一種半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化學(xué)藥物的合成工藝，具體地說是一種半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工 乙。
【背景技術(shù)】
[0002] 長春胺，中文名為（3a，40，16a)-14，15-二氨-14-哲基象牙締寧-14-駿酸甲 醋，分子式為C2品機(jī)，屬單嘲噪生物堿類，主要用于治療腦缺血，臨床適應(yīng)癥有適用于腦血 管障礙、腦栓塞、腦血栓形成及出血后遺癥等。由于長春胺能穿透血腦屏障，在擴(kuò)張血管、 增加腦血流量方面有很好的效果，而對屯、臟、血管和血壓等無影響，是治療腦缺血的一線藥 物。
[0003] 長春胺最早是從夾竹桃科植物小蔓長春花（Vincaminor)中提取分離得到，但是 小蔓長春花中長春胺的含量僅為0. 7%。，且主要資源分布在歐洲，生產(chǎn)成本高，局限性大。從 上世紀(jì)50年代至今，許多科學(xué)家致力于研究長春胺的合成，主要有半合成法和全合成法兩 種方法。
[0004] 在美國專利US3892755中W生物提取它波寧為起始原料，加氨還原后，用間氯過 氧苯甲酸或?qū)ο趸郊姿嵫趸?，再?苯基麟還原，最后用酸水轉(zhuǎn)位，得到長春胺。該方法 間氯過氧苯甲酸或?qū)ο趸郊姿嵫趸?，產(chǎn)物中間氯過氧苯甲酸或?qū)ο趸郊姿岵灰壮ァ?br>[0005] 在西班牙專利FR2577926A1中，同樣W它波寧為起始原料，經(jīng)加氨還原后，將加氨 物制成硫酸鹽，使用單過氧馬來酸氧化，再經(jīng)還原轉(zhuǎn)位制得長春胺。反應(yīng)中所用單過氧馬來 酸需要隨用隨制，增加了生產(chǎn)工序。
[0006] 中國專利CN102276599B中，采用它波寧鹽酸鹽為原料，經(jīng)過鈕碳催化加氨，單過 氧馬來酸氧化，后經(jīng)還原轉(zhuǎn)位反應(yīng)，制得長春胺。鈕碳催化加氨效率較低。且該工序中也要 用到單過氧馬來酸。
[0007] 而現(xiàn)有的全合成法，均是W嘲噪母核衍生物為原料。長春胺全合成路線長，該些方 法的總產(chǎn)率均不超過10%，成本過高，不能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[000引綜上所述，目前國內(nèi)外生產(chǎn)長春胺的方法存在著W下一些問題；全合成工藝路線 長，生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)運(yùn)作風(fēng)險大，產(chǎn)生大量化學(xué)廢料將對環(huán)境造成很大的負(fù)擔(dān)，且均對生產(chǎn)設(shè) 備要求高，成本較高，且產(chǎn)率低。半合成方法中，容易產(chǎn)生難處理雜質(zhì)，需要用到柱層析法去 除，為工業(yè)化生產(chǎn)帶來不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝克服了現(xiàn) 有長春胺合成技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供一種高產(chǎn)、高質(zhì)量的它波寧鹽半合成長春胺的工業(yè)化工 藝路線，且環(huán)境友好、低成本、工藝簡潔。
[0010] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是；一種半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工 藝，具體實(shí)施步驟如下：
[0011] 步驟1);將它波寧鹽投入到反應(yīng)蓋中，加入有機(jī)溶劑將其溶解，而后向反應(yīng)蓋中 加入加氨催化劑，在1~3atm下，加氨室溫反應(yīng)，至反應(yīng)完全，得長春佛明；
[0012] 步驟2);在反應(yīng)蓋內(nèi)，將所述長春佛明用pH4~5的酸溶液進(jìn)行溶解至完全分散， 再加入加氧酶進(jìn)行催化反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在20~50°C，至反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，去除體系 中多余的酸，萃取有機(jī)相，所述的有機(jī)相經(jīng)干燥、減壓濃縮后，即得16-哲基-長春佛明；
[0013] 步驟3);將所述16-哲基-長春佛明加入到反應(yīng)蓋中，加入有機(jī)酸，攬拌，至完全 溶解，加入光催化劑進(jìn)行光化反應(yīng)，至反應(yīng)完全，之后加入與有機(jī)酸等量的冰水，并調(diào)節(jié)體 系抑至8~9,然后進(jìn)行萃取有機(jī)相，所述有機(jī)相經(jīng)濃縮、脫色、過濾、結(jié)晶、重結(jié)晶后得到目 標(biāo)產(chǎn)物長春胺。
[0014] 在該里，該生產(chǎn)工藝的合成路線如下：
[0015]
【主權(quán)項】
1. 一種半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，其特征在于，具體實(shí)施步驟如下： 步驟1):將它波寧鹽投入到反應(yīng)釜中，加入有機(jī)溶劑將其溶解，而后向反應(yīng)釜中加入加 氫催化劑，在l~3atm下，加氫室溫反應(yīng)，至反應(yīng)完全，得長春佛明； 步驟2):在反應(yīng)釜內(nèi)，將所述長春佛明用pH4~5的酸溶液進(jìn)行溶解至完全分散，再加入 加氧酶進(jìn)行催化反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在20~50°C，至反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，去除體系中多余的 酸，萃取有機(jī)相，所述的有機(jī)相經(jīng)干燥、減壓濃縮后，即得16-羥基-長春佛明； 步驟3):將所述16-羥基-長春佛明加入到反應(yīng)釜中，加入有機(jī)酸，攪拌，至完全溶解， 加入光催化劑進(jìn)行光化反應(yīng)，至反應(yīng)完全，之后加入與有機(jī)酸等量的冰水，并調(diào)節(jié)體系PH 至8~9,然后進(jìn)行萃取有機(jī)相，所述有機(jī)相經(jīng)濃縮、脫色、過濾、結(jié)晶、重結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物 長春胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，其特征在于：步驟1)中的 有機(jī)溶劑為40%~100%甲醇或50%~95%乙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，其特征在于：所述步 驟1)中的有機(jī)溶劑與它波寧鹽的重量體積比為4~15 :1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，其特征在于：所述步驟1) 中的加氫催化劑為雷尼鎳、硼化鎳、Pd/C、Pd_CaC03、氯三(三苯膦）合銠、氯三(三苯膦）合銣 中的一種或多種的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，其特征在于：所述步驟2) 中的加氧酶為羥化酶。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，其特征在于：所述步驟3) 中的有機(jī)酸為冰乙酸、甲酸、丙酸、鹵代冰乙酸、鹵代丙酸中的一種或多種的組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，其特征在于：所述步驟1) 中的它波寧鹽為鹽酸它波寧鹽或硫酸它波寧鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種半合成法制備長春胺的生產(chǎn)工藝，以它波寧鹽為反應(yīng)起始原料，經(jīng)加氫催化還原、酶法羥化、重排結(jié)晶得到長春胺，該工藝路線簡短，所得的長春胺的收率高、純度好，且整個生產(chǎn)工藝成本低，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，且通過加氧酶進(jìn)行酶法羥化，清潔安全，對環(huán)境友好。
【IPC分類】C07D461-00
【公開號】CN104788447
【申請?zhí)枴緾N201510188608
【發(fā)明人】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 閆勇義
【申請人】張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月21日