一種制備4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法
【專利說明】一種制備4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種工業(yè)化制備高純度4-氯吡咯[2, 3_d]并嘧啶 的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，用于抗風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物 托法替尼（Tofacitinib)的制備。
[0004] 未本美等2007年在《化學(xué)試劑》上公開了一種克級(jí)規(guī)模合成4-氯吡咯[2, 3- d] 并嘧啶的方法，第一步需采用高真空分餾純化來得到2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯， 使工藝放大成為困難，第二步和第三步中用到了大量高危險(xiǎn)物金屬鈉和雷尼鎳，總共需5 步反應(yīng)，步驟冗長復(fù)雜，制備周期長，工藝有較高安全隱患，難于應(yīng)用在生產(chǎn)方面。專利 CN101830904報(bào)道了一條工藝路線，以氰基乙酸乙酯和硫脲先關(guān)嘧啶環(huán)，再由活性鎳還原后 與氯乙醒關(guān)批咯環(huán)，最后由二氯氧憐氯化得到4-氯批咯[2, 3_d]。該方法需4步反應(yīng)，操作 繁瑣復(fù)雜，第二步要用到過量數(shù)倍量的高危險(xiǎn)物活性鎳，第三步要用到過量數(shù)倍量的高毒 物氯乙醛，并未提及如何處理這些過量的危險(xiǎn)化合物和高毒物，增加了安全隱患以及有可 能嚴(yán)重污染環(huán)境。專利W02010083283以氰基乙酸乙酯和溴代縮醛為原料，碳酸鉀作堿的條 件下140°C高溫反應(yīng)制得2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯，消耗氰基乙酸乙酯的量很大，成 本高，且粗品需高真空精餾純化后才能投下一步，否則下一步難以獲得產(chǎn)品，第三步需三氯 氧磷高溫回流反應(yīng)，不蒸餾三氯氧磷直接淬滅處理浪費(fèi)大量堿，水，總收率較低，僅為26%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種制備4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法， 該方法適合工業(yè)化規(guī)模化生產(chǎn)，克服了現(xiàn)有技術(shù)中需要高真空精餾或柱層析精制，高溫、 高危以及高毒試劑，路線長，工藝復(fù)雜，難于生產(chǎn)放大的缺點(diǎn)或不足。本發(fā)明的方法具有環(huán) 保、安全、反應(yīng)溫度適中、工藝簡單、收率高、純度高等優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種制備4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法，包括以下 步驟： 一種制備4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法，包括以下步驟： (1) 將氫化鈉混懸在N，N二甲基甲酰胺中，在0~KTC下滴加氰基乙酸乙酯，滴加完 畢后升溫至室溫，再滴加入溴代乙醛縮二乙醇，然后升溫至90~KKTC反應(yīng)，反應(yīng)完后，得 到2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯； (2) 醇鈉溶于無水乙醇中，加入甲脒乙酸鹽，攪拌，滴加2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸 乙酯，滴加完畢后升溫至回流反應(yīng)，反應(yīng)完后降溫，再減壓蒸餾乙醇，加水?dāng)嚢柙俳禍?，?5~KTC下滴加鹽酸，調(diào)pH至2~3后繼續(xù)攪拌，再滴加氨水，調(diào)pH值至7. 5,0~5°C保 溫析晶2~3h后抽濾，得到4-羥基吡咯并嘧啶； (3)上步得到的4-羥基吡咯并嘧啶混懸在三氯氧磷中，20°C以下滴加 N，N二甲基甲 酰胺，后升溫至80~85°C攪拌反應(yīng)3~4h后將三氯氧磷蒸出，降溫至60~65°C后傾入冰 水中攪拌I. 〇h，保持內(nèi)溫小于15°C，用飽和氫氧化鈉溶液和固體碳酸鉀調(diào)pH至7. 5~9,抽 濾，濾餅用少量水洗滌，濾餅用乙酸乙酯溶解，活性炭脫色，重結(jié)晶得到4-氯吡咯[2, 3-d] 并嘧啶固體。
[0007] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，在步驟1中，進(jìn)一步包括將反應(yīng)完后的反應(yīng)混 合物減壓蒸餾N，N二甲基甲酰胺，殘留物加入水和甲叔醚萃取分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥后減壓濃縮完溶劑即得4-羥基吡咯并嘧啶。
[0008] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，步驟（1)中，氫化鈉與溴代乙醛縮二乙醇的當(dāng) 量比為1. 05~1. 15 :1，氰基乙酸乙酯與溴代乙醛縮二乙醇的當(dāng)量比為I. 1~1. 3 :1，反應(yīng) 時(shí)間優(yōu)選為3. 5~4. 5h ;步驟（2)中，醇鈉與溴代乙醛縮二乙醇的當(dāng)量比為2. 3~2. 8 :1， 甲脒乙酸鹽與溴代乙醛縮二乙醇的當(dāng)量比為I. 1~1. 3 :1，所用氨水的質(zhì)量濃度為20%~ 30%，所述醇鈉選自甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉和叔丁醇鉀，所述水的用量（重量）為2-氰 基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯的量(重量）的2~2. 5倍；步驟3中，所述的蒸餾三氯氧磷的 量為投料量的40~60%，所述冰水的用量(重量)為4-羥基吡咯并嘧啶的量(重量）的15~ 18倍。
[0009] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，步驟（3)中，進(jìn)一步包括將得到的4-氯吡咯 [2, 3-d]并嘧啶固體用乙酸乙酯溶解，活性炭脫色，濃縮得到4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶固 體，再將所得固體采用A溶劑與B溶劑的混合溶劑進(jìn)行打漿純化，其中，A溶劑與B溶劑的 體積比為1 :〇. 5~2,優(yōu)選1 :1，所述A溶劑為乙酸乙酯或乙酸甲酯，優(yōu)選為乙酸乙酯，所述 B溶劑為石油醚、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷或正庚烷，優(yōu)選正庚烷。
[0010] 本發(fā)明的制備4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法，其合成路線如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法，包括以下步驟： (1) 將氫化鈉混懸在N，N二甲基甲酰胺中，在O~KTC下滴加氰基乙酸乙酯，滴加完 畢后升溫至室溫，再滴加入溴代乙醛縮二乙醇，然后升溫至90~KKTC反應(yīng)，反應(yīng)完后，得 到2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯； (2) 醇鈉溶于無水乙醇中，加入甲脒乙酸鹽，攪拌，滴加步驟（1)制得的2-氰 基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯，滴加完畢后升溫至回流反應(yīng)，反應(yīng)完后減壓蒸餾乙醇，加水?dāng)?拌降溫，在5~KTC下滴加鹽酸，調(diào)pH至2~3后繼續(xù)攪拌，再滴加氨水，調(diào)pH值至7. 5， 0~5°C保溫析晶2~3h后抽濾，得到4-羥基吡咯并嘧啶； (3) 將上步得到的4-羥基吡咯并嘧啶混懸在三氯氧磷中，20°C以下滴加N，N二甲基甲 酰胺，后升溫至80~85 °C反應(yīng)，反應(yīng)完全后將三氯氧磷部分蒸出，降溫至60~65 °C后傾入 冰水中攪拌，用堿調(diào)pH至7. 5~9,分離出固體。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括在步驟1中，將反應(yīng)完后的反應(yīng)混合物減壓蒸 餾N，N二甲基甲酰胺，殘留物加入水和甲叔醚萃取分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓 濃縮完溶劑。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，氫化鈉與溴代乙醛縮二乙醇的當(dāng)量比為1. 05~1. 15 :1， 氰基乙酸乙酯與溴代乙醛縮二乙醇的當(dāng)量比為I. 1~1. 3 :1。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟（3)中，進(jìn)一步包括將分離出的固體用乙酸乙酯溶 解，活性炭脫色，濃縮得到4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶固體，再將所得固體采用A溶劑與B溶 劑的混合溶劑進(jìn)行打漿純化，其中，所述A溶劑為乙酸乙酯或乙酸甲酯，所述B溶劑為石油 醚、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷或正庚烷。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，所述混合溶劑，A溶劑與B溶劑的體積比為1 :0. 5~1 : 2〇
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟（2)中，醇鈉與溴代乙醛縮二乙醇的當(dāng)量比為2. 3~ 2. 8 :1，甲脒乙酸鹽與溴代乙醛縮二乙醇的當(dāng)量比為I. 1~1. 3 :1。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟2中的醇鈉選自甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉和叔丁醇 鉀。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟2中水的用量為溴代乙醛縮二乙醇量的2~2. 5倍。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟3中所述三氯氧磷部分蒸出是指蒸出的量為投料量 的40~60%。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟3中的冰水，其用量為4-羥基吡咯并嘧啶的量的 15~18倍。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種工業(yè)化規(guī)模制備高純度4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的新方法，以氰基乙酸乙酯，溴代縮醛，甲脒乙酸鹽，醇鈉為原料，以N,N二甲基甲酰胺，乙醇和三氯氧磷為溶劑，三步法合成4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶。該方法工藝路線簡單、時(shí)間短，中間體無需復(fù)雜純化工序直接進(jìn)入下步投料，未采用有毒試劑，安全可靠成本低，總收率達(dá)30%以上，所得產(chǎn)品純度高達(dá)99.2%。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號(hào)】CN104860950
【申請?zhí)枴緾N201410061509
【發(fā)明人】潘元, 張耀春, 但春燕, 全繼平, 院興, 龔恒源, 鄭德平, 左小勇
【申請人】重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月24日