本發(fā)明屬于有機合成，尤其涉及一種不對稱有機催化合成螺[吲哚-3,4’-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物的方法。

背景技術(shù)：

1、馬來酰亞胺是廣泛存在于各種天然生物堿和生物活性藥物中的結(jié)構(gòu)單元。此外，馬來酰亞胺可以轉(zhuǎn)化成許多重要的雜環(huán)框架，如琥珀酰亞胺、吡咯烷和2-吡咯烷酮。因此，馬來酰亞胺衍生物的合成和結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究成為人們關(guān)注的焦點。

2、1,4-二氫吡啶(1,4-dhp)是藥物化學(xué)中一種特殊的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，是鈣離子通道拮抗劑類藥物的關(guān)鍵骨架結(jié)構(gòu)。研究表明，手性1,4-dhps的一對對映體往往表現(xiàn)出不同的藥理活性。例如，( s)-finerenone和( s)-氨氯地平均顯示出比其 r-對映異構(gòu)體更好的活性。因此，合成光學(xué)純1,4-dhp以提高藥理作用具有重要意義。

3、含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的光學(xué)純螺氧化吲哚衍生物具有顯著的生物活性，并常被用作合成生物堿和臨床藥物的關(guān)鍵中間體。基于上述三種結(jié)構(gòu)表現(xiàn)的生物活性，嘗試將三者反應(yīng)組合到一個分子中，以期獲得一系列光學(xué)活性螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種不對稱有機催化合成螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶衍]生物的方法，本發(fā)明首次通過有機催化的不對稱串聯(lián)反應(yīng)獲得21個未見報道的光學(xué)活性螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物，并且得到了單晶，經(jīng)x-單晶衍射，確定主產(chǎn)物的絕對構(gòu)型為 s。反應(yīng)條件溫和，原料價廉易得，催化劑體系不含重金屬，安全環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)產(chǎn)率高(79-91%)，對映選擇性最高達到99%，為合成醫(yī)藥中間體，例如手性1,4-二氫吡啶類衍生物提供了重要依據(jù)。

2、本發(fā)明提供了一種不對稱有機催化合成螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物的方法，包括以下步驟：

3、將式2所示結(jié)構(gòu)的取代靛紅、式3所示結(jié)構(gòu)的氰基乙酸酯、式4所示結(jié)構(gòu)的3-氨基馬來酰亞胺和手性金雞納堿及takemoto型催化劑在有機溶劑中混合，進行反應(yīng)，得到式5所示結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物；

4、所述手性金雞納堿及takemoto型催化劑具有式1a~式1g任意一種所示結(jié)構(gòu)，

5、

6、；

7、式2~式5中，r1為氫、鹵素、甲基、甲氧基、硝基或芐基，r2為甲基或乙基，r3為異丁基或芐基，r4為氫或鹵素。

8、優(yōu)選的，r1為氫、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基或芐基，r4為氫或氯。

9、優(yōu)選的，取代靛紅、氰基乙酸酯和3-氨基馬來酰亞胺的摩爾比為1：（0.9~1.1）：（0.9~1.1）。

10、優(yōu)選的，取代靛紅、氰基乙酸酯和3-氨基馬來酰亞胺的摩爾比為1：1：1。

11、優(yōu)選的，所述手性金雞納堿及takemoto型催化劑的摩爾量為取代靛紅摩爾量的5~20%。

12、優(yōu)選的，所述手性金雞納堿及takemoto型催化劑的摩爾量為取代靛紅摩爾量的10%。

13、優(yōu)選的，所述有機溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙腈和乙酸乙酯中的一種或幾種。

14、優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為0~30℃，所述反應(yīng)的時間為18~30小時。

15、優(yōu)選的，反應(yīng)完畢后，將產(chǎn)物進行柱層析分離純化，得到光學(xué)活性螺[吲哚-3,4’-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物。

16、優(yōu)選的，所述柱層析分離純化所使用的洗脫劑為體積比為2：1的正己烷和乙酸乙酯。

17、本發(fā)明提供了一種不對稱有機催化合成螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物的方法，包括以下步驟：將式2所示結(jié)構(gòu)的取代靛紅、式3所示結(jié)構(gòu)的氰基乙酸酯、式4所示結(jié)構(gòu)的3-氨基馬來酰亞胺和手性金雞納堿及takemoto型催化劑在有機溶劑中混合，進行反應(yīng)，得到式5所示結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物；所述手性金雞納堿及takemoto型催化劑具有式1a~式1g任意一種所示結(jié)構(gòu)，式2~式5中，r1為氫、鹵素、甲基、甲氧基、硝基或芐基，r2為甲基或乙基，r3為異丁基或芐基，r4為氫或鹵素。本發(fā)明以手性金雞納堿-takemoto型催化劑催化不同取代靛紅、氰基乙酸酯和3-氨基3-氨基馬來酰亞胺的不對稱knoevenagel/michael/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)。得到高光學(xué)純螺[吲哚-3,4’-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物，其對映體過量值最高達99%，且產(chǎn)率良好（74%-91%），并通過x-單晶衍射實驗確定目標化合物的絕對構(gòu)型為 s。

18、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

19、1.目前，關(guān)于不同取代靛紅、氰基乙酸酯和3-氨基馬來酰亞胺的不對稱knoevenagel/michael/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)未見報道。

20、2.反應(yīng)對映選擇性高，產(chǎn)率良好，反應(yīng)完全，核磁氫譜、碳譜未檢測到副產(chǎn)物，能獲得高對映體光學(xué)純化合物。

21、3.本發(fā)明提供的方法底物普適性較為廣泛，反應(yīng)生成的螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物是一類潛在的生物活性分子。

22、4.操作簡便、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好。

技術(shù)特征：

1.一種不對稱有機催化合成螺[吲哚-3,4’?-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物的方法，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，r1為氫、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基或芐基，r4為氫或氯。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，取代靛紅、氰基乙酸酯和3-氨基馬來酰亞胺的摩爾比為1：（0.9~1.1）：（0.9~1.1）。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，取代靛紅、氰基乙酸酯和3-氨基馬來酰亞胺的摩爾比為1：1：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性金雞納堿及takemoto型催化劑的摩爾量為取代靛紅摩爾量的5~20%。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述手性金雞納堿及takemoto型催化劑的摩爾量為取代靛紅摩爾量的10%。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙腈和乙酸乙酯中的一種或幾種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為0~30℃，所述反應(yīng)的時間為18~30小時。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)完畢后，將產(chǎn)物進行柱層析分離純化，得到光學(xué)活性螺[吲哚-3,4’-吡咯[3,4-b]吡啶]衍生物。

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述柱層析分離純化所使用的洗脫劑為體積比為2：1的正己烷和乙酸乙酯。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種不對稱有機催化合成螺[吲哚?3,4’?吡咯[3,4?b]吡啶]衍生物的方法，包括以下步驟：將式2所示結(jié)構(gòu)的取代靛紅、式3所示結(jié)構(gòu)的氰基乙酸酯、式4所示結(jié)構(gòu)的3?氨基馬來酰亞胺和手性金雞納堿及Takemoto型催化劑在有機溶劑中混合，進行反應(yīng)，得到式5所示結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性螺[吲哚?3,4’?吡咯[3,4?b]吡啶]衍生物。本發(fā)明中的方法能夠得到高光學(xué)純螺[吲哚?3,4’?吡咯[3,4?b]吡啶]衍生物，其對映體過量值最高達99%，且產(chǎn)率良好（74%?91%），并通過X?單晶衍射實驗確定目標化合物的絕對構(gòu)型為S。

技術(shù)研發(fā)人員：金瑛,孫玉虹,王黎明,肖簫,吳昊,張?zhí)煲?br/>受保護的技術(shù)使用者：吉林醫(yī)藥學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9