本發(fā)明屬于藥物固體化學(xué)，具體涉及蒽貝素(embelin)的新晶型及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、蒽貝素的化學(xué)名為：3-十一烷基-2,5-二羥基環(huán)己二烯-1,4-二酮，分子式：c17h26o4，分子量294.4，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、蒽貝素是一種廣泛存在于酸藤子屬植物的一種天然活性小分子化合物，具有廣泛的生理活性，被用于驅(qū)蟲、降糖、抗腫瘤、抗炎、抗毒素和抗氧化等研究。蒽貝素有望被開發(fā)成藥品進(jìn)行使用。

4、蒽貝素一般為無定形白色粉末，不易結(jié)晶?，F(xiàn)有技術(shù)x-ray?crystal?structureofembelin?and?its?dft?scavenging?ofsuperoxide?radical(journal?ofcomputationalchemistry,2017,1-6)中報(bào)道了蒽貝素的x-射線單晶衍射結(jié)構(gòu)及結(jié)晶條件。

5、多晶型指一個(gè)物質(zhì)因晶格中分子的構(gòu)象或排列方式不一樣而形成2種或2種以上的固體存在形態(tài)的現(xiàn)象。對(duì)于多晶型的定義可以分為狹義和廣義的兩種方式。狹義的多晶型指的是一個(gè)物質(zhì)的化學(xué)組成相同，但該物質(zhì)的分子在晶體中的排列方式存在差異。而廣義的多晶型則還包括無定形和溶劑化物(假多晶型)。對(duì)于小分子化合物來說，多晶型現(xiàn)象非常普遍。多晶型現(xiàn)象在活性藥物成分(api)中同樣存在，而且同樣普遍。多晶型藥物的不同晶型往往會(huì)具有不同的理化性質(zhì)，例如顏色、形態(tài)、熔點(diǎn)、密度、溶解度、溶出度、壓縮性等。這些理化性質(zhì)的差異將會(huì)直接影響藥物的生物利用度、穩(wěn)定性、制備加工性能甚至質(zhì)量、安全以及有效性。如果忽視對(duì)藥物晶型問題的重視，則很可能最終導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，影響藥物開發(fā)進(jìn)程。

6、蒽貝素的醫(yī)藥用途研究正在切實(shí)推進(jìn)中，然而其多晶型研究比較滯后，提供更多蒽貝素的晶型及制備方法有助于醫(yī)藥用途開發(fā)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)發(fā)明人在綜合采用新的結(jié)晶成核方式和結(jié)晶條件的基礎(chǔ)上，不斷探索，發(fā)現(xiàn)了蒽貝素的兩種新晶型，命名為晶型a和晶型b。需要說明的是，本發(fā)明提供的穩(wěn)定的蒽貝素的晶型a和晶型b，具體而言，本發(fā)明提供以下內(nèi)容：

2、本發(fā)明提供一種蒽貝素的晶型a的其特征在于，其x-射線粉末衍射圖在如下2θ角處有衍射峰：11.75°±0.20°、14.69°±0.20°、17.67°±0.20°、29.65°±0.20°、32.69°±0.20°、35.75°±0.20°。

3、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述蒽貝素的晶型a的其特征在于，其x-射線粉末衍射圖在如下2θ角處有衍射峰：5.87°±0.20°、11.75°±0.20°、14.69°±0.20°、17.67°±0.20°、20.65°±0.20°、23.61°±0.20°、29.65°±0.20°、32.69°±0.20°、35.75°±0.20°、38.86°±0.20°、45.15°±0.20°、54.89°±0.20°。

4、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述蒽貝素的晶型a的其特征在于，其差式掃描量熱曲線顯示其有有兩個(gè)吸熱峰，吸熱峰起始溫度分別為86.0℃±3.00℃、146.5℃±3.00℃，吸熱峰峰值分別為91.0℃±3.00℃、149.4℃±3.00℃。

5、本發(fā)明提供上述蒽貝素的晶型a的制備方法，其特征在于，所述制備方法為如下方法：將蒽貝素與一定體積溶劑混合，加熱攪拌溶解，得一定濃度蒽貝素溶液，冷卻，析出晶體，過濾收集晶體，干燥，得蒽貝素晶型a。

6、進(jìn)一步優(yōu)選地，所用溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙腈、丙酮,優(yōu)選乙醇。

7、進(jìn)一步優(yōu)選地，蒽貝素溶液濃度為0.01-0.50g/ml之間，優(yōu)選溶液濃度為0.05-0.20g/ml之間；

8、進(jìn)一步優(yōu)選地，冷卻析出晶體時(shí)，攪拌或者靜置，優(yōu)選攪拌。

9、本發(fā)明提供一種蒽貝素的晶型b的其特征在于，其x-射線粉末衍射圖在如下2θ角處有衍射峰：11.60°±0.20°、14.56°±0.20°、17.42°±0.20°、20.16°±0.20°、20.82°±0.20°、22.58°±0.20°、24.10°±0.20°、24.70°±0.20°、26.70°±0.20°、27.08°±0.20°。

10、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述蒽貝素的晶型b的其特征在于，其x-射線粉末衍射圖在如下2θ角處有衍射峰：5.74°±0.20°、11.60°±0.20°、14.56°±0.20°、16.62°±0.20°、17.42°±0.20°、18.58°±0.20°、20.16°±0.20°、20.82°±0.20°、22.02°±0.20°、22.58°±0.20°°、24.10°±0.20°、24.70°±0.20°、25.46°±0.20°、26.70°±0.20°、27.08°±0.20°、28.56°±0.20°、30.28°±0.20°、32.20°±0.20°、35.64°±0.20°。

11、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述蒽貝素的晶型b的其特征在于，其差式掃描量熱曲線顯示其有有兩個(gè)吸熱峰，吸熱峰起始溫度分別為84.6℃±3.00℃、145.7℃±3.00℃，吸熱峰峰值分別為87.8℃±3.00℃、148.7℃±3.00℃。

12、本發(fā)明還提供一種蒽貝素晶型b的制備方法，制備過程包括：將蒽貝素固體溶液一定體積有機(jī)溶劑中，得一定濃度蒽貝素溶液，蒸除溶劑，干燥，得蒽貝素晶型b。

13、進(jìn)一步優(yōu)選地，所用溶劑為四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。

14、進(jìn)一步優(yōu)選地，所得蒽貝素溶液濃度為0.10-1.00g/ml之間，優(yōu)選溶液濃度為0.20-0.50g/ml之間。

15、本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求蒽貝素的晶型a和/或晶型b，還包含藥學(xué)上可接受的載體。一般是將治療有效量的蒽貝素的晶型a和/或晶型b，與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。

16、上述藥物組合物可制成一定的劑型，通過適合的途徑給藥。例如口服、腸胃外(包括皮下、肌肉、靜脈或皮內(nèi))、直腸、透皮、經(jīng)鼻、陰道等途徑。適合口服給藥的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉劑、錠劑、溶液、糖漿劑或混懸劑，根據(jù)需要，可適于藥物活性成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放；適合腸胃外給藥的劑型包括水性或非水性的無菌注射溶液、乳液或混懸液；適合直腸給藥的劑型包括栓劑或灌腸劑；適合透皮給藥的劑型包括軟膏、霜?jiǎng)?、貼劑；適合經(jīng)鼻給藥的劑型包括氣霧劑、噴劑、滴鼻劑；適合陰道給藥的劑型包括栓劑、塞劑、凝膠、糊劑或噴劑。優(yōu)選地，由于本發(fā)明的晶型具有出人意料的低吸濕性和在水中或乙醇水溶液中的穩(wěn)定性，因此，尤其適合制備成片劑、混懸劑、膠囊劑、崩解片、即釋、緩釋和控釋片劑；進(jìn)一步優(yōu)選為片劑、混懸劑和膠囊劑。

17、上述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的賦形劑，在固體口服劑型的情況下，包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等；崩解劑，例如淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅等；復(fù)合物形成劑，例如各種級(jí)別的環(huán)糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等?？捎玫钠渌帉W(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等。任選地，對(duì)片劑涂覆包衣層，例如提供蟲膠隔離包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣層中的聚合物例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸類聚合物、羥丙基纖維素或淀粉，還可以包括抗粘著劑如二氧化硅、滑石粉，乳濁劑如二氧化鈦，著色劑如氧化鐵類著色劑。在液體口服劑型的情況下，合適的賦形劑包括水、油類、醇類、二醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；水或非水的無菌混懸劑可含有懸浮劑和增稠劑；適用于水性混懸劑的賦形劑包括合成膠或天然膠例如阿拉伯樹膠、蒼耳樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。在胃腸外給藥劑型的情況下，水或非水的無菌注射溶液的賦形劑通常為無菌水、生理鹽水或葡萄糖水溶液，可以含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑和能夠使該藥物組合物與血液等滲的溶質(zhì)。每一種賦形劑必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容并且對(duì)于患者無害。當(dāng)用于腦卒中的急救藥物的制備時(shí)，優(yōu)選考慮粉針劑。

18、所述藥物組合物可以使用現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時(shí)，將本發(fā)明晶型a與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合，任選地與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑可以通過混合、制粒、壓片或填充膠囊等工藝來制備；粉劑通過將研細(xì)到合適大小的藥物活性成分及賦形劑混合來制備；溶液和糖漿劑可通過將藥物活性成分溶解于適當(dāng)調(diào)味的水或水性溶液中來制備；混懸劑可通過將藥物活性成分分散于藥學(xué)上可接受的載體中來制備。特別提及的是固體制劑的濕法制粒工藝，以片劑的濕法制粒為例，制備工藝是：混合活性成分、填充劑、粘合劑等干固體，用潤(rùn)濕劑例如水或醇潤(rùn)濕，將該潤(rùn)濕的固體制成凝聚物或顆粒劑，繼續(xù)濕法制粒，直到獲得所要求的均勻粒徑，隨后干燥該顆粒產(chǎn)物。然后將得到的干燥顆粒與崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑等混合，在制片機(jī)中壓片；可選地，用適當(dāng)?shù)陌路圻M(jìn)行包衣。

19、本發(fā)明還提供蒽貝素的晶型a以及晶型b的醫(yī)藥用途，用于制備用于預(yù)防或治療多種疾病，所述疾病包括肉毒中毒、細(xì)菌感染、炎癥、高血糖、腫瘤等。