本發(fā)明涉及新化合物、所述化合物作為藥物的用途以及用于制備治療哺乳動物心臟疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及包含所述新化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、心臟是一種肌肉，它通過每秒鐘收縮1-3次來泵送循環(huán)中的血液。心跳由單個心肌細(xì)胞(心肌細(xì)胞(cardiac?myocytes))同時收縮引起。細(xì)胞收縮的同步由心臟電脈沖(心臟動作電位)控制，心臟電脈沖在竇房結(jié)的起搏細(xì)胞中產(chǎn)生，并通過特定的傳導(dǎo)系統(tǒng)迅速傳播到心臟。

2、沖動產(chǎn)生和沖動傳導(dǎo)的紊亂可能是疾病、藥物治療或電解質(zhì)失衡的結(jié)果。這種沖動的紊亂被稱為心律失?；蚬?jié)律障礙，它們可能導(dǎo)致不安、栓塞、暈厥或猝死。在其最簡單的形式中，心律失常涵蓋不同于正常心臟竇性心律的一切。干擾可以涵蓋從簡單的心悸到毀滅性的心室顫動，包括心動過緩和心動過速。

3、在分子水平上，一組稱為離子通道的蛋白質(zhì)是心臟電活動的基礎(chǔ)，因?yàn)樗鼈兡軌騻鲗?dǎo)電流穿過細(xì)胞膜。因此，不同類型的離子通道在心臟動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)、自主神經(jīng)系統(tǒng)對心率的調(diào)節(jié)以及單個心臟細(xì)胞的收縮過程中起作用。因此，不同類型的離子通道是抗心律失常心臟藥物的明顯靶標(biāo)，并且市場上的許多抗心律失常藥物確實(shí)通過與離子通道相互作用來發(fā)揮其作用。

4、根據(jù)所謂的辛格·沃恩·威廉姆斯(singh?vaughan?williams)分類法，抗心律失常藥物通常分為四大類：i類化合物均抑制心臟電壓依賴性鈉通道。一些i類化合物確實(shí)具有影響心臟動作電位的額外作用，這是進(jìn)一步細(xì)分為三個亞類的基礎(chǔ)：

5、ia類化合物是鈉通道抑制劑，例如奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)或丙吡胺(disopyramid)，它們可延長動作電位；

6、ib類化合物是鈉通道抑制劑，例如利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、妥卡尼(tocainide)或苯妥英鈉(phenytoine)，它們可縮短動作電位；和

7、ic類化合物是鈉通道抑制劑，例如氟卡尼(flecainide)、莫雷西嗪(moricizine)或普羅帕酮(propafenone)，它們不會改變動作電位持續(xù)時間。

8、i類化合物在其開放或失活狀態(tài)下與鈉通道相互作用，并在其關(guān)閉狀態(tài)下(舒張期)與通道分離。解離速率決定了它們是否表現(xiàn)出頻率依賴性通道抑制。除了鈉通道抑制作用外，一些i類化合物還抑制鉀或鈣滲透性通道的亞型。

9、ii類化合物是β-腎上腺素受體抑制劑，包括阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、噻嗎洛爾(timolol)或普萘洛爾(propranolol)等藥物。β腎上腺素能受體抑制劑對心臟β1受體有選擇性，或?qū)Ζ?和β2受體有親和力。一些化合物還具有內(nèi)在的β-刺激作用。

10、iii類化合物是鉀通道抑制劑，例如胺碘酮、決奈達(dá)隆(dronedarone)、索他洛爾(sotalol)、伊布利特(ibutilide)和多非利特(dofetilide)，它們可延長動作電位。

11、iv類化合物是l-型鈣通道抑制劑，例如維拉帕米(verapamil)。

12、小電導(dǎo)鈣激活鉀(sk)通道屬于ca2+激活k+通道的家族。已經(jīng)克隆了三種sk通道亞型：sk1、sk2和sk3(使用基因組命名法對應(yīng)于kcnn1-3)。這些通道的活性由游離細(xì)胞內(nèi)鈣([ca2+]i)的濃度通過與通道組成性結(jié)合的鈣調(diào)蛋白決定。sk通道在生理范圍內(nèi)受到[ca2+]i的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，在[ca2+]i高達(dá)約0.1μm時關(guān)閉，但在[ca2+]i為1μm時被完全激活。由于對鉀具有選擇性，開放或活躍的sk通道對細(xì)胞的膜電位具有超極化影響。sk通道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)和包括心臟在內(nèi)的外周組織中廣泛表達(dá)。

13、活性sk通道的超極化作用在控制可興奮細(xì)胞的放電模式和興奮性中起著重要作用。sk通道抑制劑(例如蜂毒明肽(apamin)和n-甲基荷包牡丹堿(n-methyl?bicuculline))已被證明能增加興奮性，而sk通道開放劑1-ebio能降低電活動。在非興奮性細(xì)胞中，通過非電壓依賴性途徑流入的ca2+量對膜電位高度敏感，sk通道的激活將增加驅(qū)動力，而sk通道的抑制劑將具有去極化作用，從而減少鈣的驅(qū)動力。

14、sk通道抑制劑是一種藥劑，它能削弱鉀離子(k+)通過ca2+激活的小電導(dǎo)k+通道的傳導(dǎo)。這種損傷可以通過電流的任何減少來獲得，所述電流的任何減少是由于例如直接抑制離子傳導(dǎo)以阻止ca2+結(jié)合(這是通道激活的一個必需要求)或鈣敏感性的減少。

15、對sk通道和sk通道調(diào)節(jié)劑的綜述可參見wulff?h等人：“modulators?ofsmall-andintermediate-conductance?calcium-activated?potassium?channels?and?theirtherapeutic?indications”,currrent?medicinal?chemistry?2007?14?1437-1457；和liegeois?j-f等人：“modulation?of?small?conductance?calcium-activated?potassium(sk)channels:a?new?challenge?in?medicinal?chemistry”,current?medicinalchemistry?2003?10?625-647。

16、基于sk通道在連接[ca2+]i和膜電位中的重要作用，sk通道是開發(fā)新治療劑的令人感興趣的靶標(biāo)，并且sk通道抑制劑用于抗心律失常治療的潛力最近已經(jīng)得到證實(shí)，參見例如nattel?s；j.physiol.2009?587?1385-1386；diness?jg,us,nissen?jd,al-shahib?b,jespersen?t,grunnet?m,hansen?rs；circ.arrhythm.electrophysiol.2010?3380-90；和diness?et?al；hypertension?2011?57?1129-1135。

17、wo?2006/013210描述了某些2-氨基苯并咪唑衍生物及其作為小電導(dǎo)鈣激活鉀通道調(diào)節(jié)劑的用途。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的化合物是小電導(dǎo)鈣激活鉀(sk)通道的抑制劑或負(fù)調(diào)節(jié)劑，并且具有低于30μm的ic50值，如在本文所述的自動膜片鉗系統(tǒng)中所證實(shí)的，并且被認(rèn)為是有效的候選藥物。這些化合物中的某些選擇具有低于1μm的顯著改善的ic50值。這些化合物中的一些還具有適合于藥物物質(zhì)并且對于制備藥物制劑很重要的物理化學(xué)性質(zhì)，并且在藥理學(xué)選擇性特征、體內(nèi)吸收/生物利用度、毒性和安全性特征以及可制造性方面可能具有有益的性質(zhì)。此外，這些化合物中的一些具有藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，使得它們適合用作藥物。

2、在廣義上，本發(fā)明涉及式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

3、

4、其中

5、r1選自氫和c1-6烷基；

6、r2-r3獨(dú)立地是選自氫和c1-6烷基的基團(tuán)；

7、或r2和r3與它們所連接的碳原子一起形成c3-4環(huán)烷基；

8、r4-r6獨(dú)立地是選自氫、鹵素和c1-4烷基的基團(tuán)；

9、r7選自由氫和c1-4烷基組成的組，

10、r8選自由c1-6烷基、被一個oh取代的c1-6烷基和被一個oc1-3烷基取代的c1-6烷基組成的組，

11、或r7和r8與它們所連接的碳原子一起形成c3-4環(huán)烷基；

12、r9-r13獨(dú)立地是選自氫、鹵素、被至少一個鹵素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、被至少一個鹵素取代的c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、和氰基的基團(tuán)；

13、r14選自h、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

14、r15選自h、c1-6烷基、被至少一個鹵素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、被至少一個鹵素取代的c1-6烷氧基、或c3-4環(huán)烷基；

15、或r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元非芳族雜環(huán)，所述4-6元非芳族雜環(huán)含有1-2個氮原子、任選地1個氧原子和任選地1個硫原子，任選地被至少一個選自鹵素、c1-6烷基、被至少一個鹵素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、被至少一個鹵素取代的c1-6烷氧基的基團(tuán)取代。

16、在一實(shí)施方案中，r1選自氫(h)和甲基。在另一實(shí)施方案中，r1是h。

17、在另一實(shí)施方案中，r2-r3獨(dú)立地是選自h和c1-3烷基的基團(tuán)。在又一實(shí)施方案中，r2和r3獨(dú)立地是選自h和甲基的基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，r2-r3都是h。

18、在又一實(shí)施方案中，r4-r6獨(dú)立地是選自h、f和甲基的基團(tuán)。

19、在另一實(shí)施方案中，r7是選自h和c1-3烷基的基團(tuán)。通常，r7是甲基或乙基。

20、在又一實(shí)施方案中，r8是選自被一個oh取代的c1-4烷基和被一個oc1-3烷基取代的c1-4烷基的基團(tuán)。通常，r8選自ch2oh、ch2ch2oh、ch2och3和ch2ch2o-ch3。

21、在另一實(shí)施方案中，r9-r13獨(dú)立地是選自h、鹵素、被至少一個鹵素取代的c1-6烷基和被至少一個鹵素取代的c1-6烷氧基的基團(tuán)。

22、在又一實(shí)施方案中，r9、r12和r13都是h，并且r10-r11獨(dú)立地是選自h、鹵素、被至少一個鹵素取代的c1-6烷基和被至少一個鹵素取代的c1-6烷氧基的基團(tuán)；條件是r10和r11不都是h。

23、在另一實(shí)施方案中，r14選自h和c1-6烷基。通常，r14是h、甲基或乙基。

24、在又一實(shí)施方案中，r15選自h、c1-6烷基、被至少一個鹵素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、被至少一個鹵素取代的c1-6烷氧基、或c3-4環(huán)烷基。通常，r15是甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基、ch2ch2cf3或ch2ch2ocf3。

25、在另一實(shí)施方案中，r14和r15與它們所連接的氮原子一起形成4-6元非芳族雜環(huán)，所述4-6元非芳族雜環(huán)含有1個氮原子和任選地1個氧原子，任選地被至少一個鹵素取代，例如所述4-6元非芳族雜環(huán)是氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、嗎啉基和異噁唑烷基，任選地被至少一個f取代。

26、在又一實(shí)施方案中，式(i)化合物選自實(shí)施例1-實(shí)施例21b中的任一種示例性化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。

27、在另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的如上定義的式(i)化合物。

28、在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含如上定義的式(i)化合物和任選地的藥學(xué)上可接受的添加劑，例如載體或賦形劑。

29、在另一方面，本發(fā)明涉及如上定義的式(i)化合物，其用于治療哺乳動物(例如人類)的心臟疾病、障礙或病癥的方法中。在一個實(shí)施方案中，心臟疾病、障礙或病癥選自心臟疾病、障礙或病癥，其中所述疾病、障礙或病癥與心律異?；蜃儺惡瓦\(yùn)動誘發(fā)的心絞痛有關(guān)。在另一實(shí)施方案中，心臟疾病、障礙或病癥選自由心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房纖維性顫動、心室纖維性顫動、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、緩慢性心律失常和心臟手術(shù)或心臟消融手術(shù)后出現(xiàn)的異常心律。

30、根據(jù)說明書的另一方面，提供了藥物組合物，其包含如本文所定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

31、根據(jù)說明書的另一方面，提供了藥物組合物，其包含如本文所定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療哺乳動物(例如人類)的心臟疾病、障礙或病癥。在一個實(shí)施方案中，心臟疾病、障礙或病癥選自心臟疾病、障礙或病癥，其中所述疾病、障礙或病癥與心律異?；蜃儺惡瓦\(yùn)動誘發(fā)的心絞痛有關(guān)。在另一實(shí)施方案中，心臟疾病、障礙或病癥選自心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房纖維性顫動、心室纖維性顫動、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、緩慢性心律失常和心臟手術(shù)或心臟消融手術(shù)后出現(xiàn)的異常心律。

32、根據(jù)說明書的另一方面，提供了用作藥物的如本文所定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

33、根據(jù)說明書的另一方面，提供了如本文所定義的用于治療的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

34、根據(jù)說明書的另一方面，提供了如本文所定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于通過療法治療人體或動物體的方法中。

35、根據(jù)說明書的另一方面，提供了如本文所定義的用于預(yù)防或治療哺乳動物(例如人類)的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

36、根據(jù)說明書的另一方面，提供了如本文所定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療哺乳動物(例如人類)的藥物中的用途。

37、根據(jù)說明書的另一方面，提供了用于預(yù)防或治療哺乳動物(例如人類)的心臟疾病、障礙或病癥的方法。在一個實(shí)施方案中，心臟疾病、障礙或病癥選自其中所述疾病、障礙或病癥與心律異常或變異和運(yùn)動誘發(fā)的心絞痛有關(guān)的心臟疾病、障礙或病癥。在另一實(shí)施方案中，心臟疾病、障礙或病癥選自需要這種治療的哺乳動物(例如人類)的由以下項(xiàng)組成的組：心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房纖維性顫動、心室纖維性顫動、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、緩慢性心律失常和心臟手術(shù)或心臟消融手術(shù)后出現(xiàn)的異常心律，該治療包括向所述動物施用有效量的如本文所定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

38、在另一方面，本發(fā)明涉及治療哺乳動物(例如人類)的心臟疾病、障礙或病癥的方法，其中將治療有效量的至少一種如上定義的式(i)化合物向需要所述治療的哺乳動物施用。在一個實(shí)施方案中，哺乳動物的心臟疾病、障礙或病癥選自由心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房纖維性顫動、心室纖維性顫動、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、緩慢性心律失常和心臟手術(shù)或心臟消融手術(shù)后出現(xiàn)的異常心律。

39、在另一方面，本發(fā)明涉及制備式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及中間體的方法，其包括結(jié)合反應(yīng)方案1-反應(yīng)方案9描述的步驟。