本發(fā)明涉及制備2,4,6-三碘-苯酚衍生物的方法，所述方法包括對苯酚衍生物進(jìn)行三碘化。所述2,4,6-三碘-苯酚是合成常規(guī)x-射線造影劑(例如碘美普爾)的中間體。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、非離子x-射線造影劑是一類眾所周知的造影劑，特征在于其三碘化芳族結(jié)構(gòu)。其合適的例子包括單體的泛影酸鹽(diatrizoate)、碘酞酸鹽(iothalamate)、碘西酞酸鹽(ioxithalamate)、甲泛酸鹽(metrizoate)、碘海醇、碘美普爾、碘帕醇、碘噴托、碘普羅胺、碘佛醇、碘昔蘭、碘沙考、碘古拉胺(iogulamide)、醋碘苯酸鹽(acetrizoate)和碘酰胺(iodamide)；以及二聚體的碘克酸(ioxaglate)、碘克沙醇、碘曲倫(iotrolan)、碘酞硫(iotasul)、碘肥胺(iodipamide)、碘卡明(iocarmate)、碘氧胺酸葡胺(iodoxamate)、碘托葡甲胺(iotroxate)和碘曲倫?？捎米鞣请x子x-射線造影劑的三碘化芳族化合物的其他實例描述于例如wo94/14478中。

2、目前，已采用幾種多步合成來制備上述三碘化芳族化合物。這些多步合成中一個特別重要的步驟是3,5-二取代苯酚衍生物的碘化以獲得2,4,6-三碘-3,5-二取代苯酚衍生物。事實上，后者隨后可以與酰胺反應(yīng)，并最后進(jìn)行斯邁爾斯重排(例如，wo88/09328和wo97/05097中所公開的)，以獲得可用于x-射線診斷的最終三碘化芳族化合物。該一般方法是眾所周知的并且公開在例如wo00/32561中。

3、用于制備2,4,6-三碘-苯酚衍生物的苯酚衍生物的碘化步驟通常使用濃鹽酸(hcl)中的icl，或水溶液中的icl的類似物鹽，例如kicl2和naicl2，如在例如wo00/32561和us3,914,294中所公開的。

4、然而，icl及其類似物是強(qiáng)腐蝕性酸，具有有限的儲存壽命和穩(wěn)定性，其即使在室溫下也會產(chǎn)生碘蒸氣。icl通常可以用大量的hcl來穩(wěn)定，而hcl進(jìn)而必須在廢物處理之前進(jìn)行中和，從而導(dǎo)致操作時間、廢物量和成本的增加。此外，當(dāng)使用icl及其類似物時，最終產(chǎn)品的質(zhì)量(就收率和純度而言)可能會降低，因為產(chǎn)生的氯氣進(jìn)而可以通過芳香親電取代與苯酚底物發(fā)生反應(yīng)，從而導(dǎo)致不受歡迎的氯化副產(chǎn)物的形成。

5、因此，人們嘗試在碘化步驟中避免使用icl及其類似物，例如使用碘(i2)作為碘化試劑。

6、wo2009/103666公開了通過3,5-二取代苯酚衍生物的電化學(xué)三碘化來合成三碘化芳族化合物。wo2009/103666中進(jìn)行的三碘化反應(yīng)需要逐步添加底物，反應(yīng)時間超過2小時，并將反應(yīng)混合物加熱回流。

7、wo2011/154500公開了通過將反應(yīng)混合物加熱至60℃，由碘i2和合適的氧化劑(通常是hio3)原位生成碘化物質(zhì)，以制備碘化苯酚。值得注意的是，碘化反應(yīng)過程中加熱至60℃或更高溫度，特別是當(dāng)?shù)孜锖锌伤獠糠?例如碘美普爾中間體中的酰胺部分)時，會導(dǎo)致此類部分的部分水解，從而導(dǎo)致總收率降低和副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

8、joshi?s.n.et?al.(tetrahedron(2011)，67，7461-7469)公開了在有機(jī)溶劑中用agx/i2對二氯化苯酚進(jìn)行碘化，其中x選自-so4和非配位陰離子，例如bf4-和pf6-。該文章進(jìn)一步揭示了銀鹽通過形成不溶性碘化銀來激活i2，從而產(chǎn)生親電碘物質(zhì)。然而，即使實現(xiàn)了區(qū)域選擇性碘化，joshi?s.n.et?al.公開的方法也有很多缺點，例如反應(yīng)時間長，并且所使用的介質(zhì)為二氯甲烷，而二氯甲烷具有高度揮發(fā)性，從安全角度來看并不理想。

9、yusubov?m.et?al.(synthetic?communications(2007)，37，1259-1265)公開了用i2/agno3對硝基苯酚和其他芳族化合物進(jìn)行無溶劑單碘化，在瑪瑙研缽中研磨10-30min后得到產(chǎn)物，收率為54至90％。這種碘化反應(yīng)在固態(tài)下或在加入幾滴乙酸后形成的漿液中在短時間內(nèi)發(fā)生。然而，反應(yīng)并不完全，因為收率不超過90％。此外，從工業(yè)發(fā)展的角度來看，在固態(tài)或漿態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)是不利的。

10、申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種新的碘化方法，該方法可以在溫和的反應(yīng)條件下以良好的反應(yīng)時間和良好的收率進(jìn)行底物的碘化。

技術(shù)實現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、本發(fā)明涉及一種將式(i)的苯酚或其鹽三碘化以得到式(ii)的2,4,6-三碘苯酚或其鹽的方法，如權(quán)利要求中所述。

2、

3、本發(fā)明方法憑借其碘化系統(tǒng)提供了若干優(yōu)點，特別是當(dāng)后者包含銀和銅時，因為它允許進(jìn)行三碘化反應(yīng)，而該反應(yīng)至少在很大程度上不會生成源自芳香環(huán)部分碘化或任何其他雜質(zhì)的副產(chǎn)物。此外，通過在室溫下操作且具有短的反應(yīng)時間，本發(fā)明方法提供高的收率并且基本上將苯酚完全轉(zhuǎn)化為2,4,6-三碘苯酚。此外，本發(fā)明方法有利地在水性介質(zhì)中進(jìn)行，從而與一些現(xiàn)有技術(shù)的三碘化方法相比，提高了本發(fā)明方法的安全性和成本效益。

4、本發(fā)明的實施方案在從屬權(quán)利要求中進(jìn)行了闡述。

5、附圖

6、圖1顯示了在以下反應(yīng)過程中形成的化合物2(“tri-i”)的量隨時間的變化：

7、-實施例1(對比例)([化合物1]＝0.3mm，[i2]＝1.1mm，ph＝7.5和25℃)(菱形◇)；

8、-實施例2([化合物1]＝0.3mm，[i2]＝1.1mm，[ag2o]＝0.55mm，ph＝7.5和25℃)(三角形δ)，和

9、-實施例3([化合物1]＝0.3mm，[i2]＝1.1mm，[cu2+]＝1.1mm，[nahco3]＝0.2m，ph＝7.5和25℃)(圓形●)。

技術(shù)特征：

1.制備式(ii)的2,4,6-三碘苯酚或其鹽的方法，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第11族元素為銀或銅。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述碘化系統(tǒng)包含銀氧化物和/或銅的鹽和i2，前提是當(dāng)所述碘化系統(tǒng)包含所述銅的鹽時，所述碘化系統(tǒng)還至少包含磷酸、碳酸和/或其離子。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中當(dāng)所述第11族元素為銅時，所述碘化系統(tǒng)還至少包含磷酸或碳酸的離子，其選自磷酸根(po43-)、磷酸一氫根(hpo42-)、磷酸二氫根(h2po4-)、碳酸根(co32-)和碳酸氫根(hco3-)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述碘化系統(tǒng)選自ag2o/i2，i2/cuso4/nahco3及其混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中對于式(i)和式(ii)兩者，r和r’彼此獨立地表示-coor1或-conr1r2部分，其中r1和r2彼此獨立地表示氫或任選地被一至三個羥基(-oh)取代的c1-c4烷基。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述苯酚為n,n’-雙[2,3-二羥基丙基]-5-羥基苯-1,3-二甲酰胺(化合物1)，

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中步驟c)以每摩爾苯酚至少三摩爾i2的比例進(jìn)行；優(yōu)選地，i2與苯酚的摩爾比在3:1至4:1的范圍內(nèi)，且更優(yōu)選地在3:1至3.5:1的范圍內(nèi)。

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的方法，其中，當(dāng)所述碘化系統(tǒng)包含銀時，i2與銀之間的摩爾比為至少4:1；優(yōu)選在4:1至1:1的范圍內(nèi)，且更優(yōu)選為2:1。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的方法，其中，當(dāng)所述碘化系統(tǒng)包含銅時，i2與銅之間的摩爾比在1:0.8至1:3的范圍內(nèi)，且更優(yōu)選為1:1。

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中，當(dāng)所述碘化系統(tǒng)包含銅并由此至少包含磷酸、碳酸和/或其離子時，步驟c)的反應(yīng)混合物中包含的所述磷酸、碳酸和/或其離子的量為0.01m或更高，更優(yōu)選為0.1m或更高。

12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中，當(dāng)所述碘化系統(tǒng)包含銀時，所述方法還包括以下步驟：

13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的方法，其中，當(dāng)所述碘化系統(tǒng)包含銅時，所述方法還包括以下步驟：

14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的方法，其中步驟c)的反應(yīng)通過調(diào)節(jié)和/或維持溫度至40℃或更低，優(yōu)選15℃至35℃的范圍來進(jìn)行，更優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。

15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的方法，其中步驟c)的反應(yīng)進(jìn)行的時間少于2小時，優(yōu)選少于1小時30分鐘。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種制備式(II)的2,4,6?三碘?苯酚衍生物的方法，該衍生物可用作合成常規(guī)X?射線造影劑的中間體，所述方法包括利用包含I2和元素周期表第11族元素的氧化物或鹽的碘化系統(tǒng)對所述2,4,6?三碘?苯酚衍生物的相應(yīng)苯酚衍生物進(jìn)行三碘化。

技術(shù)研發(fā)人員：Z·巴拉尼艾,N·吉多林,F·拉扎里,F·尤吉里
受保護(hù)的技術(shù)使用者：伯拉考成像股份公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10