本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含喹啉結(jié)構(gòu)的噻唑烷二酮類化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、喹啉（quinoline）是具有多功能的藥物活性基團(tuán)，含有多種天然和合成化合物的獨(dú)特骨架，并且具有廣泛的生物學(xué)活性。同時(shí)，喹啉衍生物也具有良好的抗腫瘤活性，如治療非小細(xì)胞肺癌等。含喹啉結(jié)構(gòu)的噻唑烷二酮類化合物在抗炎、抗菌等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中同樣備受關(guān)注，像是喹諾酮類藥物，因其具有廣泛的抗菌活性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，從而得到了廣泛應(yīng)用。因此，喹啉這一多功能的藥物活性基團(tuán)在藥物化學(xué)領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注，其潛在的應(yīng)用價(jià)值使之成為醫(yī)藥研究領(lǐng)域的熱門課題之一。喹啉類藥物在當(dāng)今醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域仍扮演著日益重要的角色，特別是在抗腫瘤藥物開發(fā)中，喹諾酮類藥物展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，占據(jù)著生物活性含喹啉結(jié)構(gòu)的噻唑烷二酮類化合物的主要地位。

2、ras蛋白是生物體內(nèi)重要的蛋白，激活后能夠?qū)⑿盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)給下游，并與craf蛋白結(jié)合，可控制下游細(xì)胞的增殖、分化以及存活。但是ras高表達(dá)或突變后會(huì)引起癌癥的發(fā)生，ras包括三種亞型，?hras、kras以及nras。其中kras是腫瘤細(xì)胞中主要的突變類型。kars突變主要包括karsg12c以及karsg12d，目前針對(duì)karsg12c的抑制劑已有了突破，但由于kars缺乏小分子結(jié)合口袋，導(dǎo)致很難發(fā)現(xiàn)具有理想親和性的小分子抑制劑。近年來(lái)，karsg12d蛋白上p110結(jié)合位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，為靶向krasg12d/krasg12d-craf的小分子藥物開發(fā)提供了新的策略。

3、基于喹啉類的結(jié)構(gòu)特征及其與karsg12d蛋白上p110位點(diǎn)的結(jié)合模式，我們?cè)O(shè)計(jì)、合成了一類新型的含喹啉結(jié)構(gòu)的噻唑烷二酮類化合物，其對(duì)karsg12d具有較好的選擇性及抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。為靶向karsg12d抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了新的思路。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類含喹啉結(jié)構(gòu)的噻唑烷二酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物，其藥物組合物以及其醫(yī)藥用途。

2、為解決本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供如通式（i）所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物，

4、

5、式（i）

6、r為：

7、、；

8、優(yōu)選的，所述r為：。

9、本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為三氟乙酸鹽、鹽酸鹽等。

10、本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供包含第一方面所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體。

11、藥學(xué)上可接受的載體可包括任何常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體，包含常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑。然而，由于種藥學(xué)上可接受的載體在可供給藥的形式中不是必不可少，所以它不必含有只與給藥有關(guān)的賦形劑。例如藥學(xué)上可接受的載體不必含有潤(rùn)滑劑。

12、本發(fā)明所述的化合物可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。

13、本發(fā)明的化合物臨床所用劑量為0.01-1000mg/天，也可根據(jù)病情的輕重或劑型的不同偏離此范圍。

14、本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物以及第二方面所述藥物組合物在制備用于抑制細(xì)胞中的krasg12d活性的藥物中的應(yīng)用。

15、本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物以及第二方面所述藥物組合物在制備用于治療krasg12d相關(guān)癌癥的藥物中的應(yīng)用。

16、所述krasg12d相關(guān)癌癥選自：血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、肺癌、支氣管源性癌、肺泡癌、支氣管腺瘤、淋巴瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、膀胱和尿道癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞腺瘤、膽囊癌、膽管癌、骨癌、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經(jīng)纖維瘤、子宮內(nèi)膜癌、惡性畸胎瘤、外陰鱗狀細(xì)胞癌、輸卵管癌、骨髓性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性成淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤。

17、優(yōu)選的，所述癌癥為肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌或胰腺癌。

18、更優(yōu)選的，所述肺癌為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌。

19、有益技術(shù)效果：

20、本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，kras及其突變體蛋白表面光滑、活性空腔小，很難發(fā)現(xiàn)親和性理想的化合物，本發(fā)明所發(fā)現(xiàn)的化合物能影響kras與下游蛋白craf的相互作用，即間接抑制了kras的功能，進(jìn)而抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖，該類化合物與其藥用制劑可以用于治療kras功能異常導(dǎo)致的一系列疾病，主要是krasg12d相關(guān)癌癥，例如結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌等。

技術(shù)特征：

1.通式（i）所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物，其特征在于，所述r為：。

3.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體。

4.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物或權(quán)利要求3所述的藥物組合物在制備用于抑制細(xì)胞中的krasg12d活性的藥物中的應(yīng)用。

5.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體、其溶劑化物或權(quán)利要求3所述的藥物組合物在制備用于治療krasg12d相關(guān)癌癥的藥物中的應(yīng)用。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述krasg12d相關(guān)癌癥選自：血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、肺癌、支氣管源性癌、肺泡癌、支氣管腺瘤、淋巴瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、膀胱和尿道癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞腺瘤、膽囊癌、膽管癌、骨癌、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經(jīng)纖維瘤、子宮內(nèi)膜癌、惡性畸胎瘤、外陰鱗狀細(xì)胞癌、輸卵管癌、骨髓性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性成淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥為肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌或胰腺癌。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肺癌為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含喹啉結(jié)構(gòu)的噻唑烷二酮類化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明所發(fā)現(xiàn)的化合物能影響KRAS與下游蛋白cRaf的相互作用，即間接抑制了KRAS的功能，進(jìn)而抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖，該類化合物與其藥用制劑可以用于治療KRAS功能異常導(dǎo)致的一系列疾病，主要是KRASG12D相關(guān)癌癥，例如結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌等。

技術(shù)研發(fā)人員：石秀娟,李朝陽(yáng),劉波,孫越洋,臧春慧,宋興博,曹本龍,劉俊汝,黃富訓(xùn),馮靖童
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9