專利名稱：帶有碘代芳族化合物的階式聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及權(quán)利要求中已說明其特征的主題，就是說涉及含碘的樹枝形鏈節(jié)(dendrimere)新聚合物，涉及含有這些化合物的藥劑，涉及把這些聚合的化合物作為造影劑的應(yīng)用以及這些化合物和藥劑的制備方法。
X射線造影劑是診斷很多疾病，例如診斷動(dòng)脈粥樣硬化的血管病變、腫瘤、梗塞，診斷腎臟和導(dǎo)出尿路的疾病及診斷例如心臟灌注障礙(Perfusionsstorung)(局部缺血以及炎癥)的不可缺少的助劑。
對(duì)這樣的造影劑提出的要求主要涉及a)所使用溶液的碘濃度足夠高，只要這種造影劑不被稀釋，造影劑的X射線不透性(Rontgendichte)作為唯一的參數(shù)依賴于所使用的溶液。在血管造影術(shù)中，當(dāng)把這種造影劑以高速度經(jīng)過導(dǎo)液管注入血管中，從而排擠血液時(shí)，尤其如此。
例如如果在身體內(nèi)的稀釋通常太厲害(注射到心室、主動(dòng)脈中或者在靜脈內(nèi)的數(shù)字減像血管造影術(shù)時(shí))或者在不利的吸收條件下(因此通過一個(gè)重病人身體的光程可能變得很長(zhǎng))，高濃度的造影劑在許多其他研究中同樣是受歡迎的；b)化學(xué)毒性造影劑溶液的固有特性，這與分子的親脂性，分子的蛋白質(zhì)親合性和電子密度有關(guān)。這種化學(xué)毒性表現(xiàn)在臨床使用中是出現(xiàn)副作用如惡心、嘔吐，出現(xiàn)某些循環(huán)反應(yīng)、蕁麻疹、支氣管痙攣和其它癥狀直到休克和死亡。這些化學(xué)毒性效應(yīng)在靜脈內(nèi)注射之后例如作為L(zhǎng)D50在藥理上是可測(cè)定的；c)粘度例如如果迅速注射體積較大(30-100毫升)、濃度高，因而粘度也較高的溶液，對(duì)造影劑的應(yīng)用方法來說粘度的大小是重要的。粘度較高的造影劑除了可注射性差之外還有與血液的可混合性差的缺點(diǎn)(生成粘狀物而不是心腔或血管的填充均勻)和阻礙通過毛細(xì)血管通道例如阻礙通過肺的毛細(xì)管通道的缺點(diǎn)。d)造影劑溶液的滲透克分子濃度。
假如應(yīng)用對(duì)血液和組織非常滲高的溶液(生理數(shù)值為310mosm/kg)，則水份被從細(xì)胞中驅(qū)趕出來，因此還破壞細(xì)胞膜而且妨礙總電解質(zhì)代射。因此引起大量的部分嚴(yán)重副作用，例如血壓降低、心搏徐緩直到心搏停止、妨害血腦屏障、血管痛等等；e)溶解度在生理pH值條件下實(shí)際應(yīng)用的造影劑在水中的溶解度要足夠高，同時(shí)對(duì)分子的耐受性和碘含量不起太強(qiáng)消極影響；f)造影劑溶液的化學(xué)穩(wěn)定性這種造影劑溶液可以熱殺菌，以及有至少24個(gè)月的貯藏能力。
對(duì)顯影血管來說，希望這些X射線造影劑只分布在血管空間內(nèi)，就是說，這種造影劑的分布體積應(yīng)類似于血管內(nèi)空間。迄今用于血管造影術(shù)的造影劑具有的缺點(diǎn)是這些造影劑很快就離開血管空間，因?yàn)樗鼈兲《沂怯H水的，能分布在細(xì)胞外間隙內(nèi)。此外，它們的排泄如此迅速，以致在通常情況下必須借助于導(dǎo)液管進(jìn)行局部投藥(例如在顱側(cè)區(qū))，這給病人帶來許多麻煩。因此希望有一種灌注劑(blood pool agents)，這些灌注劑使得有可能在系統(tǒng)地用藥之后借助X射線技術(shù)把血液流暢的組織和血液不流暢的組織區(qū)分開以診斷局部缺血。如果使用一種血管造影劑，根據(jù)組織的貧血也可把梗塞的組織和鄰近的健康組織或局部缺血的組織區(qū)分開。如果例如關(guān)系到區(qū)分心機(jī)梗塞和局部缺血，這種方法是特別重要的。
另外一種用途是用于診斷降低或提高了滲透性的血管區(qū)，以及用于淋巴造影術(shù)和乳房X線照相術(shù)。這些滲透性不正常的血管區(qū)是例如可由于炎癥或腫瘤引起的。
因此需要能標(biāo)出血管空間的灌注劑。這些化合物應(yīng)有的特點(diǎn)是耐受性好和效力高(信號(hào)強(qiáng)度升高或劑量下降)；分子停留在血管空間(無外滲)和半衰期比用于血管造影術(shù)的造影劑半衰期長(zhǎng)。
通過使用碘化的高分子造影劑至少解決一部分問題的這種嘗試迄今取得的成功只是非常有限的。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO88/06162中所述的葡萄糖衍生物具有寬闊的分子量分布和因而顯示不完全排泄以及不充足的耐受性。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/10824中公開了的含碘聚胺在水中的可溶性不很好，而且耐受性相當(dāng)差。
因此存在的任務(wù)是提供主要用來對(duì)血管病進(jìn)行識(shí)別和確定方位的一些新的、沒有上述缺點(diǎn)的X射線造影劑。本發(fā)明解決了此任務(wù)。
已發(fā)現(xiàn)，含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物非常出人意外地適合于制備沒有上述缺點(diǎn)的X射線診斷劑。這些含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物具有顯示圖象的一些基，這些基含有一個(gè)含氮的核和一些三碘代芳族化合物，而且?guī)в兄弭然⒒腔蜢Ⅴ；?。本發(fā)明含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物可用通式1來說明A-(X)b(I)，在通式中A代表基本重復(fù)度b的一個(gè)含氮的核，其中b代表數(shù)字1至8，X代表由 個(gè)重復(fù)單元S和最大限度2n個(gè)顯示圖象的Z基組成的一個(gè)基，在這個(gè)基中n決定反應(yīng)級(jí)(Generationen)的總數(shù)并代表數(shù)字1至10，S代表式11的一個(gè)基 在式(11)中R 和R10相互獨(dú)立地代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基，W 代表數(shù)字1或2，q 代表數(shù)字0或1，對(duì)于0≤k≤n-1，α位置進(jìn)一步被重復(fù)單元S占據(jù)，第n反應(yīng)級(jí)的α位置被Z基占據(jù)，任選地不被Z占據(jù)的α位置被-(CO)q-U-COOH基占據(jù)，條件是，α位置的最多20％被-(CO)q-U-COOH基占據(jù)，在此基中q具有上述的意義，U代表直接鍵(合)或代表至多6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，此亞烷基鏈任選地被1-2個(gè)氧原子間隔和/或任選地被1-4個(gè)羥基和/或被1-2個(gè)羧基取代，Z 代表至少含有一個(gè)脂族羧基、一個(gè)磺基或一個(gè)膦酰基的并由一個(gè)結(jié)合環(huán)節(jié)Y和一個(gè)三碘代芳族化合物B組成的一個(gè)顯示圖象的Y-B基，其中Y代表-CO-、-CONH-、-CSNH-、 -CHR-CHR-CONH-oder 其中R具有上面所述的意義，R0表示氫原子、甲基或羧甲基，B代表苯環(huán) 在此苯環(huán)中R1和R2相互獨(dú)立地表示氫原子、-CONR3R4-或-NR6COR5-基，其中R3和R4相互獨(dú)立地代表氫原子，代表任選地被1-5個(gè)羥基和/或1-3個(gè)C1-C3烷氧基和/或1-3個(gè)羧基、磺基或膦?；〈说囊粋€(gè)至多有12個(gè)碳原子的直鏈的或有支鏈的或環(huán)狀的烷基，R3和R4與氮原子一起代表任選地含有一個(gè)氧原子、一個(gè)SO2基或一個(gè)N-CO-R7-基的5環(huán)或6環(huán)，在N-CO-R7-基中R7表示一個(gè)羧基或表示任選地含有1-5個(gè)羥基、1-3個(gè)C1-C3烷氧基或1-3個(gè)羧基、磺基或膦?；囊粋€(gè)至多有12個(gè)碳原子的烷基，R5代表一個(gè)羧基，代表任選地被一個(gè)氧原子間隔的和/或任選地被1-3個(gè)羧基、磺基或膦?；?或1-5個(gè)羥基和/或1-3個(gè)C1-C3-烷氧取代了的一個(gè)至多有12個(gè)碳原子的烷基，R6代表一個(gè)氫原子、代表任選地被1-3個(gè)羧基、磺基或膦酰基和/或任選地被1-3個(gè)羥基和/或1-3個(gè)C1-
C3-烷氧基取代了一個(gè)至多有12個(gè)碳原子的烷基，而且重復(fù)單元S只對(duì)一個(gè)反應(yīng)級(jí)來說必須是相同的。
以及它們和生理相容的有機(jī)和/或無機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺所成的鹽。
樹枝形鏈節(jié)是指和例如在Angew.chem.(應(yīng)用化學(xué))Vol.104，1609(1992)中所述一樣的一些分枝的聚合分子。
n優(yōu)選代表數(shù)字2至6。
適合作階式核A的有氮原子、β-NR8-β基、β-NR8R9基、通式III、IV、V或VI所示的這些基， 在這些基中R8和R9相互獨(dú)立地代表一個(gè)至多有20個(gè)碳原子的直鏈的或分枝的烷基、芳基或芳烷基，其任選地被1-4個(gè)羥基取代，β標(biāo)明在X基上的鍵合位置，其中β的數(shù)量和基本重復(fù)度b一致，V代表一個(gè)至多有20個(gè)碳原子的直鏈的或分枝的亞烷基、亞芳基或亞芳烷基，其任選地被1-4個(gè)氧原子間隔和/或被1-4個(gè)羥基取代，r代表數(shù)字1、2或3，W代表數(shù)字1或2，m代表數(shù)字0、1、2或3。
本發(fā)明聚合物的分子量為5000至5000000，優(yōu)選為10000至500000，特別優(yōu)選為20000至100000。
基礎(chǔ)重復(fù)度b是含氮的核的自由價(jià)總和，并代表數(shù)字1至8，優(yōu)選代表1至6。
氮原子是階式核的最簡(jiǎn)單情況，氮原子的三個(gè)鍵(基本重復(fù)度b＝3)在第一“內(nèi)層”(反應(yīng)級(jí)1)被各帶有一個(gè)端NH2基的三個(gè)重復(fù)單元S占據(jù)(即基礎(chǔ)的階式起始化合物氨的三個(gè)氫原子已被三個(gè)重復(fù)單元S取代)。在下一步反應(yīng)中引入的重復(fù)單元S的第2層(反應(yīng)級(jí)2)(在上述例子中這些重復(fù)單元S占據(jù)A＝氮原子3乘21＝6個(gè)鍵)不必與第一反應(yīng)級(jí)的重復(fù)單元S相同。優(yōu)選在聚合物的所有反應(yīng)級(jí)中這些重復(fù)單元S都是相同的。在最大限度10個(gè)反應(yīng)級(jí)之后，優(yōu)選在2至6個(gè)反應(yīng)級(jí)之后，特別優(yōu)選在2至4個(gè)反應(yīng)級(jí)之后，最外層在最后反應(yīng)級(jí)的端氮原子上有b乘2n個(gè)(假定氮原子為階式核，就有3乘2n個(gè))α位置，這些α位置80-100％被顯示圖像(Bildgebenden)的Z基占據(jù)，最大限度20％被-(CO)q-U-COOH基占據(jù)。
作為優(yōu)選的其它階式起始化合物A(H)b舉例如下三-(2-氨基乙基)胺(b＝6)三-(3-氨基丙基)胺(b＝6)二亞乙基三胺 (b＝5)三亞乙基四胺 (b＝6)四亞乙基五胺 (b＝7)四亞甲基二胺 (b＝4)1，4，7，-三氮雜環(huán)壬烷 (b＝3)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷 (b＝4)1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五烷 (b＝5)1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷 (b＝4)2-羥基-1，3-丙二胺 (b＝4)亞二甲苯基二胺 (b＝4)羥乙基胺 (b＝2)2，3-二羥基丙胺 (b＝2)甲胺 (b＝2)芐胺 (b＝2)苯胺 (b＝2)雙-(2，3-二羥基丙胺) (b＝1)2，3-二羥基丙基甲基胺(b＝1)二芐胺 (b＝1)1，8-二氨基-3，6-二氧雜辛烷 (b＝4)1，5-二氨基-3-氧雜戊烷 (b＝4)X代表樹枝形鏈節(jié)聚合納的一個(gè)分枝，該分枝是由重復(fù)單元S和與此重復(fù)單元有關(guān)的顯示圖像的Z基加在一起產(chǎn)生的。
因此例如一種由n＝3反應(yīng)級(jí)合成的聚合物總共含有b乘 乘7個(gè)重復(fù)單元S，并具有b乘23＝b乘8個(gè)端α位置，這些α位置是被b乘8個(gè)顯示圖像的Z基最大限度地占據(jù)的。優(yōu)選的重復(fù)單元S有-CH(CH3)CH(CH3)CONH-CH2-CH2-N；-CH(CH3)CH(CH3)CH2N；-CH2CH2CH2-N；-CH2CH(CH3)CH2-N；-CH2CH2-CONH-CH2CH2-N；-CH(CH3)CH2CH2N；-CH(CH3)CH2CONH-CH2CH2-N；-CH2CH(CH3)CONH-CH2-CH2-N.
作為在三碘代芳族化合物β的R1取代基或R2取代基中含有的烷基R3、R4和R7可考慮直鏈的或有支鏈的或環(huán)狀的至多有12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多含10個(gè)碳原子，特別優(yōu)選至多含有6個(gè)碳原子的烴，這些烴是被1-5個(gè)，優(yōu)選被1-3個(gè)羥基和/或被1-3個(gè)C1-C3-烷氧基和/或被1-3個(gè)，優(yōu)選被一個(gè)羧基、磺基或膦?；〈说摹?br> 特別提到的例如有甲基、羥甲基、乙基、2-羥乙基、2-羥基-1-(羥甲基)-乙基、1-(羥甲基)-乙基、丙基、異丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2，3-二羥丙基、1，2，3-三羥丙基、丁基、異丁基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-、3-和4-羥基-2-甲基丁基、2-和3-羥基異丁基、2，3，4-三羥基丁基、1，2，4-三羥基丁基、戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2，3，4，5，6-五羥基己基、2-甲氧基乙基、羧甲基、2-磺乙基、膦酰基甲基、2-羧乙基、10-羥癸基、羧基、3-磺丙基、2-膦?；一?br> 通過R3和R4以及酰胺氮共同形成的5元雜環(huán)和6元雜環(huán)任選地可含有一個(gè)氧原子、一個(gè)SO2-基或一個(gè)N-CO-R7基。
合適的雜環(huán)例如有哌啶基環(huán)、吡唑烷基環(huán)、嗎啉基環(huán)、N-取代了的哌嗪基環(huán)、S，S-二氧代硫代嗎啉基環(huán)。
作為在三碘代芳族化合物B的R1取代基或R2取代基中含有的R5和R6基，除了對(duì)于R3、R4、R7相應(yīng)提到的基團(tuán)之外還有例如以下這些基羧基甲氧甲基、5-羧基-1，5-二羥基-3-氧雜戊基、2-羧基-1-羥基乙基、3-羧基-2-氧雜丙基。
代表R8和R9或V的烷基、芳基或芳烷基或者亞烷基、亞芳基或亞芳烷基可以是直鏈的或分支的和含有至多20個(gè)，優(yōu)選至多12個(gè)碳原子。R8取代基和R9取代基可被1-4個(gè)羥基，優(yōu)選被1-2個(gè)羥基取代，代表V的鏈(任選地還)可被1-4個(gè)氧原子，優(yōu)選被1-2個(gè)氧原子間隔。例如有以下的基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、亞丙基、3，6-二氧雜亞辛基、亞二甲苯基、二羥基亞丙基、3-氧雜亞戊基。
代表U的亞烷基可以具有至多6個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)C原子以及任選地被1-2個(gè)氧原子間隔和/或任選地被1-4個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)羥基和/或1-2個(gè)羧基取代，-(CO)q-U-COOH的例子有-CO(CH2)2COOH、-COCOOH、-CO(CHOH)2COOH、-COCH2OCH2COOH、-COCH2COOH、-COCH(OCH3)COOH、-CH2CH2COOH、CH(CH3)CH2COOH、-CH2CH(CH3)COOH、CH(CH3)CH(CH3)COOH，其中優(yōu)選的是-CO(CH2)2COOH、-COCH2OCH2COOH、-CH2CH2COOH。
在這種聚合物中含有的酸基的酸性氫原子可全部或部分地被無機(jī)堿和/或有機(jī)堿的陽離子、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子置換。
合適的無機(jī)堿的陽離子例如有鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子和尤其是鈉離子。合適的有機(jī)堿的陽離子，其中有伯、仲或叔胺的陽離子，例如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡萄胺、N，N-二甲基葡萄胺-和尤其N-甲基葡萄胺的陽離子。合適的氨基酸的陽離子例如有賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的陽離子以及酸性的或中性氨基酸的酰胺的陽離子。
本發(fā)明的化合物具有開始時(shí)敘述的要求性能。這些化合物含有為將它們用作X射線造劑所需量的三碘代芳族化合物。它們僅分布在血管的空間內(nèi)，因此借助于X射線診斷法可標(biāo)出這種血管的空間。
本發(fā)明化合物平均40％的含碘量與其它含碘代芳族化合物的高分子物質(zhì)例如與WO88/06162中所述的葡聚糖衍生物(約2-35％)相比，有時(shí)高出幾倍。本發(fā)明的化合物與WO88/06162中所述的葡聚糖衍生物不同，可意外地以任何比例與水混合，這樣在注射后不久在血管中導(dǎo)致較高的造影劑濃度，因而對(duì)確定血管界線產(chǎn)生有利影響。對(duì)副作用如疼痛、損傷血管和心血循環(huán)障礙有責(zé)任的滲透克分子濃度值明顯減少，而且不再出現(xiàn)在通常X射線造影劑中經(jīng)常觀察到的高滲透克分子濃度(hyperosmolar)(見實(shí)施例1j220〔mosmol/kg〕在37℃，130毫克碘/毫升)。本發(fā)明化合物滲透克分子濃度也顯然比WO88/06162中所述的葡聚糖衍生物(在90毫克碘/亳升時(shí)440mosmol/kg)的滲透克分子濃度小。
這種對(duì)急性的耐受性有責(zé)任的本發(fā)明化合的化學(xué)毒性(見實(shí)施例6C靜脈內(nèi)-LD50家鼠＞5克碘/公斤)不僅與以碳水化合物為基的高分子造影劑(WO88/06162)相比而且與WO93/10824中所述的、以聚胺為基礎(chǔ)的一些例子相比都明顯得到改進(jìn)。
與在葡聚糖基礎(chǔ)上的高分子化合物相比，本發(fā)明化合物的粘度也顯然較小，這使快速濃注和因此使相對(duì)于附近的組織顯著更好地確定血管界線成為可能(見實(shí)施例6C4.02mPas，在37℃下和100毫克碘/毫升；WO88/06162的實(shí)施例1026mPas，在37℃下和90毫克碘/毫升)。
用本發(fā)明的化合物成功地制成了有固定分子量的高分子化合物，但迄未達(dá)到其分子大小精確固定的、帶碘代芳族化合物的高分子造影劑。
葡聚糖基礎(chǔ)上的高分子化合物，例如葡聚糖40000(Rheomacrodex)涉及一種大小不同的高分子的混合物，其平均分子量例如為40000道爾頓(Dalton)。可是在這種混合物中也有大于50000或60000道爾頓的葡聚糖分子，這部分葡聚糖高分子化合物可能占總量的5-10％。正如從文獻(xiàn)中得知(見G.Arturson and G.wallenius，The renal clearance of dextran ofdifferent molecular sizes in normal humans，Scandinav.J.Clin.&Lab.Investigation 181-86，1964)，這種大小的葡聚糖分子不再被腎小球過濾，因此這種分子的腎清除率幾乎為零。在專利說明書EP0206551、EP0436316中和在WO93/10824的實(shí)施例1、2和3中所述的這些化合物在靜脈內(nèi)給藥之后由于其高分子部份而不能完全被排出。但對(duì)于診斷劑，人們期望在靜脈內(nèi)注射之后短期內(nèi)從身體中完全排除這些化合物。而在WO93/10824中所述的其余化合物離開脈的內(nèi)空間太快，所以不宜用作灌注劑(Perfusionsagentien)。用本發(fā)明的化合物意外地第一次成功地提供了這樣的含碘的聚合物。這些聚合物只是緩慢地離開脈管空間，但同時(shí)還可通過腎臟的毛細(xì)血管，因此被徹底排除。本發(fā)明的化合物基于分子結(jié)構(gòu)在靜脈內(nèi)給藥之后的最初15分鐘顯示一種血液濃度，該血液濃度高于細(xì)胞外的X射線造影劑濃度例如Ultravist濃度約四倍(見第58頁圖)。在此情況下身體內(nèi)的階式聚合物只存在于血管空間內(nèi)，就是說分布體積約為0.05升/千克。在大鼠的靜脈內(nèi)給藥300毫克碘/千克之后表明本發(fā)明化合物已徹底排除(靜脈內(nèi)給藥14天之后，滯留量＜劑量的1％)。因此第一次使得可能制備出符合身體需要的帶三碘代芳族化合物的高分子造影劑。
本發(fā)明的階式聚合物用作造影劑，這種造影劑借助于X射線診斷法來顯影血管。用此造影劑可能把局部缺血的組織和正常的組織區(qū)別開來。但用這些化合物也可判斷血組織屏障的其它損傷。腦中有炎癥和腫瘤時(shí)，血腦屏障如此受損害，以致這種造影劑能浸潤(rùn)有病的組織，因此用X射線診斷法可判斷這種有病的組織。根據(jù)小而親水的分子對(duì)未受損的血腦屏障的不滲透性，用這種低分子的Ultravist也就能判斷炎癥和腫瘤。但在這些情況下如果使用本發(fā)明的階式聚合物，就可把劑量減少四倍；因?yàn)檫@些高分子化合物分布在四倍小的空間內(nèi)，即只分布在血管空間內(nèi)，就是說，為了達(dá)到在血液中的同樣濃度，劑量的四分之一就夠了。
同時(shí)可用本發(fā)明的化合物進(jìn)行例如心肌灌注測(cè)量，這用低分子化合物如Ultravist只是有限可能，因?yàn)檫@些分子迅速“流出”到達(dá)間隙腔內(nèi)。對(duì)低分子化合物來說，這種“流出”到達(dá)間隙內(nèi)經(jīng)常造成圖象不清晰，用本發(fā)明的化合物可避免此現(xiàn)象，同時(shí)可比低分子化合物大大延長(zhǎng)測(cè)量時(shí)間。
本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)在于具有不同親脂或親水的三碘代芳基的高分子化合物現(xiàn)在都可供使用。因此提供了通過各種被取代了三碘代芳基來控制這些階式聚合物的耐受性和藥物動(dòng)力學(xué)的可能性。
含碘的本發(fā)明樹枝形鏈節(jié)聚合物的制備是這樣實(shí)現(xiàn)的使通式I’所示的樹枝形鏈節(jié)聚合物與通式II所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，緊接著用一種引入-(CO)q-U-COOH基的試劑使任選地不被Z基占據(jù)的α位置?；蛲榛?。
A-(X′)b(I′)，式中A和b有在權(quán)利要求1-3中所述的意義，X’有在權(quán)利要求1中對(duì)X所述的意義，但其中和X不同的是，對(duì)第n反應(yīng)級(jí)來說，α位置不被Z基和任選地-(CO)q-U-COOH基占據(jù)，而是被氫原子占據(jù)，Y′-B′ (II)，式中Y’代表含有一個(gè)羰基、硫代羰基、活化了的羰基或一個(gè)CHR＝CR基(其中R表示一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基)的、可變成Y的一個(gè)基，B’有對(duì)B所述的三碘代芳族化合物的意義，可是在B中含有的羧基或羥基以被保護(hù)的形式存在。
酸酐、對(duì)硝基苯酯、內(nèi)酯和酰氯為在通式II的原料的Y’基中的活化羰基的例子。對(duì)Y’基以下這些基可作例子列出 作為酸保護(hù)基可考慮的有低級(jí)烷基、芳基、芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、二苯甲基、三苯甲基、雙(對(duì)硝基苯基)-甲基以及三烷基甲硅烷基。
保護(hù)基的裂解按專業(yè)人員熟悉的方法進(jìn)行〔見例如E.Wunsch，Methoden der Org.Chemie(Houben Weyl)，Bd.XV/1，4 Auflage，S.315〕例如通過水解、氫解；用溶于醇-水溶液中的堿在0-5℃的溫度下進(jìn)行酯的堿法皂化；用無機(jī)酸或假定是叔丁酯就借助于三氟醋酸進(jìn)行酸法皂化。
作為羥基保護(hù)基可考慮例如芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、三苯甲基、二苯甲基、三甲基甲硅烷基、二甲基-叔丁基-甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基。
這些羥基也可例如作為THP-醚、α-烷氧基乙基醚、MEM-醚或者作為芳族或脂族羧酸酯存在，例如作為醋酸酯或苯甲酸酯存在。假如是多羥基化合物，也可用例如丙酮、乙醛、環(huán)己酮或苯甲醛將這些羥基以縮酮形式加以保護(hù)。
如果同時(shí)存在羧基，也可通過分子內(nèi)酯化成相應(yīng)內(nèi)酯保護(hù)這些羥基存在。
可按照專業(yè)人員熟悉的文獻(xiàn)介紹的方法，例如通過氫解、用鋰/氨進(jìn)行還原分解、對(duì)醚和縮酮進(jìn)行酸處理或?qū)︴ミM(jìn)行堿處理來釋放出這些羥基保護(hù)基(見例如“protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Creene，John Wiley and Sons 1981)。
制備本發(fā)明聚合物的各種不同方法以及為此需要的原料化合物，對(duì)專業(yè)人員來說，原則上是熟悉的。這些方法以端氨基與合適的化合物反應(yīng)為基礎(chǔ)，這些端氨基是通式I’的樹枝形鏈節(jié)聚合物各所需反應(yīng)級(jí)的端氨基，合適的化合物是適合于產(chǎn)生與三碘代芳族化合物B結(jié)合的結(jié)合環(huán)節(jié)Y的式II的化合物。
因此在液態(tài)反應(yīng)介質(zhì)中在添加胺的情況下，進(jìn)行以酐形式存在的N，N-雙(羧甲基)-胺或酰胺取代的三碘代芳族化合物的反應(yīng)。這些液態(tài)反應(yīng)介質(zhì)例如有水、偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等或這些溶劑的混合物。所添加的胺例如有三乙胺、N-乙基二異丙基胺、N，N-二甲基-4-氨基吡啶。反應(yīng)溫度在約-80℃和160℃之間，優(yōu)選溫度為20℃-80℃。反應(yīng)時(shí)間在0.5小時(shí)和7天之間，最好在1小時(shí)和48小時(shí)之間。
酸酐的制備可按已知的方法進(jìn)行，例如按US3,660,388或DE1695050中所述方法用乙酸酐在吡啶中進(jìn)行。可是在某些情況下有好處的是在合適的溶劑中，例如在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中用碳化二亞胺溫和地進(jìn)行脫水。
異氰酸酯或異硫氰酸酯取代的三碘代芳族化合物的反應(yīng)按文獻(xiàn)已知的方法(見DOS2610500、EP0431838)進(jìn)行，例如在非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)中或在水或含水的溶劑混合物中于0-120℃的溫度下，最好于20-75℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為1-48小時(shí)，最好為3-24小時(shí)。
有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的三碘代芳族化合物與相應(yīng)的樹枝形鏈節(jié)聚胺的反應(yīng)例如按照類似于T.Sheradsky、Y.Knobler和M.Frankel在J.Org.Chem.，26，2710(1961)中所述的2-?；被?4-丁內(nèi)酯的氨解法順利進(jìn)行。
具有烯屬取代基CHR＝CR-CONH的三碘代芳族化合物的的加成反應(yīng)例如按Org.Synth.Coll.Vol.V1.S.75(1988)所述的規(guī)程進(jìn)行，具體作法是使三碘化了的丙烯酰胺在極性溶劑如DMF、DMA、吡啶、乙醇中與所需的聚胺進(jìn)行反應(yīng)。
用含有酰氯取代基的三碘代芳族化合物使通式I’的聚合物的端氨基酰化是按照專業(yè)人員熟悉的方法，例如類似于EP0015867中的規(guī)程進(jìn)行的。此反應(yīng)一般在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如DMF、DMA中或在這些極性非質(zhì)子傳遞溶劑和水的混合物中在酸吸收劑的存在下于0-120℃的溫度下，最好于20-80℃的溫度下進(jìn)行1-36小時(shí)。所用的酸吸收劑例如有叔胺(例如三乙胺、三甲胺、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-重氮二環(huán)〔4，3，0〕-5-壬烯(DBN)、1，5-重氮二環(huán)〔5，4，0〕-5-十一烯(DBU)、堿土金屬、堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀)。
緊接著對(duì)任選地不在顯示圖象的Y-B基上結(jié)合的端氨基的酰基化和烷基化按類似于文獻(xiàn)公布的方法進(jìn)行(見例如Org.Syn.Coll.Vol.4、5(1963))。
酸的中和可借助于無機(jī)堿和/或有機(jī)堿來進(jìn)行。所用的無機(jī)堿有例如鈉、鉀、鋰、鎂或鈣的無機(jī)堿(例如氫氧化物、碳酸鹽或酸式碳酸鹽)；所用的有機(jī)堿如有伯、仲和叔胺，例如乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺和N，N-二甲基葡糖胺，以及堿性氨基酸，例如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸或者原來中性或酸性的氨基酸的酰胺。
作為原料使用的式I’聚合物是類似于文獻(xiàn)公布的方法制備的(見例如歐洲專利申請(qǐng)EP0430863；USP4507466；WO93/14147)。
在各種不同方法中使用的碘化芳族化合物是已知的或可容易由已知的芳族化合物中制備的。
例如在德國(guó)專利公開說明書DE2928417和DE2909439中說明了一些碘化芳族化合物。這些芳族化合物容易與例如亞硫酰二氯反應(yīng)成含相應(yīng)酰氯基的芳族化合物。
異氰酸酯或異硫氰酸酯取代的三碘代芳族化合物可通過相應(yīng)的苯胺衍生物在非質(zhì)子傳遞溶劑中與碳酰氯或硫光氣反應(yīng)來制備。所用的非質(zhì)子傳遞溶劑例如有1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、吡啶、二甲亞砜、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、醋酸乙酯(見文獻(xiàn)DOS2541491)。
例如通過三碘代苯甲酰氯衍生物與2-氨基-4-丁內(nèi)酯-鹽酸化物反應(yīng)得到了一種含內(nèi)酯基的三碘代芳族化合物。J.Brennan和P.J.Murphy在Tetrahedron Lett.，29(17)，2063(1988)中說明了此類反應(yīng)。
按類似于WO851/01727中的說明可得到帶有烯屬取代基CHR＝CR-CONH的三碘代芳族化合物。
其它芳基可按柏林-海德堡-紐約-東京的Springer出版社(Springer-Verlag，Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo)出版的M.Sovak，Radiocontrast Agents，Handbook ofExperimental Pharmacology Vol.73(1984)中或歐洲專利EP0015867中所述的方法制備。
本發(fā)明的另一主題是藥物制劑，這些藥物制劑至少含有一種本發(fā)明的化合物。
此外，本發(fā)明還涉及制備這些藥劑的方法，其特征在于把這種顯示陰影的物質(zhì)和蓋綸氏制藥學(xué)中常用的添加劑和穩(wěn)定劑一起制成適合于腸內(nèi)或胃腸外給藥的形式。這種藥劑一般能適合使用者的任何特殊需要。這些新的X射線造影劑在水介質(zhì)中的濃度完全取決于X射線診斷法。溶液的碘含量通常在50-450毫克/毫升的范圍內(nèi)，最好在70-200毫克/毫升的范圍內(nèi)。
如果需要就緊接著把得到的這些藥劑進(jìn)行熱滅菌。視含碘量和所使用的X射線診斷法而定或視提出的問題而定，在通常情況下以30毫克碘/千克至2000毫克碘/千克的劑量給藥。
這種X射線造影劑水溶液給藥方式有腸內(nèi)或胃腸外、口服、直腸、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、脈管內(nèi)、皮內(nèi)、皮下(淋巴造影術(shù))、蛛網(wǎng)膜下(脊髓造影術(shù))給藥。
合適的添加劑例如有生理相容的緩沖劑(例如Tromethamin、酸式碳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽)、穩(wěn)定劑(例如DTPA、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉)、或(如果需要，還有)電解質(zhì)(例如氯化鈉)或(如果需要，還有)抗氧化劑(例如抗壞血酸)或此外還有調(diào)整滲透克分子濃度的物質(zhì)(例如甘露醇、葡萄糖)。
如果為了腸內(nèi)給藥或其它目的需要本發(fā)明的藥物在水中或在生理鹽溶液中的懸浮液或溶液，就將這些藥物和一種或多種在蓋氏制藥學(xué)中常用的助劑(例甲基纖維素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性劑(例如卵磷酯、Tweens、Myrj和/或調(diào)整味道的芳香性物質(zhì)(例如芳香油)混合。
下列實(shí)施例用來更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不是要把本發(fā)明限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例148層階式伯胺(見實(shí)施例1h)的3-(3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制備。
a)三-〔N，N-雙-(甲氧羰基乙基)-2-氨基乙基〕-胺在攪拌下于20℃把溶于20毫升甲醇中的14.69克(0.100摩爾)三-(2-氨基乙基)-胺滴加到103.3克(1.20摩爾)丙烯酸甲酯中。將此混合物在氬氣保護(hù)下于室溫?cái)嚢?天，并于50℃攪拌2天。然后在真空下進(jìn)行蒸發(fā)，并通過和甲苯一起共沸蒸餾除去多余的丙烯酸甲酯。將殘留物溶解在150毫升甲醇和30毫升乙醚中，和150毫升己烷一起攪拌，分離出烷相之后在真空下進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，得到產(chǎn)品為淡黃色液體，這種液體不用提純就可繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)量66.8克(理論量的100％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C54.37 H8.21 N8.45 O28.97實(shí)測(cè)值C54.51 H8.13 N8.26b)6層階式伯胺的制備把實(shí)施例1a)中制成的67.5克(0.102摩爾)六甲酯溶于135毫升甲醇中的溶液在2小時(shí)內(nèi)滴加到在氬氣保護(hù)攪拌下的1363毫升(20.25摩爾)1，2-乙二胺中。在室溫下攪拌5天之后將此混合物在真空下進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。使殘留物吸收在甲醇中，用乙醚洗5次。在真空下使此甲醇溶液蒸發(fā)濃縮，在高度真空下干燥殘留物。產(chǎn)量72.6克(理論量的85.6％)淡黃色油分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C52.03 H9.46 N26.96 O11.55實(shí)測(cè)值C51.90 H9.62 N27.17c)12層樹枝形鏈節(jié)的甲酯的制備在攪拌下于20℃把實(shí)施例1b)中制成的43.73克(0.053摩爾)己胺溶于120毫升甲醇中的溶液滴加到559.5克(6.28摩爾)丙烯酸甲酯中。在室溫下攪拌5天之后使此混合物蒸發(fā)濃縮，并通過和甲苯一起在減壓下的共沸蒸餾以基本上除去多余的丙烯酸甲酯。將殘留物吸收于少量甲醇中，多次用乙醚/己烷洗滌。用硅胺60(Merck)色譜分離(洗脫劑二氯乙烷/甲醇)對(duì)經(jīng)過蒸發(fā)而濃縮的粗產(chǎn)品進(jìn)行提純。將產(chǎn)品餾分濃縮之后得到一種無色油。產(chǎn)量95.6克(理論量的96.8％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C54.12 H8.11 N12.02 O25.75實(shí)測(cè)值C53.93 H8.35 N11.84d)12層階式伯胺的制備把40.2克(21.5毫摩爾)實(shí)施例1c)中制成的十二甲酯溶于250毫升甲醇中的溶液在4小時(shí)內(nèi)滴加到在氬氣保護(hù)于室溫?cái)嚢柘碌?.0升(30摩爾)1，2-乙二胺中。在室溫下將此混合物攪拌5天，然后蒸發(fā)濃縮，吸收于少量甲醇中，用乙醚洗多次。在真空下蒸發(fā)濃縮這種產(chǎn)品的甲醇溶液，并在高度真空下干燥淡黃色的油性殘留物產(chǎn)量47.3克(理論量的100％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C52.39 H9.07 N25.46 O13.09實(shí)測(cè)值C52.18 H9.25 N25.63e)24層樹枝形鏈節(jié)的甲酯的制備在攪拌下于室溫把實(shí)施例1d)中制成的40.9克(18.6毫摩爾)十二胺溶于180毫升甲醇中的溶液滴加到570毫升(6.30摩爾)丙烯酸甲酯中。在室溫下攪拌此混合物6天，然后在真空下蒸濃，并通過在減壓下和甲苯一起共沸蒸餾盡最大可能除去多余的丙烯酸甲酯。將殘留物吸收在少量甲醇中，用乙醚洗多次。使甲醇溶液蒸發(fā)濃縮，殘留物用硅膠60(Merck)色譜分離(洗脫劑甲醇/吡啶)進(jìn)行提純。將產(chǎn)品餾分濃縮之后得到一種無色油。產(chǎn)量73.4克(理論量的92.5％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C54.05 H8.08 N13.13 O24.75實(shí)測(cè)值C54.27 H7.82 N13.02f)24層階式伯胺的制備把實(shí)施例1e)中制成的72.7克(17.0毫摩爾)階式化合物溶于300毫升甲醇中的溶液在4小時(shí)內(nèi)滴加到在氬氣保護(hù)下室溫?cái)嚢柘碌?.0升(45摩爾)1，2-乙二胺中。在室溫下攪拌此混合物5天，然后將混合物蒸發(fā)濃縮，吸收于少量甲醇中，并用乙醚洗多次。在真空下使產(chǎn)品的甲醇溶液蒸發(fā)濃縮，并在高度真空下干燥淡黃色的油性殘留物。產(chǎn)量82.6克(理論量的98％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C52.51 H8.94 N24.95 O13.60實(shí)測(cè)值C52.44 H9.12 N25.21g)48層樹枝形鏈節(jié)的甲酯的制備在攪拌下于室溫把實(shí)施例1f)中制成的58.5克(11.8毫摩爾)階式胺溶于200毫升甲醇中的溶液滴加到590.9克(6.77摩爾)丙烯酸甲酯中。在室溫下將此混合物攪拌7天，然后在真空下蒸發(fā)濃縮，并通過在減壓下和甲苯一起共沸蒸餾盡最大可能除去多余的丙烯酸甲酯。將殘留物吸收于少量甲醇中，用乙醚洗多次。使甲醇溶液蒸發(fā)濃縮，用硅膠60(merck)色譜分離(洗滌劑甲醇/吡啶)以將殘留物提純。蒸發(fā)濃縮產(chǎn)品餾分之后，得到一種淡黃色油。產(chǎn)量87.04克(理論量的81.3％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C54.01 H8.07 N13.59 O24.34實(shí)測(cè)值C54.30 H7.86 N13.33h)48層階式伯胺的制備把實(shí)施例1g)中制成的78.4克(8.64毫摩爾)階式化合物溶于300毫升甲醇中的溶液在4小時(shí)內(nèi)滴加到在氬氣保護(hù)下于室溫?cái)嚢璧?.0升(45摩爾)1，2-乙二胺中。將此混合物在室溫下攪拌6天，然后蒸發(fā)濃縮，吸收在少量甲醇中，并用乙醚洗幾次。在真空下使產(chǎn)品的甲醇溶液蒸發(fā)濃縮，在高度真空下干燥淡黃色的油性殘留物。產(chǎn)量82.4克(理論量的91.2％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C52.57H8.88N24.74O13.82實(shí)測(cè)值C52.74H8.93N24.74i)5-(3-乙氧羰基丙酰氨基)-2，4，6-三碘代間苯二酸-N-(2，3-二乙酰氧丙基)-酰胺-氯化物把24.7克(150毫摩爾)丁二酰氯-單乙酯在室溫下加到在隔絕水份的情況下攪拌的、由73.4克(100毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二酸-N-(2，3-二乙酰氧丙基)-酰胺-氯化物懸浮在500毫升無水二噁烷中的懸浮液中。將此混合物煮沸回流數(shù)小時(shí)，直到按照薄層色譜法可證明不再有原料為止；然后進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，將殘留物吸收在二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取，使有機(jī)相在經(jīng)過無水硫酸鎂干燥之后進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，用醋酸乙酯/叔丁基甲基醚使殘留物重結(jié)晶。產(chǎn)量74.8克(理論量的86.7％)無色結(jié)晶分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.84H2.57C14.11I44.14N3.25O16.69實(shí)測(cè)值C30.19H2.63C14.21I44.07N3.18j)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-(3-羧基丙酰氨基)-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制備把由6.6克(0.63毫摩爾)階式胺(在實(shí)施例1h)中制成的)、9.54毫升(68.8毫摩爾)三乙胺和50毫升水組成乳狀液慢慢地滴加到在室溫下經(jīng)機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例1i)中制成的39.6克(45.9毫摩爾)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加100毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。緊接著在冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和，然后進(jìn)超濾，超濾中通過空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。經(jīng)過一個(gè)纖維素膜濾器(氣孔直徑0.45μm，Sartorius)過濾這種產(chǎn)品水溶液，然后凍干。產(chǎn)量24.7克(理論量的87.3％)無色凍干物分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C31.61 H3.48 I40.89 N8.78 O15.25實(shí)測(cè)值C31.89 H3.48 I40.60 N8.95實(shí)施例248層階式伯胺〔見實(shí)例1h)〕的3-羧基甲基氨基甲?；?5-鈉代羧酸根合甲基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲?；苌锏闹苽鋋)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二酸-N，N’-雙(甲氧羰基甲基)-二酰胺(EP0129932)59.6克(100毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二酰氯溶于300毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液與27.6克(220毫摩爾)甘氨酸甲酯-鹽酸化物和61.0毫升(440毫摩爾)三乙胺混合，產(chǎn)生一種懸浮液，在室溫于氬氣保護(hù)下將這種懸浮液攪拌過夜。在真空下將懸浮液蒸發(fā)濃縮之后，使殘留物在甲醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量66.3克(理論量的94.6％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C23.99 H2.01 I54.31 N5.99 O13.69實(shí)測(cè)值C23.95 H2.14 I54.28 N6.09b)5-異氰酸根合-2，4，6-三碘代間苯二酸-N，N’-雙(甲氧羰基甲基)-二酰胺把147毫升(73.8毫摩爾)二當(dāng)量濃度的光氣甲苯溶液和2毫升N，N-二甲基甲酰胺加到在60℃油浴溫下、氬氣保護(hù)下攪拌的、由實(shí)施例2a)中制成的20.7克(29.5毫摩爾)苯胺衍生物懸浮在200毫升1，2-二氯乙烷中的懸浮液中。在苯胺衍生物完全反應(yīng)之后使這種混合物在真空下蒸發(fā)濃縮，將殘留物和無水的醋酸乙酯一起在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行攪拌、吸濾并用油泵抽真空進(jìn)行干燥。產(chǎn)量21.5克(理論量的100％)淺米色固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C24.78 H1.66 I52.37 N5.78 O15.40實(shí)測(cè)值C24.82 H1.73 I52.35 N5.70c)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-羧基甲基氨基甲?；?5-鈉代羧酸根合甲基氨基甲?；?2，4，6-三碘代苯基氨基甲?；苌锏闹苽浒褜?shí)施例1h)中制成的3.72克(0.36毫摩爾)階式胺溶于37毫升無水的二甲亞砜的溶液慢慢地滴加到于室溫在氬氣保護(hù)下攪拌的、由實(shí)施例2b)中制成的18.7克(22.7毫摩爾)異氰酸酯溶于200毫升無水的二甲亞砜的溶液中。將這種混合物在室溫下攪拌2天。然后加入30毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和這種溶液，然后進(jìn)行超濾，超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。將產(chǎn)品水溶液經(jīng)過一種纖維素膜濾器(氣孔直徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量13.23克(理論量的81.6％)淡黃色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C28.81 H2.81 I40.59 N10.20 Na2.45 O15.14實(shí)測(cè)值C29.10 H2.98 I40.28 N10.41 Na2.77實(shí)施例348層階式胺的3，5-雙〔(N-羧基甲基)-鈉代羧酸根合甲基氨基甲?；?2，4，6-三碘代苯基氨基甲?；苌锏闹苽鋋)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二酸-N，N，N’，N’-四-(甲氧羰基甲基)-二酰胺把34.4克(174毫摩爾)亞氨基二醋酸二甲酯-鹽酸化物(按Dubsky，Graenacher，Chem.Ber.50 1693(1917)合成)和48.2毫升(348毫摩爾)三乙胺加到47.2克(79.2毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酰氯溶于250毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，產(chǎn)生一種懸浮液。于室溫在氬氣保護(hù)下將這種懸浮液攪拌過夜。在真空下使懸浮液蒸發(fā)濃縮之后把殘留物吸收二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取，用無水硫酸鎂對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥，加以過濾，在濃縮之后用硅膠60(Merck，Darmstadt)進(jìn)行色譜分離(展開劑二氯甲烷/甲醇)。產(chǎn)品餾分在真空下蒸發(fā)濃縮至干。產(chǎn)量57.1克(理論量的85.3％)無色固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑的產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C28.42 H2.62 I45.05 N4.97 O18.93實(shí)測(cè)值C28.61 H2.77 I44.83 N4.72b)5-異氰酸根合-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N，N’，N’-四-(甲氧羰基甲基)-二酰胺把45.3毫升(90.5毫摩爾)二當(dāng)量濃度的碳酰氯的甲苯溶液和3毫升N，N-二甲基甲酰胺加到于60℃油浴溫度在氬氣保護(hù)下攪拌的、由實(shí)施例3a)中制成的30.6克(36.2毫摩爾)苯胺衍生物溶于300毫升1，2-二氯乙烷的溶液中。在苯胺衍生物完全反應(yīng)之后使此混合物在真空下蒸發(fā)濃縮，將殘留物和叔丁基甲基酰一起攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下吸濾，在油泵真空下進(jìn)行干燥。產(chǎn)量30.3克(理論量的96.2％)微紅的固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑的產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C28.95 H2.31 I43.70 N4.82 O20.20實(shí)測(cè)值C29.14 H2.46 I43.56 N4.73c)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3，5-雙〔(N-羧基甲基)-鈉代羧酸根合甲基氨基甲?；?2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基衍生物的制備把實(shí)施例1h)中制成的4.79克(0.46毫摩爾)階式胺溶于48毫升無水二甲亞砜的溶液慢慢地滴加到于室溫在氬氣保護(hù)下攪拌的、由實(shí)施例3b)中制成的28.8克(33.1毫摩爾)異氰酸酯溶于250毫升無水二甲亞砜的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入66毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾，超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成份。使產(chǎn)品水溶液通過一個(gè)纖維素膜濾器(氣孔直徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量20.6克(理論量的86.7％)淡黃色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.58 H2.73 I35.38 N8.90 Na4.27 O19.14實(shí)測(cè)值C29.84 H2.90 I35.11 N9.21 Na3.92實(shí)施例448層階式伯胺的3-〔(N-羧基甲基)-甲基氨基甲?；?5-〔(N-鈉代羧酸根合甲基)-甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基衍生物的制備a)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N’-雙-(乙氧羰基甲基)-N，N’-二甲基-二酰胺把33.8克(220毫摩爾)肌氨酸乙酯鹽酸化物和61.0毫升(440毫摩爾)三乙胺加到59.6克(100毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二酰氯溶于300毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，產(chǎn)生一種懸浮液。將這種懸浮液在室溫和氬氣保護(hù)下攪拌過夜。使懸浮液在真空下蒸發(fā)濃縮之后將殘留物吸收于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取。用無水的硫酸鎂將有機(jī)相干燥，加以過濾和蒸發(fā)濃縮。使殘留物在異丙醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量59.8克(理論量的79％)無色固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C28.56 H2.93 I50.29 N5.55 O12.68實(shí)測(cè)值C28.73 H3.09 I50.02 N5.77b)5-異氰酸根合-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N’雙-(乙氧羰基甲基)-N，N’-二甲基二酰胺把31.7毫升(63.4毫摩爾)二當(dāng)量濃度的碳酰氯甲苯溶液和2毫升N，N-二甲基甲酰胺加到在60℃油浴溫度和氬氣保護(hù)下攪拌的、由實(shí)施例4a)中制成的19.2克(25.4毫摩爾)苯胺衍生物溶于200毫升1，2-二氯乙烷的溶液中。在苯胺衍生物完全反應(yīng)之后使此混合物在真空下蒸發(fā)濃縮，將殘留物和叔丁基甲基醚一起攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下吸濾并在油泵真空下進(jìn)行干燥。產(chǎn)量19.26克(理論量的97％)微紅的固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.14 H2.57 I48.62 N5.37 O14.30實(shí)測(cè)值C29.08 H2.63 I48.50 N5.23c)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-〔(N-羧基甲基)-甲基氨基甲?；?5-〔(N-鈉代羧酸根合甲基)-甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲?；苌锏闹苽浒褜?shí)施例1h)中的3.27克(0.31毫摩爾)階式胺溶于33毫升無水二甲亞砜的溶液慢慢地滴加到室溫和氬氣保護(hù)下攪拌的、由實(shí)施例4b)中制成的17.7克(22.6毫摩爾)異氰酸酯溶于150毫升無水二甲亞砜的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入100毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾，超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一個(gè)纖維膜濾器(氣孔直徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量13.1克(理論量的91.3％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C30.46 H3.14 I39.41 N9.91 Na2.38 O14.70實(shí)測(cè)值C30.61 H3.27 I39.18 N10.16 Na2.15實(shí)施例548層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-羧基甲酰氨基-5-(2，3-二羥丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽鋋)5-(乙氧羰基甲酰氨基)-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物把20.5克(150毫摩爾)乙二酰氯單乙酯在室溫下加到在隔絕水份的情況下攪拌的、由73.4克(100毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物(見EP0308364)懸浮在300毫升無水二噁烷中的懸浮液中。將此混合物煮沸回流數(shù)小時(shí)，直到經(jīng)薄層色譜法可證明不再有原料為止，然后使其蒸發(fā)濃縮，將殘留物吸收在二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取。使有機(jī)相在通過無水硫酸鎂干燥之后進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，殘留物在醋酸乙醋/叔丁基甲基醚中重結(jié)晶。產(chǎn)量73.9克(理論量的88.6％)無色晶體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C27.35 H2.17 Cl4.25 I45.62 N3.36 O17.25實(shí)測(cè)值C27.33 H2.28 Cl4.17 I45.49 N3.42b)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-羧基甲酰氨基-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制備把由實(shí)施例1h)中制成的0.9克(1.04毫摩爾)階式胺、15.6毫升(0.112毫摩爾)三乙胺和80毫升水組成的乳狀液慢慢地滴加到在室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例5a)中制成的62.6克(75.0毫摩爾)酰氯溶于350毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入150毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾，超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量41.9克(理論量的93.0％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.93 H3.14 I42.16 N9.05 O15.73實(shí)測(cè)值C30.12 H3.42 I41.83 N9.27實(shí)施例648層階式伯胺〔實(shí)施例1h)〕的3-(4-羧基-3-氧雜丁酰氨基)-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制備
a)二甘醇酸酰氯-單異丙酯在隔絕水份的情況下把46.4克(400毫摩爾)二甘醇酸酐加到24.0克(400毫摩爾)無水異丙醇中。用水浴調(diào)節(jié)放熱反應(yīng)的溫度到90-100℃。1小時(shí)后使此反應(yīng)混合冷卻，加入32.0毫升(440毫摩爾)亞硫酰(二)氯和0.1毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌15小時(shí)，在50℃下攪拌1小時(shí)。通過在0.01乇(Torr)和沸騰溫度100-101℃下的蒸餾得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量67.6克(理論量的86.8％)無色液體氣相色譜法(100％-方法)含量96.4％分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)品的分析)計(jì)算值C43.20 H5.70 Cl18.22 O32.88實(shí)測(cè)值C43.34 H5.83 Cl18.01b)5-〔4-(2-甲基乙氧基羰基)-3-氧雜丁酰氨基〕-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物把按實(shí)施例6a)制成的29.2克(150毫摩爾)酰氯在室溫下加到在隔絕水份的情況下攪拌的、由73.4克(100毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物(見EP0308364)懸浮在500毫升無水二噁烷中的懸浮液中。將此混合物煮沸回流數(shù)小時(shí)，直到按照薄層色譜法可證明不再有原料為止，然后進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，將殘留物吸收在二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取。用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥之后，使有機(jī)蒸發(fā)濃縮，讓殘留物在醋酸乙酯/叔丁基甲基醚中重結(jié)晶。產(chǎn)量68.2克(理論量的76.4％)無色晶體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.60 H2.71 Cl3.97 I42.62 N3.14 O32.88實(shí)測(cè)值C29.77 H2.83 Cl3.92 I42.41 N3.38c)48層階式伯胺〔實(shí)施例1h)〕的3-(4-羧基-3-氧雜丁酰氨基)-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽浒延蓪?shí)施例1h)中制成的7.2克(0.69毫摩爾)階式胺、10.4毫升(75.0毫摩爾)三乙胺和50毫升水組成的乳狀液慢慢地滴加到在室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例6b)中制成的44.6克(50.0毫摩爾)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入100毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P30-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量31.49克(理論量的83.7％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C31.07 H3.42 I40.20 N8.63 O16.68實(shí)測(cè)值C31.37 H3.65 I39.94 N8.82實(shí)施例748層階式伯胺〔實(shí)施例1h)〕的3-〔(N-羧甲基)-鈉代羧酸根合甲基氨基甲?；?-5-甲氧乙?；被?2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽?br> a)5-甲氧乙?；被?，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N-雙-(甲氧羰基甲基)-酰胺-氯化物把21.75克(110毫摩爾)亞氨基二醋酸二甲酯(按照Dubsky，Graenacher，Chem.Ber 50，1693(1917)的方法合成)和30.5毫升(220毫摩爾)三乙胺與66.8克(100毫摩爾)5-甲氧乙?；被?2，4，6-三碘代間苯二甲酰二氯(見EP0015867)溶于300毫升無水N，N-二甲基甲酰胺的溶液混合，產(chǎn)生一種懸浮液，在室溫和氬氣保護(hù)下將這種懸浮液攪拌14小時(shí)。使這種混合物吸收在二氯甲烷中，用水一次及用二當(dāng)量濃度的檸檬酸兩次振搖萃取，用碳酸氫鈉水溶液振搖萃取一次。用無水硫酸鎂將有機(jī)相進(jìn)行干燥，然后在真空下濃縮。通過將叔丁醚滴加到這種濃溶液中可使此標(biāo)題化合物沉淀為結(jié)晶固體，吸濾此結(jié)晶固體，然后在真空下干燥。產(chǎn)量57.4克(理論量的72.4％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C25.76 H2.04 Cl4.47 I48.04 N3.54 O16.15實(shí)測(cè)值C25.82 H2.11 Cl4.48 I48.01 N3.38b)48層階式伯胺〔實(shí)施例1h)〕的3-〔(N-羧基甲基)-鈉代羧酸根合甲基氨基甲?；?5-甲氧乙?；被?2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽浒延蓪?shí)施例1h)中制成的6.6克(0.64毫摩爾)階式胺、9.30毫升(68.7毫摩爾)三乙胺和50毫升水組成的乳狀液慢慢地滴加到在室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例7a)中制成的36.3克(45.8毫摩爾)酰氯溶于200亳升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入100毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量26.9克(理論量的90.5％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C30.43 H3.04 I39.37 N8.45 Na2.38 O16.34實(shí)測(cè)值C30.75 H3.27 I39.04 N8.58 Na2.07實(shí)施例848層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的N-〔3，5-二-(乙?；被?-2，4，6-三碘代苯甲?；?N-(羧甲基)-甘氨酰衍生物的制備a)3，5-二硝基苯甲酰基-N，N-雙-(羧甲基)-酰胺將133.1克(1.00摩爾)亞氨基二乙酸溶解在1.50升二當(dāng)量的氫氧化鈉溶液中，在機(jī)械攪拌下加入230.6克(1.00摩爾)3，5-二硝基苯甲酰氯，產(chǎn)生一種深紅的溶液，通過用半濃的鹽酸進(jìn)行酸化從這種溶液中沉淀出本標(biāo)題化合物。吸濾沉淀，用水洗滌，然在真空下干燥。產(chǎn)量260.5克(理論量的79.6％)無色晶體分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C40.38 H2.77 N12.84 O44.01實(shí)測(cè)值C40.42 H2.8N12.63
b)3，5-二氨基苯甲?；?N，N-雙-(羧甲基)-酰胺將實(shí)施例8a)中所述的32.7克(100毫摩爾)二硝基化合物加到500亳升甲醇中，然后加入1.6克鈀催化劑(在活性炭上的10％鈀)，在攪動(dòng)下用氫氣進(jìn)行氫化。吸收理論量的氫之后，濾去催化劑，蒸發(fā)至干。不用提純即可使殘留物繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)量26.7克(理論量的100％)無色固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C49.44 H4.90 N15.72 O29.93實(shí)測(cè)值C49.48 H4.98 N15.68c)3，5-二氨基-2，4，6-三碘代苯甲?；?N，N-雙(羧甲基)-酰胺將實(shí)施例8b)中制成的24.7克(92.4毫摩爾)化合物加到200毫升水中，然后在30分鐘內(nèi)加入150毫升二當(dāng)量濃度的一氯化碘溶液。在室溫下將此混合物攪拌12小時(shí)，吸濾出生成的沉淀。把固體懸浮在水中，用10克亞硫酸氫鈉加以處理，再次使其離析。通過加入30％的氫氧化鈉溶液在PH值為8的情況下使此固體物質(zhì)溶于300毫升水中，加入2克活性炭，攪拌5小時(shí)，然后過濾。通過用濃鹽酸將濾液酸化，產(chǎn)生一種沉淀，吸濾出此沉淀，然后在真空下烘干。產(chǎn)量40.1克(理論量的67.3％)無色固體分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C20.49 H1.59 I59.03 N6.52 O12.40實(shí)測(cè)值C20.61 H1.63 I58.86 N6.68
d)3，5-雙-(乙?；被?-2，4，6-三碘代苯甲?；?N，N-雙-(羧甲基)-酰胺把實(shí)施例8c)中制成的38.6克化合物加到由180亳升乙酸酐和0.5毫升濃硫酸組成的混合物中。在室溫下攪拌過夜之后加入乙醚并過濾出生成的固體物質(zhì)。通過加入30％的氫氧化鈉溶液在PH值為9的情況下使此固體物溶于300毫升水中，緊接著通過用濃鹽酸酸化在PH值為1的情況下再次出現(xiàn)沉淀。吸濾出沉淀，然后在真空下干燥。產(chǎn)量29.9克(理論量的68.6％)無色固體分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C24.71 H1.94 I52.22 N5.76 O15.36實(shí)測(cè)值C24.65 H2.03 I52.31 N5.65e)N-〔3，5-雙-(乙?；被?-2，4，6-三碘代苯甲酰基〕-2，6-二氧代嗎啉把實(shí)施例8d)中制成的28.1克(38.5毫摩爾)化合物溶解在56毫升無水吡啶中，加入7.3毫升(77毫摩爾)醋酸酐，在隔絕水份的情況下于室溫下攪拌10小時(shí)。通過滴入無水乙醚使產(chǎn)生酐沉淀，然后過濾并在真空下干燥。產(chǎn)量27.4克(理論量的100％)淺米色固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C25.34 H1.70 I53.55 N5.91 O13.50實(shí)測(cè)值C25.21 H1.83 I53.58 N5.86f)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的N-〔3，5-二-(乙?；被?-2，4，6-三碘代苯甲酰〕-N-(羧甲基)-甘氨酰衍生物的制備把由實(shí)施例1h)中制成5.2克(0.50毫摩爾)階式胺、7.5毫升(54.0毫摩爾)三乙胺和30毫升水組成的乳狀液慢慢地滴加到在室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例8e)中制成的25.6克(36.0毫摩爾)酐溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后用2N鹽酸中和，進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量19.5克(理論量的87.5％)分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C31.71 H3.38 I41.02 N10.31 O13.58實(shí)測(cè)值C31.98 H3.52 I40.76 N10.54實(shí)施例948層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-〔(N-羧甲基)-甲氧乙酰基氨基〕-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽鋋)5-甲氧乙?；被?2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物把24.7克(150毫摩爾)甲氧基乙酰氯在室溫下加到在隔絕水份的情況下攪拌的、由73.4克(100毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氨化物(見EP0308364)懸浮在500毫升無水二噁烷中的懸浮液中。將此混合物煮沸回流數(shù)小時(shí)，直到按薄層色譜法可證明再無原料為止，然后使其蒸發(fā)濃縮，將殘留物吸收在二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取。使有機(jī)相在通過無水的硫酸鎂干燥之后進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，并使殘留物在醋酸乙酯/叔丁基甲基醚中重結(jié)晶。產(chǎn)量73.2克(理論量的90.7％)無色晶體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C26.81 H2.25 Cl4.40 I47.21 N3.47 O15.87實(shí)測(cè)值C26.79 H2.32 Cl4.48 I47.13 N3.44b)5-甲氧乙?；被?2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N-(2，3-二羥丙基)單酰胺把實(shí)施例9a)中制成的60.6克(75.1毫摩爾)酰氯加到376毫升一當(dāng)量濃度的氫氧化鈉溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下強(qiáng)力攪拌約45分鐘。通過薄層色譜法檢查反應(yīng)的完全性。產(chǎn)品溶液不用處理就可用于下階段。
c)N-羧甲基-5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N’-(2，3-二羥丙基)-單酰胺在氮?dú)獗Ｗo(hù)下把17.5克(150.2毫摩爾)氯乙酸的鈉鹽加到按實(shí)施例9b)制成的原料的溶液中(75.1毫摩爾)，在90℃下攪拌約18小時(shí)。用2當(dāng)量濃度的鹽酸將此溶液調(diào)節(jié)到PH值為1，并使其完全蒸發(fā)濃縮。用硅膠60(merck)流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇/醋酸(2∶2∶1)將殘留物進(jìn)行色譜分離。使產(chǎn)品餾份在真空下蒸發(fā)至干，并使殘留物在甲醇/異丙醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量47.7克(理論量的83.3％)無色晶體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C25.22 H2.25 I49.96 N3.68 O18.90實(shí)測(cè)值C25.31 H2.51 I49.82 N3.72d)N-甲氧羰基甲基-5-甲氧乙?；被?2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N’-(2，3-二羥丙基)-單酰胺把實(shí)施例9c)中制成的45.8克(60.1毫摩爾)化合物加到150毫升無水甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行攪拌。在攪拌下滴入5.6毫升(6.6毫摩爾)亞硫酸二甲酯。將此混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，煮沸回流1小時(shí)。緊接著使其蒸發(fā)濃縮，將殘留物和異丙醇一起進(jìn)行攪拌、過濾并在真空下干燥。產(chǎn)量41.2克(理論量的88.4％)無色晶體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C26.31 H2.47 I49.06 N3.61 O18.55實(shí)測(cè)值C26.21 H2.35 I49.13 N3.53e)N-甲氧羰基甲基-5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N’-(2，3-二乙酸基丙基)-單酰胺把實(shí)施例9d)中制成的38.2克(49.2毫摩爾)化合物在隔絕水份的情況下攪拌加入由16.3毫升(172毫摩爾)醋酸酐和150毫升二噁烷組成的混合物中，加入0.60克(4.9毫摩爾)4-N，N-二甲基氨基吡啶，在50℃下攪拌2小時(shí)。緊接著使此混合物蒸發(fā)濃縮，將殘留物和醋酸乙酯/叔丁基甲基醚一起進(jìn)行攪拌，加以過濾并在真空下干燥。產(chǎn)量37.0克(理論量的87.4％)無色固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.32 H2.70 I44.26 N3.26 O20.46實(shí)測(cè)值C29.38 H2.77 I44.17 N3.30f)N-甲氧羰基甲基-5-甲氧乙?；被?2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N’-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物把實(shí)施例9e)中所述的35.6克(41.4毫摩爾)化合物加到150毫升1，2-二氯乙烷中。把0.1毫升N，N-二甲基甲酰胺和4.50亳升(62.1毫摩爾)亞硫酸(二)氯加到在隔絕水份的情況下在室溫下攪拌的這種懸浮液中。將這種混合物進(jìn)行煮沸回流，直到未再觀察到氣體產(chǎn)生為止。使現(xiàn)有的溶液在真空下蒸發(fā)濃縮，把殘留物吸收于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取。通過無水硫酸鎂將有機(jī)相進(jìn)行干燥，然后過濾。通過將叔丁基甲基醚滴加到經(jīng)過濃縮的濾液中，得到一種無色的沉淀，吸濾出這種沉淀，然后在真空下干燥。產(chǎn)量30.6克(理論量的84.1％)無色固體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C28.71 H2.52 Cl4.04 I43.33 N3.19 O18.21實(shí)測(cè)值C28.81 H2.80 Cl4.28 I43.17 N3.21g)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-〔(N-羧甲基)-甲氧乙?；被?5-(2，3，-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽浒延蓪?shí)施例1h)中制成的3.49克(0.34毫摩爾)階式胺、5.0毫升(36.2毫摩爾)三乙胺和30毫升水組成的乳狀液慢慢地滴加到室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例9f)制成的21.2克(24.1毫摩爾)酰氯溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加 60毫升2N氫氧化鈉溶液，在50下攪拌2小時(shí)。在冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使此產(chǎn)品水溶液經(jīng)過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量13.6克(理論量的86.8％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C31.87 H3.58 I39.61 N8.50 O16.44實(shí)測(cè)值C31.98 H3.68 I39.43 N8.62實(shí)施例106層階式伯胺〔見實(shí)施例10a)〕的3-(3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽鋋)三-{〔7，7-雙-(4，7-二氮雜-3-氧代庚基)〕-4，7-二氮雜-3-氧代庚基}-胺(有6個(gè)伯氨基的階式胺)按照美國(guó)專利說明書US4507466通過次氮基三丙酸三甲酯(Pfaltz和Bauer)與1. 1，2-乙二胺2.丙烯酸甲酯3. 1，2-乙二胺的反應(yīng)制成此種階式胺127.0克(121.6毫摩爾)分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C51.75 H8.98 N25.48 O13.79實(shí)測(cè)值C51.48 H9.04 N25.70
b)6層階式伯胺〔見實(shí)施例10a)〕的3-(3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽浒延蓪?shí)施例1b)中制成的3.35克(3.21毫摩爾)階式胺、6.01毫升(43.3毫摩爾)三乙胺和30毫升水組成的乳狀液慢慢地滴加到在室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例1i)中制成的24.9克(28.9毫摩爾)酰氯溶于120毫升N，N-二甲基甲酰的溶液中。在室溫下將此混合物攪拌2天，然后加入60毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量15.0克(理論量的76.2％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C30.43 H3.24 I42.87 N8.15 O15.31實(shí)測(cè)值C30.50 H3.24 I42.69 N8.16實(shí)施例1148層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)的3-羧甲基氨基甲?；?5-鈉代羧酸根合甲基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯基硫代氨基甲?；苌锏闹苽鋋)5-異硫氰酸根合-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N’-雙(甲氧羰基甲基)-二酰胺把20毫升聚乙烯基吡啶(Reillex)、50毫升水和在30毫升1，2-二氯乙烷中的3.66毫升(49.4毫摩爾)二氯硫化碳加到在室溫下攪拌的、由實(shí)施列2a)中所述的17.3克(24.7毫摩爾)苯胺衍生物懸浮在170毫升1，2-二氯乙烷中的浮懸液中。在50℃下攪拌3小時(shí)之后將此混合物吸收在二氯甲烷中，分離出有機(jī)相，通過無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，然后過濾。使濾液在真空下蒸發(fā)濃縮，將殘留物和醋酸乙酯一起進(jìn)行攪拌，加以吸濾，然后在真空下干燥。產(chǎn)量16.6克(理論量的90.7％)淡米色的固體物質(zhì)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C24.25 H1.63 I51.24 N5.66 O12.92 S4.32實(shí)測(cè)值C24.33 H1.74 I51.12 N5.65 S4.53b)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-羧甲基氨基甲酰基-5-鈉代羧酸根合甲基氨基甲?；?2，4，6-三碘代苯基硫代氨甲酰衍生物的制備把實(shí)施例1h)中制成的3.1克(0.30毫摩爾)階式胺溶于30毫升二甲亞砜的溶液滴加到在室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例11a)制成的15.8克(21.3毫摩爾)異硫氰酸酯溶于80毫升二甲亞砜的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入30亳升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜〔H1P3-20，Amicon〕分離出低分子成份。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量12.1克(理論量的88.0％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C28.33 H2.76 I39.91 N10.03 Na2.41 O13.21 S3.36實(shí)測(cè)值C28.45 H2.99 I39.69 N10.20 Na2.19 S3.21實(shí)施例1232層階式伯胺〔見實(shí)施例12b)〕的3-羧甲基氨基甲?；?5-〔(N-甲氧乙?；?-甲基氨基〕-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽鋋)N-甲氧乙?；?5-甲基氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N’-乙氧羰基甲基酰胺-氯化物把14.0克(100毫摩爾)甘氨酸乙酯鹽酸化物(按D.A.Hoogwater，M.Peereboom，Tetrahedron，46，5325-5332(1990)所述方法制備)和10.1克(100毫摩爾)三乙胺加到68.2克(100毫摩爾)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸二酰氯(見EP0015867)溶于500毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，產(chǎn)生一種懸浮液。在氬氣保護(hù)和室溫下將這種懸浮液攪拌過夜，緊接著使其蒸發(fā)濃縮，用硅膠60(Merck)以二氯甲烷/醋酸乙酯為洗脫劑將殘留物進(jìn)行色譜分離。使產(chǎn)品餾份蒸發(fā)濃縮之后得到一種固體物質(zhì)，在真空下干燥此固體物質(zhì)。產(chǎn)量53.4克(理論量的71.49％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C25.68 H2.15 Cl4.74 I50.87 N3.74 O12.83實(shí)測(cè)值C25.84 H2.31 Cl4.62 I50.59 N3.69b)32層階式伯胺〔見實(shí)施例12b)〕的3-羧甲基氨基甲?；?5-〔(N-甲氧乙?；?-甲基氨基〕-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽渫瑫r(shí)把3.12克(0.88毫摩爾)階式胺DAB(PA)4(PA)8(PA)16(PA)32(見WO93/14147，實(shí)施例VIII)溶于30毫升水的溶液和6.41克(63.3毫摩爾)三乙胺滴加到在室溫和氬氣保護(hù)下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例12a)中制成的31.6克(42.2毫摩爾)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入50毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌1.5小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量18.7克(理論量的83.7％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.88 H3.11 I47.96 N6.95 O12.09實(shí)測(cè)值C30.04 H3.21 I47.73 N6.99實(shí)施例1364層階式伯胺〔見實(shí)施例13b)〕的3-〔(N-羧甲基)-鈉代羧酸根合甲基氨基甲?；?5-〔(N-甲氧乙?；?-甲基氨基〕-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽鋋)N-甲氧乙?；?5-甲基氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N-雙-(乙氧羰基甲基)-酰胺-氯化物把22.6克(100毫摩爾)亞氨基二醋酸二乙酯鹽酸化物(按照J(rèn)ongkees，Recl.Trav.Chimys-Bas，27，296(1908)所述方法制備)和10.1克(100毫摩爾)三乙胺加到68.2克(100毫摩爾)N-甲氧乙?；?5-甲基氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酰氯(見EP0015867)溶于500毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，產(chǎn)生一種懸浮液，在氬氣保護(hù)和室溫下將此懸浮液攪拌過夜。緊接使其蒸發(fā)濃縮，將殘留物用硅膠60(Merch)以二氯甲烷/醋酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行色譜分離。使產(chǎn)品餾份蒸發(fā)濃縮之后得到一種無色固體物質(zhì)，在真空下干燥這種固體物質(zhì)。產(chǎn)量61.3克(理論量的76.0％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C26.81 H2.25 Cl4.40 I47.21 N3.47 O15.87實(shí)測(cè)值C26.79 H2.32 Cl4.43 I47.15 N3.52b)64層階式伯胺〔見實(shí)施例13b)〕的3-〔(N-羧甲基)-鈉代羧酸根合甲基氨基甲?；?5-〔(N-甲氧乙酰基)-甲基氨基〕-2，4，6-三碘代苯甲?；苌锏闹苽渫瑫r(shí)把5.54克(0.77毫摩爾)階式胺DAB(PA)4(PA)8(PA)16(PA)32(PA)64(見WO93/14147，實(shí)施例X)溶于50毫升水的溶液和15.4毫升(111毫摩爾)三乙胺滴加到在室溫和氫氣保護(hù)下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例13a)中制成的59.8克(74.1毫摩爾)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。在室溫下將此混合物攪拌2天，然后加入100毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后對(duì)此溶液進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量40.4克(理論量的93.2％)凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.99 H2.96 I43.46 N6.35 O14.61 Na2.62實(shí)測(cè)值C30.27 H3.91 I43.58 N6.48 Na2.36實(shí)施例1424層階式伯胺〔見實(shí)施例1f)〕的2-{3-〔(N-羧甲基)-甲基氨基甲?；?5-〔(N-鈉代羧酸根合甲基)-甲基氨基甲?；?2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基}-乙基衍生物的制備a)5-丙烯酰胺基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N’-雙-(乙氧羰基)-N，N’-二甲基-二酰胺在0℃下把3.12克(34.5毫摩爾)蒸餾過的丙烯酰氯加到由實(shí)施例4a)中制成的8.7克苯胺衍生物溶于45毫升N，N-二甲基乙酰胺的溶液中。將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，緊接著倒入冰水中，吸濾出所產(chǎn)生的沉淀，用水洗至中性。在真空和50℃下干燥此粗產(chǎn)品，然后通過高效液相色譜法(HPLC)(固定相RP18，流動(dòng)相水/乙腈)將其提純。在使產(chǎn)品餾份進(jìn)行蒸發(fā)濃縮之后，使殘留物在高度真空下起泡沫。產(chǎn)量7.4克(理論量的79％)無色固體物質(zhì)分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C31.09 H2.98 I46.94 N5.18 O13.81實(shí)測(cè)值C30.96 H3.18 I46.72 N5.04b)24層階式伯胺〔見實(shí)施例1f)〕的2-{3-〔(N-羧甲基)-甲基氨基甲?；?5-〔(N-鈉代羧酸根合甲基)-甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲?；鶀-乙基衍生物的制備在室溫下把0.895克(0.18毫摩爾)聚胺(見實(shí)施例1f)加到來自實(shí)施例14a)的7.05克(8.7毫摩爾)丙烯酰胺溶于25毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此反應(yīng)混合物在75℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束之后將混合物在真空下蒸發(fā)濃縮至干，并使其在50℃下與二當(dāng)量濃度的氫氧化鈉溶液混合2小時(shí)。完成皂化后，將此溶液中和，而且通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)進(jìn)行超濾來分離出低分子成分。使此產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量6.85克(理論量的92％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C30.03 H1.83 I44.28 N7.87O14.65 Na1.34實(shí)測(cè)值C29.87 H1.97 I44.19 N7.61 Na1.16實(shí)施例1548層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的N-甲氧乙?；?3-甲基氨基-5-(2-磺基乙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制備a)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N’-(2-溴乙基)-酰胺-氯化物把20.5克(100毫摩爾)2-溴乙胺-氫溴化物和20.2克(200毫摩爾)三乙胺加到68.2克(100毫摩爾)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代間苯二酰氯(見EP0015867溶于500毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，產(chǎn)生一種懸浮液。在氬氣保護(hù)和室溫下將這種懸浮液攪拌過夜。緊接著使其蒸發(fā)濃縮，用硅膠60(Merck)以二氯甲烷/醋酸乙酯作洗脫劑將殘留物進(jìn)行色譜分離。使產(chǎn)品餾份進(jìn)行蒸發(fā)濃縮之后得到一種無色固體物質(zhì)，在真空下干燥此固體物質(zhì)。產(chǎn)量55.3克(理論量的71.88％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C21.86 H1.70 Br10.39 Cl4.61 I49.49 N3.60 O8.32實(shí)測(cè)值C21.84 H1.81 Br10.48 Cl4.62 I49.59 N3.69b)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的N-甲氧乙?；?3-甲基氨基-5-(2-溴乙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制備同時(shí)把實(shí)施例1h)中所述的10.1克(0.97毫摩爾)階式胺溶于50毫升水的溶液和12.6毫升(90.9毫摩爾)三乙胺滴加到室溫和氬氣保護(hù)下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例15a)中制成的53.8克(69.9毫摩爾)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后用2N鹽酸中和，進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量39.5克(理論量的89.2％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.71 H3.30 Br8.41 I40.08 N8.60 O9.90實(shí)測(cè)值C29.88 H3.37 Br8.52 I39.90 N8.55c)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的N-甲氧乙?；?3-甲基氨基-5-(2-磺基乙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制備在500毫升水中將37.4克(0.82毫摩爾)實(shí)施例15b)中所述的化合物和49.6(393毫摩爾)亞硫酸鈉混合，在25℃下攪拌72小時(shí)。緊接著將此水溶液進(jìn)行超濾。在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量31.2克(理論量的83.2％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.66 H3.40 I40.00 N8.58 O14.99 S3.37實(shí)測(cè)值C29.73 H3.47 I39.91 N8.65 S3.32實(shí)施例1612層階式伯胺〔見實(shí)施例1d)〕的3，5-二-(鈉代膦?；谆被柞；?-2，4，6-三碘代芳基氨基甲?；苌锏闹苽鋋)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N’-雙-(二乙基膦?；谆?-二酰胺36.8克(220毫摩爾)氨基甲膦酸二乙酯和61.0毫升(440毫摩爾)三乙胺加到59.6克(100毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二酰氯(見DOS2926428)溶于300毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，產(chǎn)生一種懸浮液。在室溫和氬氣保護(hù)下將這種懸浮液攪拌過夜。此懸浮液在真空下蒸發(fā)濃縮之后，使殘留物在甲醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量59.8克(理論量的69.8％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C25.22 H3.29 I44.42 N4.90 P7.23 O14.93實(shí)測(cè)值C25.16 H3.41 I44.26 N4.78 P7.17b)5-異氰酸根合-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N，N’-雙-(二乙基膦?；谆?-二酰胺把147毫升(73.8毫摩爾)二當(dāng)量濃度的碳酰氯甲苯溶液和2毫升N，N-二甲基甲酰胺加到在65℃油浴溫度和氬氣保護(hù)下攪拌的、由實(shí)施例16a)中制成的25.7克(30毫摩爾)苯胺衍生物溶于200亳升1，2-二氯乙烷的溶液中。苯胺衍生物完全反應(yīng)之后，使此混合物在真空下蒸發(fā)濃縮，將殘留物和無水的醋酸乙酯一起攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行吸濾，然后用油泵抽真空干燥。產(chǎn)量25.6克(理論量的96.7％)淡米色固體物質(zhì)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C25.84 H2.97 I43.11 N4.76 P7.02 O16.31實(shí)測(cè)值C25.72 H3.08 I42.98 N4.59 P6.91c)12層階式伯胺〔見實(shí)施例1d)〕的3，5-二-(鈉代膦?；谆被柞；?-2，4，6-三碘代芳基氨基甲酰基衍生物的制備把實(shí)施例1d)中制成的4.68克(2.12毫摩爾)階式胺溶于47毫升無水二甲亞砜的溶液慢慢地滴加到在室溫和氬氣保護(hù)下攪拌的、由實(shí)施例16b)中制成的22.5克(25.5毫摩爾)異氰酸酯溶于220毫升無水二甲亞砜的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌3天，然后使其在高度真空下蒸發(fā)濃縮，加入14.11毫升(110.5毫摩爾)三甲基溴硅烷，在45℃下攪拌26小時(shí)。把150毫升水滴加到這種粗產(chǎn)品中，并在室溫下攪拌4小時(shí)。用氫氧化鈉溶液中和之后將產(chǎn)品溶液進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量19.98克(理論量的78.7％)淡黃色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C22.86 H2.47 I38.14 N8.89 Na4.61 P6.21 O16.83實(shí)測(cè)值C22.69 H2.61 I38.03 N8.65 Na4.49 P6.08實(shí)施例1732層階式伯胺〔見實(shí)施例12〕的三十-{3-(4-羧基-3-氧雜丁酰氨基)-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰}-雙-(4-羧基-3-氧雜丁酰)-衍生物的制備同時(shí)把5.53克(1.56毫摩爾)階式胺DAB(PA)4(PA)8(PA)16(PA)32〔見WO93/14147，實(shí)施例VIII〕溶于40毫升水的溶液和13.9毫升(100毫摩爾)三乙胺滴加到室溫和氬氣保護(hù)下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例6b)中制成的44.6克(50.0毫摩爾)酰氯溶于250毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入1.16克(10.0毫摩爾)二甘醇酸酐，繼續(xù)攪拌2.4小時(shí)。緊接著加入50毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌1.5小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾。在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartrius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量35.6克(理論量的88.8％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C30.03 H3.26I44.49N6.76 O15.45實(shí)測(cè)值C30.14 H3.21I44.43N6.69實(shí)施例1848層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-(4-羧基-3-氧雜丁酰氨基)-5-(2，3，4，5，6-五羥己基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制備a)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酸把14.7克(20毫摩爾)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五羥己基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酸(見DOS1928838)溶解在30毫升N，N-二甲基乙酰胺中，在室溫下加入25毫克4-(二甲氨基)-吡啶，冷卻到0℃，在30分鐘內(nèi)滴入11.3毫升醋酸酐，在此溫度下繼續(xù)30分鐘之后使其在室溫下過夜。使多余的醋酸酐和甲醇反應(yīng)，并使反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮。將殘留物吸收在100毫升醋酸丁酯中，相繼用碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥之后，蒸干此溶液。粗產(chǎn)品不用進(jìn)一步提純就可用于下一階段。產(chǎn)量16.2克(理論量的85.6％)淡黃色泡沫產(chǎn)物b)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰氯將155克(16.4毫摩爾)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酸〔見實(shí)施例18a)〕懸浮在80毫升醋酸乙酯中，然后和1.9毫升(24.6毫摩爾)亞硫酰(二)氯一起被加熱回流5小時(shí)。將此反應(yīng)混合物加到30克碳酸氫鈉溶于300毫升水的溶液中，強(qiáng)力攪拌1.5小時(shí)。緊接著進(jìn)行相分離并用硫酸鈉將有機(jī)相進(jìn)行干燥，然后過濾和使溶液蒸發(fā)濃縮。在高度真空下使此油性的反應(yīng)產(chǎn)物起泡沫。產(chǎn)量14.9克(理論量的94％)淡黃色泡沫產(chǎn)物分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C31.13 H2.92Cl3.68 I39.47 N2.90 O19.90實(shí)測(cè)值C31.35 H3.06Cl3.52 I39.28 N2.74c)5-〔4-(2-甲基乙氧羰基)-3-氧雜丁酰氨基〕-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰氯把按照實(shí)施例6a)制成的3.9克(20毫摩爾)酰氯在室溫下加到在隔絕水份的情況下攪拌的、由12.9克(13.3毫摩爾)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰氯〔見實(shí)施例18b)〕懸浮在50毫升無水二噁烷中的懸浮液中。將此混合物煮沸回流6小時(shí)，直到按照薄層色譜法可證明再無原料為止，然后使其蒸發(fā)濃縮，將殘留物吸收于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取。使有機(jī)相在通過無水硫酸鈉干燥之后進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，并使殘留物在醋酸乙酯/叔丁基甲基醚中重結(jié)晶。產(chǎn)量11.3克(理論量的75.7％)無色晶體分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C34.23 H3.41 Cl3.16 I33.91 N2.50 O22.80實(shí)測(cè)值C34.45 H3.53 Cl3.12 I33.80 N2.34d)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-(4-羧基-3-氧雜丁酰氨基)-5-(2，3，4，5，6-五羥己基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物把由實(shí)施例1h)中制成的1.4克(0.13毫摩爾)階式胺、2.0毫升(15.0毫摩爾)三乙胺和10毫升水組成的乳狀液慢慢地滴加到在室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例18c)中制成的10.8克(9.6毫摩爾)酰氯溶于40毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，然后加入20毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量5.4克(理論量的82.3％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C32.57 H3.85 I36.22 N7.77 O19.60實(shí)測(cè)值C32.34 H3.97 I36.13 N7.52實(shí)施例1948層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-(2，3-二羥基-3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羥基丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制備a)5-(2，3-二乙酸基-3-甲氧羰基丙酰氨基)-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物在室溫下把17.58克(70.87毫摩爾)O，O-二乙?；剖釂渭柞ズ?.71毫升(106.3毫摩爾)亞硫酰(二)氯加到在隔絕水份的情況下攪拌的、由25.37克(35.43毫摩爾)5-氨基-2，4，6-三碘代間苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺(見EP0308364)懸浮在150毫升醋酸乙酯中的懸浮液中。將此混合物煮沸回流數(shù)小時(shí)，直到按薄層色譜法測(cè)定反應(yīng)完全為止。然后使其蒸發(fā)濃縮，將殘留物吸收于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行振搖萃取。使有機(jī)相在通過無水硫酸鎂干燥之后進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，用硅膠以二氯甲烷/醛酸乙醋為洗脫劑將殘留物進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量25.57克(理論量的74.81％)分析結(jié)果(對(duì)無溶劑產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C29.88 H2.51 Cl3.68 I39.47 N2.90 O21.56實(shí)測(cè)值C29.94 H2.63 Cl3.81 I39.30 N2.82b)48層階式伯胺〔見實(shí)施例1h)〕的3-(2，3-二羥基-3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羥丙基氨基甲?；?-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物把由實(shí)施例1h)中制成的3.84克(0.37毫摩爾)階式胺、5.51毫升(39.8毫摩爾)三乙胺和30毫升水組成的乳狀液慢慢地滴加到室溫下機(jī)械攪拌的、由實(shí)施例19a)中制成的25.6克(26.5毫摩爾)酰氯溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌2天，緊接著加入50毫升2N氫氧化鈉溶液，在50℃下攪拌2小時(shí)；冷卻到室溫之后用2N鹽酸中和此溶液，然后進(jìn)行超濾，在超濾中通過一種空心纖維膜(H1 P3-20，Amicon)分離出低分子成分。使產(chǎn)品水溶液通過一種纖維素膜濾器(孔徑0.45μm，Sartorius)進(jìn)行過濾，然后凍干。產(chǎn)量14.7克(理論量的86.3％)無色凍干品分析結(jié)果(對(duì)無水產(chǎn)物的分析)計(jì)算值C30.56 H3.36 I39.53 N8.48 O18.07實(shí)測(cè)值C30.69 H3.42 I39.40 N8.55大鼠血中水平
用Ultravist和用按實(shí)施例1j制成的化合物一次靜脈注射300毫克碘/千克體重之后的大鼠血中水平。這些數(shù)據(jù)代表每四個(gè)大鼠的平均值。
盡管應(yīng)用同樣的劑量，Ultravist在血液中的濃度下降還是比按實(shí)施例1j制成的聚合物在血液中的濃度下降快得多。這可能是由于Ultravist從血液空間迅速分布到淋巴空間的緣故；而按實(shí)施例1j制成的聚合物的分布被限制在血液空間。
不僅將單體的X射線造影劑Ultravist(lopromid)而且將實(shí)施例6c制成的化合物(高分子化合物)以200毫克碘/千克的劑量對(duì)家兔(2千克，新西蘭白兔)靜脈內(nèi)注射(每種藥物n＝1)。注射后的0至20分鐘按豪恩斯費(fèi)爾德氏單位(HU)測(cè)量肝實(shí)質(zhì)內(nèi)和主動(dòng)脈內(nèi)的信號(hào)上升。為此使用了西門子公司的螺旋CT儀(Somatom plus)，在120KV進(jìn)行X線照相。對(duì)兩種藥物測(cè)定了在主動(dòng)脈中和在肝中的信號(hào)-時(shí)間曲線，計(jì)算出曲線下面的面積(AUD＝這些數(shù)據(jù)下的面積)。把經(jīng)過0-20分鐘時(shí)間的主動(dòng)脈和肝實(shí)質(zhì)之間的信號(hào)差別用作這些藥物造影質(zhì)量的度量單位(AUD Aort-AUD Leber)。
上圖清楚地表明在血管(主動(dòng)脈)和周圍肝組織之間的信號(hào)差別對(duì)實(shí)施例6c制備的化合物(高分子化合物)來說顯然比Ultravist單體的高。
權(quán)利要求
1.通式1所示的含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物A-(X)b(I)，在通式中A代表基本重復(fù)度b的一個(gè)含氮的核，其中b代表數(shù)字1至8，X代表由 個(gè)重復(fù)單元S和最大限度2n個(gè)顯示圖象的Z基組成的一個(gè)基，在這個(gè)基中n決定反應(yīng)級(jí)的總數(shù)并代表數(shù)字1至10，S代表式II的一個(gè)基 在式(II)中R和R10相互獨(dú)立地代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基，W代表數(shù)字1或2，q代表數(shù)字0或1，且對(duì)于0≤k≤n-1，α位置進(jìn)一步被重復(fù)單元S占據(jù)，第n反應(yīng)級(jí)的α位置被Z基占據(jù)，在此任選地不被Z占據(jù)的α位置被-(CO)q-U-COOH基占據(jù)，其條件是，α位置的最多20％被-(CO)q-U-COOH基占據(jù)，在此基中q具有上述的意義，U代表一個(gè)直接鍵或代表至多6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，此亞烷基鏈任選被1-2個(gè)氧原子間隔和/或任選地被1-4個(gè)羥基和/或被1-2個(gè)羧基取代，Z 代表至少含有一個(gè)脂族羧基、一個(gè)磺基或一個(gè)膦?；牟⒂梢粋€(gè)結(jié)合環(huán)節(jié)Y和一個(gè)三碘代芳族化合物B組成的一個(gè)顯示圖象的Y-B基，其中Y代表-CO-，-CONH- -CSNH-， -CHR-CHR-CONH-oder 其中R具有上面所述的意義，R0表示氫原子、甲基或羧甲基，B代表苯環(huán) 其中R1和R2相互獨(dú)立地表示氫原子、-CONR3R4-或-NR6CONR5-基，其中R3和R4相互獨(dú)立地代表氫原子，代表任選地被1-5個(gè)羥基和/或1-3個(gè)C1-C3烷氧基和/或1-3個(gè)羧基、磺基或膦?；〈说囊粋€(gè)至多有12個(gè)碳原子的直鏈的或有支鏈的或環(huán)狀的烷基，R3和R4與氮原子一起共同代表任選地含有一個(gè)氧原子、一個(gè)SO2基或一個(gè)N-CO-R7-基的5元環(huán)或6元環(huán)，在N-CO-R7-基中R7表示一個(gè)羧基或表示任選地含有1-5個(gè)羥基、1-3個(gè)C1-C3烷氧基或1-3個(gè)羧基、磺基或膦酰基的一個(gè)至多有12個(gè)碳原子的烷基，R5代表一個(gè)羧基，代表任選地被一個(gè)氧原子間隔的和/或任選地被1-3個(gè)羧基、磺基或膦?；?或1-5個(gè)羥基和/或1-3個(gè)C1-C3-烷氧基取代了的一個(gè)至多有12個(gè)碳原子的烷基，R6代表一個(gè)氫原子、代表任選地被1-3個(gè)羧基、磺基或膦?；?或任選地被1-3個(gè)羥基和/或1-3個(gè)C1-C3-烷氧基取代了的一個(gè)至多有12個(gè)碳原子的烷基，其中重復(fù)單元S只對(duì)一個(gè)反應(yīng)級(jí)來說必須是相同的。以及它們和生理相容的有機(jī)和/或無機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺所成的鹽。
2.按權(quán)利要求1所述含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物，其特征在于A核代表一個(gè)氮原子、一個(gè)β-NR8-β基、β-NR8R9基或代表通式III、IV、V或VI所示的基， 在這些基中R8和R9相互獨(dú)立地代表一個(gè)至多有20個(gè)碳原子的直鏈的或分枝的烷基、芳基或芳烷基，其任選地被1-4個(gè)羥基取代，β標(biāo)明在X基上的鍵合位置，其中β的數(shù)量和基本重復(fù)度b一致，V代表一個(gè)至多有20個(gè)碳原子的直鏈的或分枝的亞烷基、亞芳基或亞芳烷基，其任選地被1-4個(gè)氧原子間隔和/或被1-4個(gè)羥基取代，r代表數(shù)字1、2或3，W代表數(shù)字1或2，m代表數(shù)字0、1、2或3。
3.按權(quán)利要求1和2所述的含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物，其特征在于A核代表基團(tuán)β2N-(CH2)4-Nβ2、β2N(CH2)2Nβ2、βN(CH2CH2Nβ2)2、N(CH2CH2Nβ2)3、 或代表
4.按權(quán)利要求1和2所述含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物，其特征在于S代表-CH(CH3)CH(CH3)CONH-CH2-CH2-N；-CH(CH3)CH(CH3)CH2N；-CH2CH2CH2-N；-CH2CH(CH3)CH2-N；-CH2CH2-CONH-CH2CH2-N；-CH(CH3)CH2CH2N；-CH(CH3)CH2CONH-CH2CH2-N；-CH2CH(CH3)CONH-CH2-CH2-N.
5.按權(quán)利要求1和2所述的含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物，其特征在于n代表數(shù)字2-6。
6.按權(quán)利要求1和2所述的含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物，其特征在于R1或R2代表基團(tuán)CONH2，CONHCH2COOH，CON(CH2COOH)2，CONHCH2CH(OH)CH2OH，CON(CH3)CH2COOH，CONHCH2PO3H2，CON(CH2PO3H2)2，CON(CH2COOH)CH2PO3H2，CON(CH3)CH2CH(OH)CH2OH，CONHCH2CH2SO3H，CON(CH2CH2SO3H)2
7.按權(quán)利要求1和2所述含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物，其特征在于R1或R2代表基團(tuán)NHCO(CH2)2-COOH、NHCOCOOH、NHCOCH2OCH2COOH、NHCOCH2OCH3、N(CH2COOH)COCH2OCH3、NHCOCH3、N(CH3)COCH2OCH3。
8.按權(quán)利要求1和2所述含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物，其特征在于V代表基團(tuán)-(CH2)4-、-CH2-C6H4-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)2O(CH2)2-、-CH2CHOHCH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-。
9.按權(quán)利要求1和2所述含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物，其特征在于-(CO)q-U-COOH代表基團(tuán)-CO(CH2)2-COOH、-COCOOH、-CO(CHOH)2-COOH、-COCH2OCH2COOH、-COCH2COOH、-COCH(OCH3)COOH、-CH2CH2COOH。
10.按權(quán)利要求1和2所述含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物的制備方法，其特征在于使通式1’的樹枝形鏈節(jié)聚合物與通式II的化合物進(jìn)行反應(yīng)，緊接著用一種引入-(CO)q-U-COOH基的試劑使任選地不被Z基占據(jù)的α位置酰基化或烷基化，A-(X′)b(I′)，在通式(1’)中A和b具有在權(quán)利要求1和2中所述的意義，X’具有在權(quán)利要求1中對(duì)X所述的意義，但其中和X不同的是，對(duì)第n反應(yīng)級(jí)來說，α位不被Z基和任選地-(CO)q-U-COOH基占據(jù)，而是被氫原子占據(jù)Y′-B′ (II)，在通式(II)中Y’代表一個(gè)含有羰基、硫代羰基、活化了的羰基或CHR＝CR-基的、可轉(zhuǎn)化成Y的基，(在此基中R表示一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基)，B’具有對(duì)B所述的三碘代芳族化合物的意義，但在B中含有的羧基和羥基以受保護(hù)的形式存在。
11.在生理相容的一種介質(zhì)中含有至少一種按權(quán)利要求1和2所述的含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物的診斷劑，這種診斷劑任選地帶有蓋倫氏制藥學(xué)中常用的一些添加劑。
12.按權(quán)利要求1和2所述的至少一種含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物的應(yīng)用，用于制備適合于X射線診斷法的藥劑。
13.按權(quán)利要求1和2所述的至少一種含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物的應(yīng)用，用于制備適合于血管疾病的X射線診斷法的藥劑。
全文摘要
通式I所示的含碘的樹枝形鏈節(jié)聚合物是很有價(jià)值的X射線診斷劑。A-(X)在此通式I中A代表基本重復(fù)度b的一個(gè)含氮的核，b代表數(shù)字1至8，X代表由S和Z具有不同的意義。
文檔編號(hào)C08G83/00GK1137759SQ94194548
公開日1996年12月11日 申請(qǐng)日期1994年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月22日
發(fā)明者W·克勞斯, F·K·梅爾, M·伯爾, C·舒曼吉亞姆琵里, W·R·普里斯 申請(qǐng)人:舍林股份公司