方法。本發(fā)明還提供了包含這些新型晶體的的藥物組合物。本發(fā)明的組合 物和方法可用于治療或預(yù)防多種疾病，包括過敏性腸綜合征等。
【附圖說明】
[0008] 圖1示出了代表性的a型晶體的粉末X射線衍射法（PXRD)測量。
[0009] 圖2示出了代表性的a型晶體的熱重分析法（TGA)的測量。
[0010] 圖3示出了代表性的a型晶體的差示掃描量熱法（DSC)測量。
[0011] 圖4示出了代表性的0型晶體的熱重分析法（TGA)測量。
[0012] 圖5示出了代表性的0型晶體的差示掃描量熱法（DSC)測量。
[0013] 圖6是5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙?；鵠-[1- (4-苯 基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的分子結(jié)構(gòu)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 本發(fā)明涉及5-({[2_氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1-(4-苯基-lh-咪唑-2-基）_乙基]-氨基}_甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的新型a 型晶體，其可用于治療過敏性腸綜合征。
[0015] 在第一實(shí)施例中，本發(fā)明包含5- ({[2-氨基-3- (4-氨甲?；?2, 6-二甲基-苯 基）_丙?；鵠-[1_(4_苯基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲 酸的a型晶體。在本發(fā)明的一個(gè)方面，a型晶體由在約14. 0、14. 3和14. 7度2 0處具有 粉末X射線衍射峰的粉末X射線衍射圖案表征。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，a型晶體由在約 10. 2、11. 3、14. 0、14. 3和14. 7度2 0處具有粉末X射線衍射峰的粉末X射線衍射圖案表征。 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，a型晶體由在約10. 2、11. 3、11. 8、14. 0、14. 3、14. 7、16. 1和18. 3 度2 0處具有粉末X射線衍射峰的粉末X射線衍射圖案表征。在本發(fā)明的一個(gè)方面，a型 晶體由具有基本上如表1所示的粉末X射線衍射峰的粉末X射線衍射圖案表征。在另一個(gè) 實(shí)施例中，a型晶體由基本上類似于圖1的粉末X射線衍射圖案的粉末X射線衍射圖案表 征。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，a型晶體由基本上類似于圖2中的熱重分析（TGA)的TGA表 征。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，a型晶體由基本上類似于圖3中的差示掃描量熱法（DSC)測 量的DSC測量表征。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，a型晶體基本上是純化的。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明包括對患有諸如過敏性腸綜合征之類的阿片受體障 礙的哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，包括將有效量的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2, 6-二 甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4_苯基-lh-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧 基-苯甲酸的a型晶體施用給所述哺乳動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述哺乳動(dòng)物是人。
[0017]表 1
[0018]
[0019] 本發(fā)明還涉及5-({[2_氨基-3-(4-氨甲酰基-2