本發(fā)明屬于超分子化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及一種伊馬替尼超分子化合物及其制備方法。
背景技術(shù):
伊馬替尼為嘧啶的衍生物,是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,它具有阻斷一種或多種蛋白激酶的作用。臨床用于治療慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤。該藥存在諸多不良反應(yīng),如(1)血小板減少,中性粒細胞減少性發(fā)熱、全血細胞減少;(2)食欲不振,脫水、血尿酸及血鉀升高或血鉀及血鈉降低;(3)頭痛、頭暈、味覺障礙、失眠、暈厥、嗜睡、偏頭痛及抑郁;(4)淚多,視力模糊、結(jié)膜出血、眶周浮腫;(5)心力衰竭、肺水腫、心動過速、皮膚潮紅、四肢發(fā)冷及血腫;(6)呼吸困難、咳嗽;(7)常見惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛、腹脹、便秘、口干,胃潰瘍、胃炎、胃食管反流、口腔潰瘍、氨基轉(zhuǎn)移酶及血膽紅素升高等肝功能異常;(8)常見全身浮腫,各類皮炎及皮疹、皮膚瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發(fā)、盜汗;(9)肌肉痙攣、關(guān)節(jié)腫脹及疼痛,坐骨神經(jīng)痛;(10)腎衰竭、男性乳房女性化、乳房腫大、陰囊水腫;(11)發(fā)熱、疲勞乏力、畏寒和體重增加等。將伊馬替尼組裝成超分子化合物有助于減少部分副作用。
隨著超分子化學(xué)在藥物領(lǐng)域研究的深入,藥物超分子逐漸成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的一個研究熱點。藥物超分子具有許多優(yōu)點,如低的藥物毒性、良好的穩(wěn)定性、較高的安全性。藥物超分子化學(xué)是一個新興交叉學(xué)科并逐漸成為一個獨立的研究領(lǐng)域。已經(jīng)有許多藥物超分子作為藥物在臨床上使用,事實表明其療效非常好,還有許多作為候選藥物的超分子化合物正在進行臨床的實驗和研究開發(fā)。
目前,嘧啶衍生物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用受到生物界、化學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的關(guān)注,如伊馬替尼是合成抗癌藥物的中間體。甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制bcr-abl酪氨酸激酶,能選擇性抑制bcr-abl陽性細胞系細胞、ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。然而,人們研究發(fā)現(xiàn)一些嘧啶類藥物具有半衰期短、選擇性差、穩(wěn)定性差、生物利用度低、藥溶性差、副作用大等弱點,限制了其廣泛應(yīng)用。因此,人們試圖對嘧啶化合物進行各種化學(xué)修飾,力求找到一種低毒、利用高效的嘧啶類化合物,并以此作為抗癌藥物的先導(dǎo)化合物。
近年來研究發(fā)現(xiàn)藥物超分子能夠提高藥物的利用度、改善藥物的溶解度或藥物活性。因此,對藥物超分子的研究引起了人們的極大興趣。
本發(fā)明以伊馬替尼、硝基乳清酸和水合氯化鈷為原料,通過簡單的物理化學(xué)反應(yīng),制備了一種伊馬替尼超分子化合物,該化合物具有確定的空間結(jié)構(gòu)和準確的分子式,這對伊馬替尼藥物的研究開發(fā)和應(yīng)用具有重要的經(jīng)濟和社會意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù),提供一種伊馬替尼超分子化合物及其制備方法。
本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采取的技術(shù)方案為:一種伊馬替尼超分子化合物,該超分子化合物是一種伊馬替尼、5-硝基乳清酸和二價鈷離子的超分子化合物,該化合物具有確定的空間結(jié)構(gòu),其分子式為coc68h64n20o14,結(jié)構(gòu)單元為[co(c5h1n3o6)2(c29h31n7o)2],晶系為單斜,空間群為c2/c,晶胞參數(shù)為
上述一種伊馬替尼超分子化合物的制備方法,包括以下步驟:
(1)向25ml聚四氟乙烯內(nèi)襯中加入適量的5-硝基乳清酸鉀單水合物、伊馬替尼和水合氯化鈷,然后加入蒸餾水8~15ml和95%的乙醇5ml,攪拌,得反應(yīng)混合物;
(2)將上述聚四氟乙烯內(nèi)襯密封,放入不銹鋼反應(yīng)釜中,將不銹鋼反應(yīng)釜放入烘箱中,70~100℃加熱反應(yīng)48~72h,然后自然冷卻至室溫,打開反應(yīng)釜得黃色塊狀晶體;
(3)將黃色塊狀晶體取出,自然風干,即得所述的超分子化合物。
優(yōu)選的,所述參加反應(yīng)的物質(zhì)均為化學(xué)純,所述水合氯化鈷為六水氯化鈷。
較佳地,所述5-硝基乳清酸鉀單水合物、伊馬替尼和水合氯化鈷的摩爾比為1∶1∶1~2。
與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的特點在于:將具有藥物活性的伊馬替尼、5-硝基乳清酸鉀和與具有電化學(xué)活性的鈷離子按一定的比例混合進行化學(xué)反應(yīng),在化學(xué)反應(yīng)中5-硝基乳清酸、伊馬替尼與鈷離子進行自組裝,制得伊馬替尼超分子化合物,該化合物具有準確的空間結(jié)構(gòu)(圖1)和準確的分子式。所制備的超分子化合物作為藥物或藥物中間體具有潛在的應(yīng)用前景。
附圖說明
圖1為本發(fā)明的伊馬替尼超分子化合物的結(jié)構(gòu)單元圖。
具體實施方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述。
實施例1:
向25ml聚四氟乙烯內(nèi)襯中加入5-硝基乳清酸鉀單水合物(0.1mmol,0.0257g),伊馬替尼(0.1mmol,0.0494g),和cocl2·6h2o(0.1mmol,0.0238g),加蒸餾水8ml和95%的乙醇5ml,攪拌,得反應(yīng)混合物;將聚四氟乙烯內(nèi)襯密封,放入不銹鋼反應(yīng)釜中,將不銹鋼反應(yīng)釜放入烘箱中,100℃加熱48h,然后自然冷卻至室溫,打開反應(yīng)釜得黃色塊狀晶體;取出黃色塊狀晶體,自然風干,即得所述的超分子化合物。
實施例2:
向25ml聚四氟乙烯內(nèi)襯中加入5-硝基乳清酸鉀單水合物(0.1mmol,0.0257g),伊馬替尼(0.1mmol,0.0494g),和cocl2·6h2o(0.2mmol,0.0476g),加蒸餾水10ml和95%的乙醇5ml,攪拌,得反應(yīng)混合物;將聚四氟乙烯內(nèi)襯密封,放入不銹鋼反應(yīng)釜中,將不銹鋼反應(yīng)釜放入烘箱中,70℃加熱72h,然后自然冷卻至室溫,打開反應(yīng)釜得黃色塊狀晶體;取出黃色塊狀晶體,自然風干,即得所述的超分子化合物。
實施例3:
向25ml聚四氟乙烯內(nèi)襯中加入5-硝基乳清酸鉀單水合物(0.2mmol,0.0514g),伊馬替尼(0.2mmol,0.0988g),和cocl2·6h2o(0.3mmol,0.0714g),加蒸餾水15ml和95%的乙醇5ml,攪拌,得反應(yīng)混合物;將聚四氟乙烯內(nèi)襯密封,放入不銹鋼反應(yīng)釜中,將不銹鋼反應(yīng)釜放入烘箱中,90℃加熱60h,然后自然冷卻至室溫,打開反應(yīng)釜得黃色塊狀晶體;取出黃色塊狀晶體,自然風干,即得所述的超分子化合物。
將制得的黃色塊狀晶體用單晶x射線進行結(jié)構(gòu)測試,結(jié)果表明該黃色塊狀晶體為伊馬替尼、5-硝基乳清酸和鈷離子的超分子化合物,其結(jié)構(gòu)單元如圖1所示,其分子式為coc68h64n20o14,結(jié)構(gòu)單元為[co(c5h1n3o6)2(c29h31n7o)2],晶系為單斜,空間群為c2/c,晶胞參數(shù)為