一種新型的可被溶酶體酶裂解的鉑類前藥的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鉑類化合物與二肽偶聯(lián)的前藥，具體涉及一種新型的可被溶酶體酶裂 解的鉑類前藥及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鉑類藥物是上個(gè)世紀(jì)60年代開發(fā)的一類新型無機(jī)抗腫瘤藥物。經(jīng)歷了近 40多年的研宄發(fā)展，現(xiàn)已成功開發(fā)了順鉬（Cisplatin)、卡鉬（Carboplatin)、奈達(dá)鉬 (Nedaplatin)、奧沙利鉬（Oxaliplatin)、舒鉬（Sunpla)和洛鉬（Lobaplatin)等一系列抗 癌藥物，并用于臨床治療癌癥。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)顯示，目前臨床使用的聯(lián)合化療方案中，有85% 的方案以順鉑或卡鉑為主要藥物、輔助藥物。
[0003] 早在1996年順鉑和卡鉑就進(jìn)入全球銷售額領(lǐng)先的10大抗癌藥物之列，分別排名 第8位和第5位。1999年全球最暢銷的150種處方藥排行榜，卡鉑排名第66位。2002年， 僅美國(guó)Bristol-Squibb公司卡鉑的銷售額就達(dá)6億美元，成為抗腫瘤藥物的"重鎊炸彈"。 與此同時(shí)，奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、舒鉑、洛鉑等鉑類抗腫瘤藥物逐漸得到醫(yī)生和患者的認(rèn)可，在 不久的將來也會(huì)成為治療癌癥的重要藥物。
[0004] 雖然鉑類藥物在癌癥的治療方面取得了巨大的成功，但不可否認(rèn)的是鉑類抗腫瘤 藥物還存在著很多的問題。傳統(tǒng)鉑類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)耐藥性以及對(duì)正常組織器官的毒 副作用，如神經(jīng)毒性、腎毒性，骨髓抑制等。上述副作用嚴(yán)重限制了鉑類藥物進(jìn)一步應(yīng)用。鑒 于以上：通過對(duì)鉑藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、制備成前藥，以改善其在體內(nèi)分布狀況、提高靶向性，不 失為一種降低其毒副作用有效途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是：
[0006] 提供一種新型鉑類前藥及其制備方法，該前藥可被溶酶體蛋白酶特異性水解從而 改善鉑類藥物在體內(nèi)的分布狀況，降低毒副作用。
[0007] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0008] 提供一種新型的可被溶酶體裂解的鉑類前藥，其特征在于，所述鉑類前藥包括下 述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新型的可被溶酶體裂解的鉑類前藥，其特征在于，所述鉑類前藥包括下述化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
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2. -種如權(quán)利要求1所述新型的可被溶酶體裂解的鉑類前藥的制備方法，其特征在于 該方法包括以下步驟： a) 將化合物⑴與丁二酸酐溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺反應(yīng)得到通式（II) 所示化合物；
b) 將化合物（II)、雙（4-硝基苯）碳酸酯溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入N，N-二異 丙基乙胺進(jìn)行反應(yīng)，得通式（III)所示化合物；
C)在N，N-二異丙基乙胺作用下，化合物（III)與鉑類化合物反應(yīng)得到權(quán)利要求1所述 的一種新型的可被溶酶體裂解的鉑類前藥； 其中，鉑類化合物為下述化合物中的一種，且η為1或2 :
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種新型的可被溶酶體裂解的鉑類前藥的制備方法，其特征在 于，在步驟a)中，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)后減壓蒸餾除去溶劑，用乙醚洗滌、過濾、干燥得式 (II)所示化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種新型的可被溶酶體裂解的鉑類前藥的制備方法，其特征在 于，在步驟b)中，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間約16小時(shí)，反應(yīng)后減壓蒸餾除去溶劑，用乙醚 洗滌、過濾、干燥得通式（III)所示化合物。
5. -種藥物組合物，其特征在于其以權(quán)利要求1中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽為活性成分或主要活性成分，輔以藥學(xué)上可接受的輔料。
6. 權(quán)利要求1中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物方面 的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型的可被溶酶體酶裂解的鉑類前藥，該前藥選自2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6所示化合物中的一種或幾種，此外還提供了這六種化合物的制備方法。本發(fā)明所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有更好的抗癌活性和更低的毒副作用，可應(yīng)用在制備抗腫瘤藥物方面，為鉑類抗腫瘤藥物的發(fā)展提供了新的思路。
【IPC分類】C07K5-062, A61K38-05, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104650179
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510063578
【發(fā)明人】孫柏旺, 王秋翠, 黃蓉, 李乾
【申請(qǐng)人】東南大學(xué)
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年2月6日