一種α-氨基酸類化合物的合成及純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種α -氨基酸類化合物的合成及純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基酸是生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位，是構(gòu)成動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)所需蛋白質(zhì)的 基本物質(zhì)。氨基連接在α-碳上的羧酸為α-氨基酸。α-氨基酸類化合物廣泛應(yīng)用于食 品、醫(yī)藥、農(nóng)藥、日化等行業(yè)。目前氨基酸的主要合成方法主要有微生物發(fā)酵法、化學(xué)合成法 和酶法。其中化學(xué)合成方法主要有： a)引入氨基和羧基的方法 (I) Strecker 法
在醛中通入氨或加入銨鹽，在進(jìn)行氰化反應(yīng)，生成的中間體加酸或堿進(jìn)行水解，合成 α-氨基酸。使用時(shí)氨和氫氰酸是能由氯化銨和氰化鉀來代替，合成時(shí)大多數(shù)情況不進(jìn)行中 間體分離的。
[0003] (2) Buchere 法
此法是Strecker法的改進(jìn)。是以氰化堿和碳酸銨與醛反應(yīng)，之后再將中間體海因水解 而制備氨基酸的方法。海因通常是在酸性或堿性環(huán)境中通過水解而得到α-氨基酸。
[0004] (3)用羰基化反應(yīng)的方法 以八羰二鈷作為催化劑，由醛、酰胺和一氧化碳在高壓、高溫反應(yīng)，合成N-乙酰氨基酸 的方法。N-乙酰氨基酸通常使用乙酸乙酯和二惡烷作溶劑，經(jīng)水解合成α-氨基酸。
[0005] b)、將氨基引入到羧酸的方法 (1) α -鹵代羧酸的氨化 α-鹵代羧酸在水或醇中與過量的氨進(jìn)行反應(yīng)而合成α-氨基酸的方法。此法幾乎全 部適合脂肪族氨基酸的合成。若添加碳酸銨會(huì)增大收率。
[0006] (2)用還原法引入氨基 這是一個(gè)在氨的存在下，使用鉑、把、鎳等接觸還原α-酮酸，或者使用鈉和醇還原 α_酮酸以合成α-氨基酸的方法。本法能合成各種氨基酸。
[0007] (3)在雙鍵中引入氨基的方法 將馬來酸酯或富馬酸醋與氨加壓反應(yīng)，使氨結(jié)合在雙鍵上，而形成二酮哌嗪衍生物，然 后再在堿性下水解合成DL-二天門冬氨酸的方法。
[0008] C)、在氨基化合物中引入羧基的方法（氧化氨基醇的方法） 將氨基醇的氨基加以適當(dāng)保護(hù)，將羥甲基氧化為羧基后，再進(jìn)行水解合成α-氨 基酸的方法。使用的氧化劑有高錳酸鉀、重鉻酸鉀等。使用的氨基保護(hù)劑有苯甲?；?、苯二 甲?；鹊孽；?。硫酸鹽等鹽類也能作保護(hù)基。
[0009] d；.乙既妝閃二酸云
乙酰胺丙二酸酯的活性次甲基很容易和鹵代伯烷縮合，縮合物水解則能合成α-氨基 酸。通常是以醇作溶媒，在等量克分子的乙醇鈉存在下進(jìn)行縮合。也有在氫氧化鈉的存在 下，以甲苯等非活性溶媒中進(jìn)行的?？s合物的水解是與酸或堿回流，但通常以酸水解為好。
[0010] 傳統(tǒng)合成α -氨基酸的方法，在強(qiáng)堿性條件下水解，堿的用量一般在3~5eq，利用 氨基酸在等電點(diǎn)溶解性最差的原理，后處理加入大量的酸調(diào)節(jié)氨基酸的等電點(diǎn)分離得到產(chǎn) 品。該過程中不僅使用大量的酸堿，中和后形成大量的廢鹽，而且不是對(duì)所有的氨基酸均適 用，如水溶性大的氨基酸，后處理很難分離得到高純度的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種α -氨基酸類化合物的合成及 純化方法，尤其是對(duì)水溶性好的氨基酸合成，能高收率的分離得到高品質(zhì)的氨基酸產(chǎn)品，并 且實(shí)現(xiàn)物料的循環(huán)利用和清潔生產(chǎn)。
[0012] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下： 一種α -氨基酸類化合物的合成及純化方法，其具體包括如下步驟： (1) 將取代的α-氨基腈（II )或取代的海因類化合物（III)在加入堿M(OH),或金 屬氧化物Μχ0,加入水或醇水混合溶劑中，加熱反應(yīng)得到α -氨基酸鹽； (2) 向步驟（1)的溶液中加入碳酸銨或碳酸氫銨或通入二氧化碳，分離得到濾液和沉 淀MxHyCO 3，對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮后，在醇溶劑中重結(jié)晶，得到α-氨基酸類化合物（I)，反 應(yīng)式見式（1);
其中， R1，R2分別獨(dú)立的選自H、C1-C6的直鏈烷基或支鏈烷基。
[0013] η = 1、2、3、4 或 5 ; X = 1 或 2 ; y = 〇 或 1 ; M選自鈉、鈣或鎂，當(dāng)M選自鈣或鎂時(shí)，步驟（1)中在加入堿M(OH)x或金屬氧化物MxO的 同時(shí)、之前或之后加入有機(jī)胺、氨氣或氨水。
[0014] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，所述有機(jī)胺選自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺， 三乙胺或丙胺，所述氨水的濃度為3~30%或氨氣，氨或胺用量為底物取代的α -氨基腈 (II )或取代的海因類化合物（III)的0· 5~6當(dāng)量。
[0015] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，在所述步驟（1)中，當(dāng)M選自鈣或鎂時(shí)，步驟（1)中還 加有催化劑，所述催化劑為季銨鹽類和季膦鹽類催化劑或分子量400~8000的聚乙二醇，季 銨鹽類和季膦鹽類催化劑選自四烷基硫酸銨、四烷基硫酸氫銨、四烷基磷酸銨、四烷基磷酸 二氫銨、三乙基芐基硫酸銨、四烷基氯化銨、三乙基芐基氯化銨，以及四烷基硫酸膦、四烷基 磷酸膦、三乙基芐基硫酸膦、三乙基芐基氯化膦，所述烷基選自C 1-C16的鏈烴，所述催化劑用 量為底物重量的0. 5~10%。
[0016] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，所述堿M(OH)x或金屬氧化物MxO的加入摩爾量為取代 的α -氨基腈（II )或取代的海因類化合物（III)摩爾量的1~4倍。
[0017] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，所述醇水混合溶劑中醇選自C1-C4的醇，優(yōu)選甲醇、乙 醇、乙二醇、丙醇、異丙醇、丁醇，異丁醇和叔丁醇，醇和水的比例為1:1〇~1:5 (w/w)。
[0018] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，所述步驟（1)的反應(yīng)溫度控制在80~200°C。
[0019] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，所述步驟（1)的反應(yīng)壓力為0· IMPa ~10Mpa。
[0020] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，所述步驟（2)的碳酸銨或碳酸氫銨或通入二氧化碳的 量為底物取代的α -氨基腈（II )或取代的海因類化合物（III )的0· 5~3當(dāng)量。
[0021] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，對(duì)步驟（2)得到的α -氨基酸類化合物用醇溶劑進(jìn)行 重結(jié)晶的方法進(jìn)行提純，醇溶劑選自甲醇，乙醇和丙醇中的一種或兩種以上。
[0022] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，包括步驟（3)對(duì)所得沉淀MxHyCO 3通過灼燒可進(jìn)行回收 利用到步驟（1)中，具體方法如下： 當(dāng)MxHyCO3為碳酸鈣時(shí)，通過灼燒回收CO2和氧化媽，CO 2循環(huán)再用于步驟⑵中和反應(yīng)， 氧化鈣回用于步驟（1)的水解反應(yīng)工藝； 當(dāng)MxHyCO3為碳酸鎂時(shí)，通過灼燒回收CO2和氧化鎂，CO 2循環(huán)再用于步驟⑵的中和反 應(yīng)，氧化鎂回用于步驟（1)的水解反應(yīng)； 當(dāng)MxHyCO3為碳酸氫鈉時(shí)，作為弱堿中和酸使用。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所取得的有益效果如下： 一般取代的α -氨基腈或取代的海因在強(qiáng)堿性條件下水解，再利用氨基酸在等電點(diǎn)溶 解性最差的原理，后處理加入大量的酸調(diào)節(jié)氨基酸的等電點(diǎn)分離得到產(chǎn)品。該過程中不僅 使用大量的酸堿，中和后形成大量的廢鹽，而且不是對(duì)所有的氨基酸均適用，如水溶性大的 氨基酸，后處理很難分離得到高純度的產(chǎn)品。
[0024] 本發(fā)明采用氫氧化鈉，氫氧化鎂、氫氧化鈣，以及其相應(yīng)的氧化物等，水解取代的 α_氨基腈或取代的海因化合物得到α-氨基酸鹽。利用MxHyOVK溶性差的原理，先分離 除去無(wú)機(jī)鹽。在用溶媒進(jìn)行重結(jié)晶的方法分離得到高純度的產(chǎn)品。
[0025] 采用氫氧化鈉水解α -氨基腈或海因化合物得到α -氨基酸鈉，再通入二氧化碳， 生成的碳酸氫鈉，溶解度較小，尤其在醇的存在下，碳酸氫鈉的溶解度更小，可以用過濾 的方式除去。生成的碳酸氫鈉可以廣泛用于中和酸。
[0026] 采用氫氧化鈣或氫氧化鎂水解α -氨基腈或海因化合物得到α -氨基酸鈣鹽或鎂 鹽，再通入二氧化碳或加入碳酸鹽時(shí)，生成的碳酸鈣或碳酸鎂沉淀，用過濾的方式分離。生 成的碳酸鈣或碳酸鎂經(jīng)灼燒得到〇) 2和氧化鈣或或氧化鎂，0)2實(shí)現(xiàn)循環(huán)再利用，氧化鈣或 氧化鎂可循環(huán)用于水解反應(yīng)。整個(gè)工藝實(shí)現(xiàn)了主要原料的循環(huán)利用，達(dá)到清潔生產(chǎn)。
[0027] 本發(fā)明反應(yīng)可在有催化劑或無(wú)催化劑條件下進(jìn)行，所用催化劑為季銨鹽類和季膦 鹽類催化劑或分子量400~8000的聚乙二醇，催化劑的加入，提高了反應(yīng)的速度和收率，可 使反應(yīng)能順利進(jìn)行，并得到較理想的收率。
[0028] 本發(fā)明方法簡(jiǎn)單，得到的α -氨基酸類化合物收率高，純度高，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)物料的 循環(huán)利用和清潔生產(chǎn)，本發(fā)明方法尤其適合水溶性大α -氨基酸類化合物的合成。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)的敘述。
[0030] 實(shí)施案例1 : 2-氨基-4-甲硫基丁酸的合成 IL高壓釜內(nèi)加入2-氨基-4-甲硫基丁腈130g( Imol )，加入68g 25%氨水和氧化鈣56g (Imol )，四丁基硫酸氫銨2g，水500g，加熱至180-190°C，壓力2.，5 OMPa，反應(yīng)5h，降溫 至室溫，攪拌下通入二氧化碳至pH=8,過濾，母液減壓濃縮，殘余物加入150g甲醇回流2h， 降溫，有晶體析出。過濾，真空120°C干燥4h得2-氨基-4-甲硫基丁酸118. 3g，純度96%， 收率79. 4%。
[0031] 實(shí)施案例2 :2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高壓釜內(nèi)加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入68g 25%氨水和氫氧 化鈣ll〇g(l. 5mol)，水500g，加熱至160-170°C，壓力I. 5~2. OMPa，反應(yīng)8h，降溫至室溫，攪 拌下通入二氧化碳至pH=8,過濾，母液減壓濃縮，殘余物加入150g甲醇回流2h，降溫，有晶 體析出。過濾，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸124. 2g，純度96%，收率 80. 1%〇
[0032] 實(shí)施案例3 :2_氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高壓釜內(nèi)加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入68g 25%氨水和氫氧 化鈣IlOg (1.5mol)，硫酸三乙基芐基銨3g，水500g，加熱至160-170〇C，壓力1.5~2.0MPa， 反應(yīng)3h，降至室溫，通入二氧化碳至pH=8,過濾，母液減壓濃縮，殘余物加入150g甲醇回流 2h，降溫，有晶體析出。過濾，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸134. 5g， 純度96%，收率86. 8%。
[0033] 實(shí)施案例4 :2_氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高壓釜內(nèi)加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入34g 25%氨水和氫氧 化鈣IlOg (L5mol)，水500g，加熱至160-170°C，壓力L5~2.0MPa，反應(yīng)8h，降至室溫，通 入二氧化碳至pH=8,過濾，母液減壓濃縮，殘余物加入150g甲醇回流2h，降溫，有晶體析出。 過濾，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸