本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域和生物技術(shù)工程領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一類新型氟取代萬古霉素類似物及其制法和用途。

背景技術(shù)：

1、萬古霉素是一種重要的糖肽類抗生素，用于預(yù)防和治療革蘭氏陽性細菌感染。傳統(tǒng)上，萬古霉素被譽為臨床“最后一道防線”，用于治療所有抗生素均無效的嚴重感染。但是隨著抗生素的濫用，越來越多耐萬古霉素細菌出現(xiàn)。引入新的藥效基團和拓展新型萬古霉素類似物結(jié)構(gòu)，是解決萬古霉素耐藥性問題的重要的手段。

2、氟元素是重要的藥效基團，將含氟官能團引入藥物分子通?？梢愿淖兒蜻x藥物的親脂性、代謝穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)特性，在藥物化學(xué)領(lǐng)域有不可替代的作用。目前已有300多種含氟藥物被fda批準，占所有藥物的20％以上，因此將含氟官能團引入萬古霉素，改變?nèi)f古霉素的生物活性或者改變潛在的作用靶點，以此為基礎(chǔ)獲得新型萬古霉素類似物藥物是重要突破口。

3、盡管本領(lǐng)域一直在嘗試利用各類方法將含氟官能團引入藥物分子，但是對于萬古霉素這類高度官能團化的復(fù)雜化合物，迄今為止尚未成功開發(fā)出高效、高選擇性的引入含氟官能團化的方法，也未開發(fā)出具有高活性或者高反應(yīng)性等優(yōu)點的氟取代萬古霉素類似物。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)各類新型氟取代萬古霉素類似物及其制法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的就是提供一類具有高活性或反應(yīng)性的新型氟取代萬古霉素類似物。

2、本發(fā)明的另一目的是提供所述的氟取代萬古霉素類似物的制法和用途。

3、本發(fā)明的另一目的是提供一種用于制備氟取代萬古霉素的合成單元氟取代腺苷甲硫氨酸類似物及其制備方法。

4、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種萬古霉素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述萬古霉素類似物具有式i所示的結(jié)構(gòu)：

5、

6、式中，

7、rf為-(ch2)n-rf’，其中n為選自1、2或3的整數(shù)；

8、其中，rf’選自：鹵素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c5-c8芳基、取代或未取代的5-8元雜芳基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、或取代或未取代的5-8元雜環(huán)烷基；

9、上述的取代是指被選自下組的一個或多個取代基取代：鹵素、c1-c3烷基、或c1-c3鹵代烷基。

10、在另一優(yōu)選例中，n為1。

11、在另一優(yōu)選例中，所述的5-8元雜芳基具有1、2或3個選自n、s和o的雜原子。

12、在另一優(yōu)選例中，所述的5-8元雜環(huán)烷基具有1、2或3個選自n、s和o的雜原子。

13、在另一優(yōu)選例中，rf’選自：鹵素、取代或未取代的c2-c3烯基、取代或未取代的c5-c6芳基；

14、所述的取代是指被選自下組的一個或多個取代基取代：鹵素、c1-c3烷基、或c1-c3鹵代烷基。

15、在另一優(yōu)選例中，n為1，并且rf’為取代或未取代的c2-c3烯基，所述的取代是指被選自下組的一個或多個取代基取代：鹵素、c1-c3烷基。

16、在另一優(yōu)選例中，所述的鹵素選自下組：f、cl、br、和i。

17、在另一優(yōu)選例中，所述的鹵素為f或cl。

18、在另一優(yōu)選例中，所述的鹵素為f。

19、在另一優(yōu)選例中，所述的rf選自下組：3,3-二氟烯丙基，對氟芐基，對三氟甲基芐基，3,5-二氟芐基。

20、在另一優(yōu)選例中，所述萬古霉素類似物為光學(xué)異構(gòu)體或外消旋體。在另一優(yōu)選例中，所述的萬古霉素類似物具有式ia結(jié)構(gòu)：

21、

22、在另一優(yōu)選例中，所述萬古霉素類似物具有式ib結(jié)構(gòu)：

23、

24、在另一優(yōu)選例中，所述萬古霉素類似物具有式ic結(jié)構(gòu)：

25、

26、在另一優(yōu)選例中，所述萬古霉素類似物具有式id結(jié)構(gòu)：

27、

28、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備如本發(fā)明的第一方面所述的萬古霉素類似物的方法，包括步驟：

29、在甲基轉(zhuǎn)移酶存在的情況下，將供體式(ii)化合物與式(iv)所示的去甲基萬古霉素反應(yīng)，從而產(chǎn)生如本發(fā)明的第一方面所述的萬古霉素類似物；

30、

31、其中，基團rf如本發(fā)明第一方面所定義。

32、在另一優(yōu)選例中，所述的甲基轉(zhuǎn)移酶為編碼序列為seq?id?no.:2所示的甲基轉(zhuǎn)移酶mtfa或其同源酶。

33、在另一優(yōu)選例中，在甲基轉(zhuǎn)移酶和sah水解酶存在的情況下，將供體式(ii)化合物與式(iv)所示的去甲基萬古霉素反應(yīng)，從而產(chǎn)生如本發(fā)明的第一方面所述的萬古霉素類似物。

34、在另一優(yōu)選例中，所述的sah水解酶的氨基酸序列如seq?id?no.:3所示。

35、在另一優(yōu)選例中，所述的甲基轉(zhuǎn)移酶和sah水解酶的摩爾比為1:5-5:1，優(yōu)選1:2-2:1，更優(yōu)選1:1。

36、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種腺苷甲硫氨酸類似物，其具有式ii所示的結(jié)構(gòu)：

37、

38、其中，基團rf如本發(fā)明第一方面所定義。

39、在另一優(yōu)選例中，所述的腺苷甲硫氨酸類似物具有下式iia、式iib、式iic、或式iid所示的結(jié)構(gòu)：

40、

41、在本發(fā)明的第四方面，提供了一種制備如本發(fā)明第三方面所述的腺苷甲硫氨酸類似物的方法，包括步驟：

42、在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶或其突變體存在的情況下，將供體式(iii)所示化合物與三磷酸腺苷(atp)反應(yīng)，從而產(chǎn)生如本發(fā)明第三方面所述的腺苷甲硫氨酸類似物；

43、

44、其中，基團rf如本發(fā)明第一方面所定義。

45、在另一優(yōu)選例中，所述的甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶突變體相對野生型，第i322位氨基酸由異亮氨酸(i)突變?yōu)楸彼?a)。

46、在另一優(yōu)選例中，所述的甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶突變體的氨基酸序列如seq?idno.:1所示。

47、在本發(fā)明的第五方面，提供了一種藥物組合物，包括：(a)如本發(fā)明第一方面所述的萬古霉素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。

48、在另一優(yōu)選例中，組分(a)在藥物組合物中的含量為0.0001-99wt％，較佳地，0.01-95wt％，更佳地，0.1-90wt％。

49、在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物還包括其他具有抗菌活性的化合物。

50、在另一優(yōu)選例中，所述其他具有抗菌活性的化合物選自下組：硫鏈絲菌素、氯霉素、林可霉素、或其組合。

51、在本發(fā)明的第六方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的萬古霉素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，所述的用途為：

52、(a)用于制備抗菌的組合物；

53、(b)用于制備抑制微生物生長的組合物；

54、(c)用于制備治療微生物和/或細菌感染的組合物；

55、(d)用于制備飼料添加劑。

56、在另一優(yōu)選例中，所述組合物選自下組：藥物組合物、飼料組合物、或其組合。

57、在另一優(yōu)選例中，所述的飼料添加劑是抗菌劑。

58、在另一優(yōu)選例中，所述的微生物或細菌包括革蘭氏陽性菌。

59、在本發(fā)明的第七方面，提供了一種體外非治療性地抑制微生物生長或者殺滅微生物的方法，包括步驟：在需要處理的場所使用如本發(fā)明第一方面所述的萬古霉素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

60、在本發(fā)明的第八方面，提供了一種制備藥物組合物的方法，包括步驟：將如本發(fā)明第一方面所述的萬古霉素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和藥學(xué)上可接受的載體進行混合，從而形成藥物組合物。

61、在本發(fā)明的第九方面，提供了一種治療動物細菌感染的方法，包括步驟：給需要治療的動物使用如本發(fā)明第一方面所述的萬古霉素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽或如本發(fā)明第五方面所述的藥物組合物。

62、在另一優(yōu)選例中，所述的動物包括：哺乳動物、家畜(如牛、豬、羊)、家禽(如雞、鴨、鵝)、水產(chǎn)養(yǎng)殖的動物。

63、在本發(fā)明的第十方面，提供了一種制備飼料組合物的方法，包括步驟：將如本發(fā)明第一方面所述的萬古霉素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為飼料添加劑和飼料原料進行混合，從而形成含有萬古霉素類似物或其鹽的飼料組合物。

64、在另一優(yōu)選例中，所述飼料組合物用于家畜(如牛、豬、羊)養(yǎng)殖、家禽(如雞、鴨、鵝)養(yǎng)殖或水產(chǎn)養(yǎng)殖中。

65、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。