背景技術：

1、發(fā)炎疾病和病癥是異常發(fā)炎反應或以其它方式失調的發(fā)炎反應導致疾病的病因或嚴重度的病狀。此類疾病的實例包括自體免疫疾病。發(fā)炎疾病和病癥的特征可以是發(fā)炎部位處的單核細胞的浸潤。單核細胞的實例包括淋巴細胞(例如t淋巴細胞)和單核吞噬細胞系統(tǒng)的細胞，包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和小膠質細胞。因此，可誘導免疫耐受性的醫(yī)藥組合物可用于治療自體免疫疾病和病癥或涉及不良免疫應答的其它病狀，例如代謝病癥。

技術實現(xiàn)思路

1、本公開提供了免疫細胞結合多肽(icbp)，其包括能夠結合至細胞上的ilt2和/或ilt4受體多肽的結合部分、至少一種免疫抑制性多肽和骨架多肽。icbp適用于誘導免疫耐受性。本公開提供了誘導免疫耐受性的方法。

技術特征：

1.一種免疫細胞結合多肽(icbp)，其包含：

2.根據(jù)權利要求1所述的icbp，其中所述骨架多肽是免疫球蛋白(ig)fc多肽。

3.根據(jù)權利要求2所述的icbp，其中所述ig?fc多肽是基本上不誘導細胞溶解的人igg1fc多肽，任選地，其中所述igg1?fc多肽包含與圖2a中所描繪的igg1?fc氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列一致性的氨基酸序列。

4.根據(jù)權利要求3所述的icbp，其中基于圖2a中所描繪的所述igg1?fc氨基酸序列的編號，所述igg1?fc多肽包含一個或多個選自n77a、l14a、l15a、l14f、l15e和p101s的氨基酸取代。

5.根據(jù)權利要求4所述的icbp，其中基于圖2a中所描繪的所述ig?fc氨基酸序列的編號，所述igg1?fc多肽包含氨基酸取代l14a和l15a。

6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的icbp，其中所述β2m多肽和所述hla-g重鏈多肽通過二硫鍵接合，所述二硫鍵將所述β2m多肽中的cys殘基與所述hla-g重鏈多肽中的cys殘基接合。

7.根據(jù)權利要求6所述的icbp，其中所述β2m多肽的氨基酸殘基12處的cys經(jīng)二硫鍵鍵結至所述hla-g重鏈多肽的氨基酸殘基236處的cys。

8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的icbp，其中所述β2-微球蛋白多肽通過包含cys的第一接頭與所述穩(wěn)定肽接合，并且其中二硫鍵將存在于所述第一接頭中的cys與存在于所述hla-g重鏈多肽中的cys連接。

9.根據(jù)權利要求8所述的icbp，其中所述第一接頭包含序列cgggs(ggggs)n(seq?idno:146)或gcggs(ggggs)n(seq?idno:144)，其中n是1至10的整數(shù)，例如2或3，并且二硫鍵將所述接頭中的cys與取代所述hla-g重鏈多肽的tyr84的cys連接。

10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的icbp，其中所述hla-g重鏈多肽包含與圖4a至4f中的任一圖中所描繪的hla-g重鏈多肽具有至少90％氨基酸序列一致性的氨基酸序列，并且任選地，其中所述hla-g重鏈多肽包含c42s氨基酸取代。

11.根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的icbp，其中所述一種或多種免疫抑制性多肽能夠結合至免疫細胞并且介導對免疫細胞的抑制，任選地，其中所述一種或多種免疫抑制性多肽選自pd-l1多肽、fasl多肽、il-10多肽、il-35多肽、tigit配體、lag3配體和其組合。

12.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的icbp，其中所述一種或多種免疫抑制性多肽中的至少一種結合至其同源共受體，并且展現(xiàn)對其同源共受體的親和力相較于對應的野生型免疫抑制性多肽對所述同源共受體多肽的親和力減小。

13.根據(jù)權利要求1至12中任一項所述的icbp，其中所述一種或多種icbp中的至少一種是pd-l1多肽，任選地，其中所述免疫抑制性多肽包含pd-l1多肽胞外結構域。

14.根據(jù)權利要求13所述的icbp，其中所述免疫抑制性多肽包含與圖11a或圖11c中所描繪的pd-l1氨基酸序列具有至少95％氨基酸序列一致性的氨基酸序列，并且具有約220個氨基酸的長度。

15.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的icbp，其中所述icbp是單一多肽鏈。

16.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的icbp，其中所述icbp是異二聚多肽。

17.根據(jù)權利要求1至16中任一項所述的icbp，其中所述β2-微球蛋白多肽通過第一接頭與所述穩(wěn)定肽接合，所述第一接頭包含序列cgggs(ggggs)n(seq?id?no:146)或gcggs(ggggs)n(seq?id?no:144)，其中n是1至10的整數(shù)，例如2或3，

18.一種同二聚體，其包含兩個根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的icbp，其中所述兩種多肽通過一個或多個二硫鍵彼此接合，所述二硫鍵將一種多肽的所述骨架多肽與另一種多肽的所述骨架多肽接合。

19.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的icbp。

20.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權利要求18所述的同二聚體。

21.一種組合物，其包含編碼根據(jù)權利要求15至17中任一項所述的icbp的核酸。

22.一種或多種表達載體，所述表達載體包含編碼根據(jù)權利要求15至17中任一項所述的icbp的核酸。

23.一種生產根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的icbp或根據(jù)權利要求18所述的同二聚體的方法，所述方法包含在體外培養(yǎng)宿主細胞，所述宿主細胞用包含編碼所述icbp的核苷酸序列的一種或多種核酸加以基因修飾，其中所述經(jīng)基因修飾的宿主細胞產生所述多肽。

24.一種誘導個體產生免疫耐受性的方法，所述方法包含將根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的icbp、根據(jù)權利要求18所述的同二聚體或根據(jù)權利要求19或權利要求20所述的醫(yī)藥組合物施用于所述個體。

25.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述個體患有自體免疫疾病。

26.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述個體是移植體接受者。

27.根據(jù)權利要求22至24中任一項所述的方法，其中所述施用增加所述個體中的調節(jié)性t細胞數(shù)目。

28.根據(jù)權利要求22至24中任一項所述的方法，其中所述施用增加所述個體中的致耐受性樹突狀細胞數(shù)目。

29.根據(jù)權利要求22至24中任一項所述的方法，其中所述施用降低所述個體中的炎性免疫細胞活性。

30.根據(jù)權利要求22至24中任一項所述的方法，其中所述施用降低所述個體中的促炎性細胞因子水平。

技術總結
本公開提供了免疫細胞結合多肽(ICBP)，其包括能夠結合至ILT2和/或ILT4多肽的結合部分、至少一種免疫抑制性多肽和骨架多肽。所述ICBP適用于誘導免疫耐受性。本公開提供了誘導免疫耐受性的方法。

技術研發(fā)人員：A·蘇瑞
受保護的技術使用者：CUE生物制藥股份有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/10