重組腺病毒及其用圖
【專利說明】重組腺病毒及其用途
[0001] 關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明
[0002] 本發(fā)明在受美國國立衛(wèi)生研究院（NIH)授予的政府支持下完成，批準(zhǔn)號(hào)為 AI078526、AI096040和0D011170。政府在本發(fā)明中具有一定權(quán)利。
[0003]發(fā)明背景
[0004] 重組腺病毒載體已經(jīng)在疫苗的研發(fā)中使用。至今，已鑒別出約55種不同的腺病毒 血清型。亞組C腺病毒已被最廣泛地研究用于如疫苗接種和基因治療的應(yīng)用。具體地講，腺 病毒血清型2和5 (Ad2和Ad5)廣泛用于該領(lǐng)域。重要的是，基于Ad5載體的疫苗已顯示在各 種各樣的動(dòng)物模型中引發(fā)有效且具保護(hù)性的免疫反應(yīng)。此外，關(guān)于使用基于Ad5的重組載 體的HIV疫苗接種的大規(guī)模臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（參見，例如W0 01/02607 ;W0 02/22080 ;希 沃爾等人，自然，415:331-335, 2002(Shiveretal.，Nature. 415:331-335, 2002);賴特文 等人，免疫學(xué)年評(píng)，20:73-99, 2002(Letvinetal.，Annu.Rev.Immunol. 20:73-99, 2002); 以及希沃爾和伊米妮，醫(yī)學(xué)年評(píng)，55:355,2004(311；[￥61&11(1￡111；[11；[，4111111.1^￥. Med. 55:355, 2004)) 0
[0005] 然而，基于重組Ad5載體的疫苗用于HIV和其他病原體的有效性可能由于人類群 體中已存在的較高的抗Ad5免疫力而受到限制。在小鼠和獼猴研究中，抗Ad5免疫力的 存在與基于Ad5的疫苗的免疫原性的降低有關(guān)聯(lián)。1期臨床試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)顯示此問題 也可能在人類中出現(xiàn)。雖然Ad5特異性中和抗體（NAb)和CD8+T淋巴細(xì)胞兩者都引起抗 Ad5免疫力，但似乎Ad5特異性NAb在此過程中起到主要作用（蘇米達(dá)等人，病毒學(xué)雜志， 174:7179-7185, 2004(Sumidaetal.，J.Virol. ,174:7179-7185, 2004))。
[0006]因此，在本領(lǐng)域中存在未滿足的對(duì)于具有低血清陽性率和有效免疫原性的替代性 腺病毒載體的需要。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 已鑒別出三種新型猿猴腺病毒（sAd)sAd4287、sAd4310A和sAd4312的完整基因 組，并且確定了它們的完整基因組。這些腺病毒表現(xiàn)出出人意料地低的血清陽性率和有效 的免疫原性兩者，這表明這些病毒可以用作新型疫苗載體候選物。在第一方面，本發(fā)明的特 征在于分離的多核苷酸，分離的多核苷酸包括與SEQIDN0s:l-3中任一個(gè)的全部或一部 分，或其互補(bǔ)序列至少90 % -致（例如，至少91 %、92 %、93 %或94% -致）、至少95 % -致 (例如，至少96%、97%、98%或99%-致）或100%-致的核苷酸序列。SEQIDN0s:l、2 和3分別是野生型sAd4287、sAd4310A和sAd4312的全長(zhǎng)基因組序列。本發(fā)明的分離多核苷 酸可以包括參考多核苷酸分子（例如，SEQIDN0s:l-3)的至少5、6、7、8、9、10、20、30、40、 50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、 6000、7000、8000、9000、10000、15000、20000、25000、30000 或 35000 或更多個(gè)連續(xù)或非連續(xù) 的核苷酸。
[0009] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的分離多核苷酸包括與SEQIDNOs:4-12中任一個(gè)的全 部或一部分，或其互補(bǔ)序列至少90%-致（例如，至少91 %、92%、93%或94%-致）、至 少95%-致（例如，至少96%、97%、98%或99%-致）或100%-致的核苷酸序列。SEQ N0s:4-12的特征在于編碼野生型sAd4287、sAd4310A和sAd4312的纖維蛋白-1、纖維蛋 白-2和六鄰體蛋白的核苷酸序列。因此，在一些實(shí)施例中，編碼纖維蛋白-1的全部或一部 分的核苷酸序列可以與編碼野生型sAd4287、sAd4310A或sAd4312的纖維蛋白-1的核苷 酸序列（分別對(duì)應(yīng)于SEQIDN0:4、5和6)至少90%-致（例如，至少91%、92%、93%或 94%-致）、至少95%-致（例如，至少96%、97%、98%或99%-致）或100%-致。在一 些實(shí)施例中，編碼纖維蛋白-2的全部或一部分的核苷酸序列可以與編碼野生型sAd4287、 sAd4310A或sAd4312的纖維蛋白-2的核苷酸序列（分別對(duì)應(yīng)于SEQIDNO:7、8和9)至 少90% -致（例如，至少91%、92%、93%或94% -致）、至少95% -致（例如，至少96%、 97%、98%或99%-致）或100%-致。在一些實(shí)施例中，編碼六鄰體蛋白的全部或一部分 的核苷酸序列可以與編碼野生型sAd4287、sAd4310A或sAd4312的六鄰體蛋白的核苷酸序 列（分別對(duì)應(yīng)于SEQIDN0:10、ll和12)至少90%-致（例如，至少91%、92%、93%或 94%-致）、至少95%-致（例如，至少96%、97%、98%或99%-致）或100%-致。在一 些實(shí)施例中，核苷酸序列可以與一個(gè)或多個(gè)六鄰體蛋白高變區(qū)（HVR)(例如，sAd4287六鄰 體蛋白（SEQIDN0:10)的HVRl(nt403至nt489)、HVR2(nt520至nt537)、HVR3(nt592 至nt618)、HVR4(nt706至nt744)、HVR5(nt763至786)、HVR6(nt856至nt874)和/ 或HVR7(nt1201至nt1296) ;sAd4310A六鄰體蛋白（SEQIDNO:ll)的HVRl(nt403至nt 477)、HVR2(nt505至nt516)、HVR3(nt571至nt591)、HVR4(nt679至nt690)、HVR5(nt 709至735)、HVR6(nt805至nt816)和/或HVR7(nt1144至nt1236);或sAd4312六鄰 體蛋白（SEQIDNO:12)的HVRl(nt403至nt474)、HVR2(nt505至nt522)、HVR3(nt577 至nt597)、HVR4(nt685至nt726)、HVR5(nt748至777)、HVR6(nt847至nt864)和/ 或HVR7(nt1192至nt1284)的全部或一部分至少90%-致（例如，至少91%、92%、93% 或94%-致）、至少95%-致（例如，至少96%、97%、98%或99%-致）或100%-致。
[0010] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的編碼一個(gè)或多個(gè)六鄰體蛋白高變區(qū)（HVR)的一個(gè)或多 個(gè)核苷酸序列已經(jīng)被另一種病毒的序列（例如，sAd4287六鄰體蛋白（SEQIDN0:10)的 HVR1(nt403 至nt489)、HVR2(nt520 至nt537)、HVR3(nt592 至nt618)、HVR4(nt706 至nt744)、HVR5(nt763 至 786)、HVR6(nt856 至nt874)和 / 或HVR7(nt1201 至nt 1296)) ;sAd4310A六鄰體蛋白（SEQIDN0:11)的HVRl(nt403 至nt477)、HVR2(nt505 至 nt516)、HVR3(nt571 至nt591)、HVR4(nt679 至nt690)、HVR5(nt709 至 735)、HVR6(nt 805 至nt816)和 / 或HVR7(ntll44 至nt1236);或sAd4312 六鄰體蛋白（SEQIDN0:12) 的HVR1 (nt403 至nt474)、HVR2(nt505 至nt522)、HVR3(nt577 至nt597)、HVR4(nt 685 至nt726)、HVR5(nt748 至 777)、HVR6(nt847 至nt864)和 / 或HVR7(nt1192 至nt 1284)取代，該另一種病毒的序列被一種或多種其他病毒的相對(duì)應(yīng)HVR序列取代，該一種或 多種其他病毒例如腺病毒，例如相比Ad5具有較低的血清陽性率的腺病毒，如亞組B(Adi1、 八(134^(135和八(150)和亞組0仏(115^(124^(126^(148和4(149)腺病毒以及猿猴腺病毒（例 如，Pan9,也稱作AdC68))。在其他實(shí)施例中，核苷酸序列包括具有sAd4287、sAd4310A和/ 或sAd4312的以上六鄰體HVR中的一個(gè)或多個(gè)的全部或一部分的取代的Ad5、Adll、Adl5、 Ad24、Ad26、Ad34、Ad48、Ad49、Ad50 或Pan9/AdC68 的腺病毒載體骨架。
[0011] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的分離多核苷酸包括與SEQIDNOs: 13-18中任一個(gè)的全 部或一部分，或其互補(bǔ)序列至少90% -致（例如，至少91%、92%、93%或94% -致）、至少 95%-致（例如，至少96%、97%、98%或99%-致）或100%-致的核苷酸序列。SEQID NOs:13-18的特征在于編碼野生型sAd4287、sAd4310A和sAd4312的纖維蛋白-1和纖維蛋 白-2的knob結(jié)構(gòu)域的核苷酸序列。在一些實(shí)施例中，編碼纖維蛋白-1的knob結(jié)構(gòu)域的全 部或一部分的核苷酸序列可以與編碼野生型sAd4287、sAd4310A或sAd4312的纖維蛋白-1 的knob結(jié)構(gòu)域的核苷酸序列（分別對(duì)應(yīng)于SEQIDNO: 13、14和15)至少90%-致（例如， 至少91%、92%、93%或94%-致）、至少95%-致（例如，至少96%、97%、98%或99% - 致）或100%-致。在一些實(shí)施例中，編碼纖維蛋白-2的knob結(jié)構(gòu)域的全部或一部分的核 苷酸序列可以與編碼野生型sAd4287、sAd4310A或sAd4312的纖維蛋白-2的knob結(jié)構(gòu)域的 核苷酸序列（分別對(duì)應(yīng)于SEQIDNO: 16、17和18)至少90%-致（例如，至少91 %、92%、 93%或94%-致）、至少95%-致（例如，至少96%、97 %、98%或99 %-致）或100% - 致。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的編碼纖維蛋白（例如纖維蛋白-1或纖維蛋白-2)的knob 結(jié)構(gòu)域的一個(gè)或多個(gè)核苷酸序列（SEQIDNOs: 13-18)已被另一種病毒的序列取代。
[0012] 在第二方面，本發(fā)明的特征在于包括本發(fā)明的分離多核苷酸的重組載體，這些重 組載體包括與SEQIDN0s:34-51中任一個(gè)的全部或一部分至少90%-致（例如，至少 91%、92%、93%或94%-致）、至少95%-致（例如，至少96%、97%、98%或99%-致）或 100%-致的核苷酸序列。在一些實(shí)施例中，該載體是包括SEQIDN0s:34-39中任一個(gè)的 全部或一部分的sAd4297腺病毒載體。在一些實(shí)施例中，該載體是包括SEQIDN0s:40-45 中任一個(gè)的全部或一部分的sAd4310A腺病毒載體。在一些實(shí)施例中，該載體是包括SEQ IDNOs: 46-51中任一個(gè)的全部或一部分的sAd4312腺病毒載體。在其他實(shí)施例中，SEQID N0s:34-51所示的多于一種（例如，2、3或4種）載體可以用于建立用于生成本發(fā)明的重組 腺病毒的質(zhì)粒系統(tǒng)。
[0013] 在本發(fā)明的第一方面或第二方面的一個(gè)實(shí)施例中，分離多核苷酸和/或重組載體 用于生成重組腺病毒，其中該腺病毒的全部或一部分來源于SEQIDN0s:l-3中的任一個(gè)。 在一些實(shí)施例中，該重組腺病毒包括一種分離多核苷酸，該分離多核苷酸包括E1區(qū)（例如 sAd4287(SEQIDN0:1)的nt4了4 至nt3〇85;sAd4310A(SEQIDN0:2)的nt4了4 至nt 3088 ;sAd4312(SEQIDNO: 3)的nt487至nt3100)中的缺失或El區(qū)缺失。使得包括此缺 失的重組腺病毒載體為復(fù)制缺陷型的。在一些實(shí)施例中，復(fù)制缺陷型腺病毒還可以包括E3 區(qū)（例如sAd4287(SEQIDN0:1)的nt25973 至nt28596;sAd4310A(SEQIDN0:2)的nt 25915 至nt28496;和sAd4312(SEQIDN0:3)的nt25947 至nt28561)和 / 或E4 區(qū)（例 如，sAd4287(SEQIDN0:1)的nt31852 至nt34752;sAd4310A(SEQIDN0:2)的nt31750 至nt34048;sAd4312(SEQIDN0:3)的nt31818 至nt34116)中的缺失或E3 區(qū)和 / 或E4 區(qū)缺失。在其他實(shí)施例中，重組腺病毒包括E1、E3和/SE4區(qū)中的一個(gè)或多個(gè)并且是可復(fù) 制型的。
[0014] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，重組腺病毒進(jìn)一步包括編碼感興趣的抗原性或治療性基因 產(chǎn)物或其片段的異源核苷酸序列。在一些實(shí)施例中，抗原性基因產(chǎn)物，或其片段，包括細(xì)菌、 病毒、寄生蟲或真菌蛋白，或其片段。
[0015] 細(xì)菌蛋白或其片段可以來自結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌、微小分枝 桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、銅綠假單胞菌、鼠傷寒沙門氏菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球 菌、金黃色葡萄球菌、土拉熱弗朗西絲氏菌、布魯氏菌、鼻疽伯克霍爾德氏菌、鼠疫桿菌、白 喉?xiàng)U菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、百日咳桿菌、破傷風(fēng)梭菌或炭疽桿菌。來自分支桿菌菌株的優(yōu) 選基因產(chǎn)物或其片段的實(shí)例包括10. 4、85A、85B、85C、CFP-10、Rv3871和ESAT-6基因產(chǎn)物或 其片段。
[0016] 病毒蛋白質(zhì)或其片段可以來自：逆轉(zhuǎn)錄病毒科的病毒，包括人免疫缺陷病毒 (HIV;例如，1型和2型）和人T-嗜淋巴細(xì)胞病毒I型和II型（分別是HTLV-1和HTLV-2); 黃病毒科（例如，黃病毒、痕病毒和肝炎病毒屬的成員），包括丙型肝炎病毒（HCV)、黃熱病 毒；蜱傳病毒，如加德格茲谷病毒、凱丹姆病毒、科薩努爾森林疾病病毒、蘭加特病毒、鄂木 斯克出血熱病毒、玻瓦桑病毒、皇家農(nóng)場(chǎng)病毒、喀什病毒、蜱傳腦炎病毒、紐多佛病毒、索夫 吉病毒、羊跳躍病病毒和根岸病毒；海鳥蜱傳病毒，如米班病毒、索馬里茲礁病毒和秋列尼 病毒；蚊傳播病毒，如阿羅阿病毒、登革病毒、凱杜古病毒、卡西帕科利病毒、庫坦戈病毒、 日本腦炎病毒、墨累谷腦炎病毒，圣路易斯腦炎病毒、烏蘇圖病毒、西尼羅河病毒、雅溫德病 毒、科科貝拉病毒、巴加扎病毒、伊利烏斯病毒、以色列火雞腦膜炎病毒、恩塔亞病毒、坦布 蘇病毒、齊卡病毒、班齊病毒、博博衣病毒、邊山病毒、朱格拉病毒、薩沃亞病毒，賽皮克病 毒、烏干達(dá)S病毒、韋塞爾斯布朗病毒、黃熱病毒；以及無已知的節(jié)肢動(dòng)物載體的病毒，如恩 德培蝙蝠病毒、橫須賀病毒、阿波依病毒、牛骨山脊病毒、胡蒂亞帕病毒、摩多克病毒、薩爾 別霍病毒、圣帕利塔病毒，布卡拉沙蝙蝠病毒、凱里島病毒、達(dá)卡爾蝙蝠病毒、蒙太拿鼠耳蝠 腦白質(zhì)炎病毒、金邊蝙蝠病毒、里約布拉沃病毒、塔馬納蝙蝠病毒和細(xì)胞融合因子病毒；沙 粒病毒科，包括伊皮病毒、拉沙病毒（例如，約西亞（Josiah)、LP、或GA391株）、淋巴細(xì)胞性 脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV)、莫巴拉病毒、莫佩亞病毒、阿馬帕里病毒、弗萊克索病毒、瓜納里 托病毒、胡寧病毒、拉蒂諾病毒、馬邱波病毒、奧利華斯病毒、巴拉那病毒、皮欽德病毒、皮里 陶病毒、薩比亞病毒、塔卡里伯病毒、太米阿米病毒、懷特沃特阿羅約病毒、查帕雷病毒和盧 約病毒；布尼亞病毒科（例如，漢坦病毒屬、內(nèi)羅病毒屬、正本雅病毒屬和白齡'病毒屬的成 員），包括漢坦病毒、辛諾柏病毒、道格比病毒、布尼奧羅病毒、裂谷熱病毒、拉克羅斯病毒、 龐塔托魯病毒（PTV)、加利福尼亞腦炎病毒、剛果出血熱（CCHF)病毒；纖絲病毒科，包括埃 博拉病毒（例如，扎伊爾、蘇丹、象牙海岸、雷斯頓和烏干達(dá)株）和馬爾堡病毒（例如，安哥 拉、Ci67、莫索科（Musoke)、Popp、Ravn和維多利亞湖（LakeVictoria)株）；披膜病毒科 (例如，甲病毒屬的成員），包括委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒（VEE)、東方馬腦炎病毒（EEE)、西方 馬腦炎病毒（WEE)、辛德畢斯病毒、風(fēng)疹病毒、塞姆利基森林病毒、羅斯河病毒，巴馬森林病 毒、奧奈氏病毒和基孔肯亞病毒；痘病毒科（例如，正痘病毒屬的成員），包括天花病毒、猴 痘病毒和牛痘病毒；皰疹病毒科，包括單純皰疹病毒（HSV;1型、2型和6型）、人皰疹病毒 (例如，7型和8型）、巨細(xì)胞病毒（CMV)、EB病毒（EBV)、水痘帶狀皰疹病毒和卡波希氏瘤 相關(guān)皰疹病毒（KSHV);正粘病毒科，包括流感病毒（A、B、和C)，如H5N1禽流感病毒或H1N1 豬流感；冠狀病毒科，包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS)病毒；彈狀病毒科，包括狂犬病毒和 水泡性口炎病毒（VSV);副粘病毒科，包括人呼吸道合胞病毒（RSV)、新城疫病毒、亨德拉病 毒、尼帕病毒、麻疹病毒、牛瘟病毒、犬瘟熱病毒、仙臺(tái)病毒、人副流感病毒（例如，1、2、3、和 4)、鼻病毒和腮腺炎病毒；小核糖核酸病毒科，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、人腸道病毒（A、B、C、 和D)、甲型肝炎病毒和柯薩奇病毒；嗜肝脫氧核糖核酸病毒科，包括乙型肝炎病毒；乳頭瘤 病毒科，包括人乳頭瘤病毒；細(xì)小病毒科，包括腺相關(guān)病毒；星狀病毒科，包括星狀病毒；多 瘤病毒科，包括JC病毒、BK病毒和SV40病毒；杯狀病毒科，包括諾沃克病毒；或呼腸孤病毒 科，包括輪狀病毒。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，病毒蛋白或其片段來自人免疫缺陷病毒（HIV)、人 乳頭瘤病毒（HPV)、甲型肝炎病毒（HepA)、乙型肝炎病毒（HBV)、丙型肝炎病毒（HCV)、大天 花、小天花、猴痘病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、腮腺炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒（VZV)、脊髓灰 質(zhì)炎病毒、狂犬病病毒、日本腦炎病毒、單純皰疹病毒（HSV)、巨細(xì)胞病毒（CMV)、輪狀病毒、 流感、埃博拉病毒、黃熱病毒或馬爾堡病毒。在一個(gè)最優(yōu)選實(shí)施例中，來自HIV的病毒蛋白 或其片段是Gag、Pol、Env、Nef、Tat、Rev、Vif、Vpr或Vpu。
[0017] 寄生蟲蛋白或其片段可以來自剛地弓形蟲、惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原 蟲、三日瘧原蟲、錐體蟲屬或軍團(tuán)菌屬?？梢钥寺〉奖景l(fā)明的載體中的特別優(yōu)選的寄生蟲 蛋白的實(shí)例包括那些來自惡性瘧原蟲的蛋白，如環(huán)子孢子（CS)蛋白和肝特異性抗原1或 3 (LSA-1 或LSA-3) 〇
[0018] 真菌蛋白或其片段可以來自曲霉屬、皮炎芽生菌、假絲酵母屬、粗球孢子菌、新型 隱球酵母、莢膜組織胞漿菌莢膜變種、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、接合菌屬、傘枝梨 頭霉、微小根毛霉或少根根霉。真菌基因產(chǎn)物或其片段的實(shí)例包括任何細(xì)胞壁甘露糖蛋白 (例如，煙曲霉的Afmpl)或表面表達(dá)的糖蛋白（例如，粗球孢子菌的SOWgp)。
[0019] 治療性基因產(chǎn)物或其片段因此可以是干擾素（IFN)蛋白、因子VIII、因子IX、促紅 細(xì)胞生成素、a-1抗胰蛋白酶、降鈣素、葡糖腦苷脂酶、生長(zhǎng)激素、低密度脂蛋白（LDL)、受 體IL-2受體及其拮抗劑、胰島素、珠蛋白、免疫球蛋白、催化抗體、白介素、胰島素樣生長(zhǎng)因 子、超氧化物歧化酶、免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、甲狀旁腺激素和干擾素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、組織纖溶酶 原激活劑、和/或集落刺激因子，或其片段。
[0020] 本發(fā)明的第三方面的特征在于一種通過向患有疾?。ɡ?，HIV或癌癥）的受試者 (例如，人類）給予本發(fā)明的第二方面的重組sAd腺病毒載體來治療受試者的方法。在一個(gè) 優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的重組sAd腺病毒包括抗原性基因產(chǎn)物或其片段，其促進(jìn)在有暴露 于一種感染物的風(fēng)險(xiǎn)或暴露于感染物的受試者中針對(duì)該感染物的免疫反應(yīng)。在一些實(shí)施例 中，感染物是細(xì)菌、病毒、寄生蟲或真菌，如以上描述的那些。在一個(gè)非限制性實(shí)例中，向HIV 陽性受試者或患有獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)的受試者給予本發(fā)明的表達(dá)HIVGag蛋 白的sAd腺病毒可以在該受試者中刺激針對(duì)HIV的免疫反應(yīng)，從而治療該受試者。在另一個(gè) 實(shí)施例中，本發(fā)明的重組sAd腺病毒包括一種治療性基因產(chǎn)物或其片段，如干擾素（IFN)蛋 白或其片段，其通過在患有由非感染物導(dǎo)致的疾?。ㄈ绨┌Y）的受試者中刺激針對(duì)瘤形成 的有利免疫反應(yīng)和/或通過提供基因治療來向該受試者提供治療，從而治療該受試者。可 治療疾病的其他非限制性實(shí)例包括任何人類健康疾病，如結(jié)核病、麻風(fēng)病、傷寒癥、肺炎、腦 膜炎，葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征（SSSS)、里特病、土拉菌病（兔熱?。?、布魯氏菌病、鼻 疽病、腺鼠疫、敗血性鼠疫、肺鼠疫、白喉、疫咳（百日咳）、破傷風(fēng)、炭疽、肝炎、天花、猴痘、 麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、水痘、小兒麻痹癥、狂犬病、日本腦炎、皰疹、單核細(xì)胞增多癥、流感、埃 博拉病毒病、出血熱、黃熱病、馬爾堡病毒病、弓形體病、皰疾、錐蟲病、軍團(tuán)菌病、曲霉病、芽 生菌病、念珠菌?。Z口瘡）、球孢子菌病、隱球菌病、組織胞