二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)、其制備方法以及藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)，及其制備方法和藥物組 合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 二氫楊梅素（dihydromyricetin,縮寫為DMY)化學(xué)名為 3, 5, 7, 3'，4'，5' 一六輕 基一 2, 3 -雙氫黃酮醇，在自然界廣泛分布于葡萄科、楊梅科、杜醇科、藤黃科、大戟科、柳 科等多種植物中，其中尤以葡萄科蛇葡萄屬植物中含量高。DMY具有抗菌消炎、降血脂、保肝 護(hù)肝、降血糖、降血壓、抗腫瘤等多種藥理作用，有較高的開發(fā)應(yīng)用價值。
[0003] DMY的提取和純化技術(shù)較為成熟，但對其結(jié)晶形態(tài)的研究尚無文獻(xiàn)報道。本發(fā)明人 在研究中發(fā)現(xiàn)DMY的無定型粉末與結(jié)晶狀態(tài)樣品相比溶解度都較差，而且還有吸濕性，影 響質(zhì)量穩(wěn)定，不利于制劑制備和作為藥用原料的儲存。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)I、II、III、IV以及其制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)I，其特征在于用Cu-Ka輻射，以2 0 角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜在約8. 82 (10. 01)，約10. 24 (8. 63)，約 12.02(7.35)，約 16.66(5.32)，約 17.38(5.09)，約 18.92(4.69)，約 20. 14 (4. 41)，約 20.78(4.27)，約 21. 94 (4. 05)，約 22. 70 (3. 91)，約 23. 48 (3. 79)，約 24. 24 (3. 67)，約 25.32(3.51)，約 25. 80 (3. 45)，約 26. 04 (3. 42)，約 26. 92 (3. 31)，約 27. 36 (3. 26)，約 29.18(3.06)，約 29. 64 (3. 01)，約 31. 50 (2. 84)，約 32. 86 (2. 72)，約 33. 64 (2. 66)，約 34. 88 (2. 57)，約 36. 76 (2. 44)，約 44. 1 (2. 05)處有特征衍射峰。用Cu-Ka輻射，以 2 0 角 度和晶面間距表示的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)I的X-射線粉末衍射圖譜見附圖1.
[0006] 本發(fā)明提供的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)II，其特征在于用Cu-Ka輻射，以2 0角 度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12. 16 (7. 27)，約16. 84 (5. 26)，約 23.48(3.79)，約 23. 90 (3. 72)，約 24. 44 (3. 64)，約 25. 44 (3. 50)，約 25. 74 (3. 46)，約 26. 10(3. 41)，約27. 00(3. 30)處有特征衍射峰。用Cu-Ka輻射，以2 0角度和晶面間距表 示的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)II的X-射線粉末衍射圖譜見附圖2.
[0007] 本發(fā)明提供的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)III，其特征在于用Cu-Ka輻射，以2 0角度和 晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12. 9(6. 86)，約14. 24(6. 21)，約14. 92(5. 93)， 約 16. 78 (5. 28)，約 18. 9 (4. 69)，約 20. 78 (4. 27)，約 22. 22 (4. 00)，約 22. 94 (3. 87)，約 23. 8 (3. 74)，約 24. 56 (3. 62)，約 25. 08 (3. 55)，約 25. 68 (3. 47)，約 26. 66 (3. 34)，約 28.66(3.11)，約 28. 86 (3. 09)，約 37. 32 (2. 41)，約 38. 3 (2. 35)，約 42. 28 (2. 14)，約 43.86(2.06)處有特征衍射峰。用Cu-Ka輻射，以2 0角度和晶面間距表示的二氫楊梅素 的結(jié)晶形態(tài)III的X-射線粉末衍射圖譜見附圖3.
[0008] 本發(fā)明提供的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)IV，其特征在于用Cu-Ka輻射，以2 0角度和 晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜在約9. 90(8. 93)，約12. 04(7. 34)，約13. 90(6. 37)， 約 14. 98 (5. 91)，約 15. 70 (5. 64)，約 18. 48 (4. 80)，約 19. 08 (4. 65)，約 20. 54 (4. 32)，約 21.96(4.04)，約 22. 22 (4. 00)，約 23. 00 (3. 86)，約 23. 38 (3. 80)，約 23. 94 (3. 71)，約 24.32(3.66)，約 25. 22 (3. 53)，約 25. 64 (3. 47)，約 26. 68 (3. 34)，約 29. 58 (3. 02)，約 30. 22 (2. 96)，約 36. 66 (2. 45)，約 37. 32 (2. 41)處有特征衍射峰。用Cu-Ka輻射，以 2 0 角 度和晶面間距表示的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)IV的X-射線粉末衍射圖譜見附圖4.
[0009]本發(fā)明的另一個目的是提供二氫楊梅素結(jié)晶形態(tài)I、II、III、IV的制備方法。
[0010] 本發(fā)明提供的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)I的制備方法，其特征在于將二氫楊梅素用 2~6倍量（W/V，g/ml)丙酮溶解，在攪拌下加入約1~6倍溶液體積的冰乙酸，室溫放置析 晶，過濾結(jié)晶，置室溫自然干燥，或于40 - 120°C下，常壓或真空干燥4 一 72小時，即得二氫 楊梅素結(jié)晶形態(tài)I;
[0011] 本發(fā)明提供的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)II的制備方法，其特征在于將二氫楊梅素用 2~6倍量（W/V,g/ml)乙睛溶解，室溫放置析晶，過濾結(jié)晶，置室溫自然干燥，或于40 - 120°C下，常壓或真空干燥4 一 72小時，即得二氫楊梅素結(jié)晶形態(tài)II;
[0012] 本發(fā)明提供的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)III的制備方法，其特征在于將二氫楊梅素 用5~20倍量（W/V,g/ml)乙酸乙酯加熱溶解，室溫放置析晶，過濾結(jié)晶，置室溫自然干燥， 或于40 - 120°C下，常壓或真空干燥4 一 72小時，即得二氫楊梅素結(jié)晶形態(tài)III;
[0013] 本發(fā)明提供的二氫楊梅素的結(jié)晶形態(tài)IV的制備方法，其特征在于將二氫楊梅素用 1~2倍量（W/V,g/ml)乙醇加熱溶解，室溫冷卻，放置析晶，過濾結(jié)晶，置室溫自然干燥，或 于40 - 120°C下，常壓或真空干燥4 一 72小時，即得二氫楊梅素結(jié)晶形態(tài)IV;
[0014]本發(fā)明提供的結(jié)晶形態(tài)I，晶型穩(wěn)定，溶解性好，其制備方法簡單，分步收率高，而 且由粗品制備時可制得高純度DMY樣品，可作為大量原料的純化工藝。
[0015] 本發(fā)明再一個目的是提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的上述二 氫楊梅素晶體和藥學(xué)上可接受的輔料，其中藥學(xué)上可接受的輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合 齊IJ、崩解劑、穩(wěn)定劑和溶劑中的一種或多種。
[0016] 本發(fā)明還提供了另一種藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的上述二氫楊梅素 晶體和藥學(xué)上可接受的輔料，其中藥學(xué)上可接受的輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解 齊IJ、穩(wěn)定劑和溶劑中的一種或多種。所述稀釋劑包括但不限于淀粉、微晶纖維素、蔗糖、糊 精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、高嶺土、氯化鈉和甘露醇中的一種或多種；所述潤 滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸鈉、聚