本發(fā)明涉及新型釩配合物的制備方法及其應用，尤其涉及以氮三乙酸與N,N-二甲基(乙基)苯胺類合成化合物并以此為配體合成釩類配合物，其制備方法及在抗糖尿病的應用。
背景技術(shù)：
：糖尿病的發(fā)病率在全球范圍增長快速，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)估計2007年全球糖尿病患者約為2.4億，到2025年這一數(shù)字將達到3.8億。糖尿病分為胰島素依賴的Ⅰ型和非胰島素依賴的Ⅱ型兩大類，而中國人95％的糖尿病為Ⅱ型糖尿病(T2DM)，發(fā)病機制主要包括胰島素敏感性下降和胰島素分泌缺陷兩個方面。目前用于治療糖尿病的藥物如胰島素制劑、磷酸西格列汀，雙胍類藥物，如二甲雙胍，胰島素增敏劑，噻唑烷二酮類藥物，促胰島素分泌藥物等等，除胰島素增敏藥物、GLP-1受體激動劑/DDP-IV抑制劑外，其他藥物無機體代謝紊亂和功能障礙有任何糾正作用，且降糖藥物一般都是短效作用，而且必須終生服用。除此之外使用不夠簡單和方便，治療成本也是一個重要問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對上述問題中存在的不足之處，本發(fā)明提供具有抗糖尿病效應的釩配合物、制備方法及應用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明第一目的在于提供一種具有抗糖尿病效應的釩配合物，氮三乙酸與N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺合成化合物，并以此化合物作為配體與氧釩離子合成釩配合物，所述釩配合物的通式如下：式中，R為CH3或CH2CH3。作為本發(fā)明的進一步改進，所述N,N-二甲基苯胺包括N,N-二甲基對苯胺、N,N-二甲基間苯胺和N,N-二甲基鄰苯胺；所述N,N-二乙基苯胺包括N,N-二乙基對苯胺、N,N-二乙基間苯胺和N,N-二乙基鄰苯胺。作為本發(fā)明的進一步改進，所述氧釩離子取自硫酸氧釩。本發(fā)明的第二目的在于提供一種具有抗糖尿病效應的釩配合物的制備方法，包括：其反應方程式為：式中，R為CH3或CH2CH3；其中步驟為：步驟1、氮三乙酸在無水吡啶、乙酸酐中與N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺反應得到化合物A；步驟2、化合物A的水溶液與硫酸氧釩的水溶液在NaOH的作用下反應得到釩配合物B。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟1包括：將所述氮三乙酸溶于所述無水吡啶中，再加入乙酸酐，在110℃回流條件下反應0.5～1h后，冷卻到室溫；再加入N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺，在50℃攪拌條件下反應1h；蒸干溶劑后，用乙醇清洗，過濾，得類白色固體，即化合物A。作為本發(fā)明的進一步改進，當N,N-二甲基/乙基苯胺為N,N-二甲基/乙基對苯胺時，所述步驟2包括：向化合物A的水溶液中加入NaOH，調(diào)節(jié)溶液pH為7～8，得到溶液1；將硫酸氧釩的水溶液逐滴加入至溶液1中進行反應，離心、沉淀干燥，得到釩配合物B。作為本發(fā)明的進一步改進，當N,N-二甲基/乙基苯胺為N,N-二甲基/乙基間苯胺或N,N-二甲基/乙基鄰苯胺時，所述步驟2包括：向硫酸氧釩的水溶液中加入NaOH，調(diào)節(jié)溶液pH為6.5～7，反應、抽濾，得到灰色固體，即化合物1；將化合物1溶解與化合物A的水溶液，攪拌反應、抽濾、干燥，得到釩配合物B。本發(fā)明的第二目的在于提供一種具有抗糖尿病效應的釩配合物的應用，所述釩配合物應用在抗糖尿病藥物方面。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明公開的具有抗糖尿病效應的釩配合物、制備方法及應用，基于釩配合物具有抗糖尿病的效果，但由于釩的強氧化性對機體產(chǎn)生毒性，選擇一些抗氧化劑，并以此為配體與釩形成一系列釩配合物：為此，本發(fā)明選擇以N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺為抗氧化劑基團，N,N-二甲基/乙基苯胺不僅可以作為抗氧化劑，而且還可減少5xFAD鼠大腦淀粉樣蛋白水平，具有提高認知的功能；本發(fā)明制備的釩配合物，解決了釩類配合物容易產(chǎn)生自由基，自由基氧化應激帶來毒性的問題。經(jīng)過動物實驗證明，本發(fā)明的釩配合物具有明顯得降低血糖得作用，給藥前后效果顯著，通過動物長期實驗證明，對動物毒性較小甚至無毒。附圖說明圖1為本發(fā)明一種實施例公開的釩配合物對糖尿病小鼠的糖耐量作用結(jié)果圖；圖2為本發(fā)明一種實施例公開的釩配合物對糖尿病小鼠的胰島素耐量作用結(jié)果圖。具體實施方式為使本發(fā)明實施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明的一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做進一步的詳細描述：本發(fā)明基于釩化合物和釩配合物具有類胰島素的作用，且具有保護胰腺β細胞，保護神經(jīng)，抗癌等作用；選擇毒性相對較小的四價的氧釩為降糖的活性基團同時選取了一些抗氧化劑為配體，主要為降低由于釩的強氧化性而產(chǎn)生的毒性而設計、合成出了一系列以抗氧化劑為配體的釩配合物。本發(fā)明的目的是提供具有抗糖尿病效應的釩配合物、制備方法及應用，即氮三乙酸與N,N-二甲基(乙基)苯胺類化合物形成具有抗氧化性的有機配體，然后與氧釩離子形成新的有機釩配合物，該釩配合物具有良好的抗糖尿病效果。實施例1：釩配合物B(PV)的制備，釩配合物B的化學結(jié)構(gòu)式如下：釩配合物B的制備方法，具體步驟如下：步驟1，將3.82g氮三乙酸溶于50ml無水吡啶中，再加入2.25g乙酸酐，在110℃回流條件下反應1h后，冷卻至室溫，再加入N,N-二甲基對苯胺，在50℃攪拌條件下反應1h；蒸干溶劑后，用乙醇清洗，過濾，得類白色固體，即化合物A?；衔顰(PP)的特征參數(shù)為:ESI-MS:m/z310[M+H]1HNMR(400MHz,D2O)δ7.33(s,2H)；7.02(s,2H)；4.03(s,2H)；3.66(s,4H)；2.83(s,6H)步驟2，將3.09g化合物A溶于20ml蒸餾水，用NaOH溶液調(diào)解pH為7～8后得到溶液1；將硫酸氧釩1.80g(五水合硫酸氧釩2.78g)溶解于20ml蒸餾水中,得溶液2；將溶液2逐滴加入至溶液1中，反應4h后，5000rpm離心10min，綠色沉淀干燥后得釩配合物B，產(chǎn)率81.2％。釩配合物B(PV)的特征參數(shù)為:ESI-MS:m/z393[M+H]；m/z375[M-H2O+H]IR:1600cm-1；910cm-1(ringνC＝C)；1624cm-1(νas(COO))；1297cm-1(νs(COO))；971cm-1(νV＝O)Elem/Anal:C14H19N3O7V(％)C44.12.96；N10.29；H5.68Found:C44.38；N10.19本發(fā)明可選用N,N-二乙基對苯胺替換上述的N,N-二甲基對苯胺來實現(xiàn)釩配合物B的制備，其制備方法與上述方法一致，具體參數(shù)根據(jù)實際需求進行設置。實施例2：釩配合物B(MV)的制備，釩配合物B的化學結(jié)構(gòu)式如下：釩配合物B的制備方法，具體步驟如下：步驟1，將3.82g氮三乙酸溶于50ml無水吡啶中，再加入2.25g乙酸酐，在110℃回流條件下反應1h后，冷卻至室溫，再加入N,N-二甲基間苯胺，50℃攪拌條件下反應1h后；蒸干溶劑后，乙醇洗三遍，過濾，得類白色固體，即化合物A?；衔顰(MP)的特征參數(shù)為:ESI-MS:m/z310[M+H]1HNMR(400MHz,D2O)δ7.33(t,J＝7.9Hz,2H)；7.03(t,J＝7.9Hz,2H)；4.10(m,2H)；3.69(s,4H)；2.91(s,6H)步驟2，稱取硫酸氧釩5g，溶解于20ml水中，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH6.5～7.0之間，反應2h后抽濾得灰色固體，得化合物1。步驟3，將0.31g化合物A溶于20ml蒸餾水得溶液1,將過量的化合物1溶解于溶液1中，攪拌反應4h后，抽濾，濾液回收干燥得釩配合物B，收率67.6％。釩配合物B(MV)的特征參數(shù)為:ESI-MS:m/z393[M+H]；m/z375[M-H2O+H]IR:1521cm-1；909cm-1(ringνC＝C)；1627cm-1(νas(COO))；1390cm-1(νs(COO))；988cm-1(νV＝O)Elem/Anal:C14H19N3O7V(％)C44.12.96；N10.29；H5.68Found:C44.01；N10.34本發(fā)明可選用N,N-二乙基間苯胺替換上述的N,N-二甲基間苯胺來實現(xiàn)釩配合物B的制備，其制備方法與上述方法一致，具體參數(shù)根據(jù)實際需求進行設置。實施例3：釩配合物B(OV)的制備，釩配合物B的化學結(jié)構(gòu)式如下：釩配合物B的制備方法，具體步驟如下：步驟1，將3.82g氮三乙酸溶于50ml無水吡啶中，再加入2.25g乙酸酐，在110℃回流條件下反應1h后，冷卻至室溫，再加入N,N-二甲基鄰苯胺，50℃攪拌條件下反應1h后。蒸干溶劑后，乙醇洗三遍，過濾，得類白色固體，即化合物A?；衔顰(OP)的特征參數(shù)為:ESI-MS:m/z310[M+H]1HNMR(400MHz,D2O)δ7.52-7.20(m,4H)；4.11(s,2H)；3.72(s,4H)；2.77(s,6H)步驟2，稱取硫酸氧釩5g,溶解于20ml水中，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH6.5～7.0之間，反應2h后抽濾得灰色固體，得化合物1。步驟3，將0.31g化合物A溶于20ml蒸餾水得溶液1，將過量的化合物1溶解于溶液1中，攪拌反應4h后，抽濾，濾液回收干燥得釩配合物B,收率73.1％。釩配合物B(OV)的特征參數(shù)為:ESI-MS:m/z393[M+H]；m/z375[M-H2O+H]IR:910cm-1(ringνC＝C)；1627cm-1(νas(COO))；1396cm-1(νs(COO))；972cm-1(νV＝O)Elem/Anal:C14H19N3O7V(％)C44.12.96；N10.29；H5.68Found:C44.41；N10.04本發(fā)明可選用N,N-二乙基鄰苯胺替換上述的N,N-二甲基鄰苯胺來實現(xiàn)釩配合物B的制備，其制備方法與上述方法一致，具體參數(shù)根據(jù)實際需求進行設置。實施例4：將實施例1-3制備得釩配合物進行動物實驗，具體的是釩配合物對糖尿病小鼠血糖得影響，實驗結(jié)果如表1：表1由表1結(jié)果可知，與對照組control相比，本發(fā)明制備的釩配合物對糖尿病鼠具有一定的降糖效果，尤其以新釩配合物PV(實施例1所得的釩配合物)為代表，具有顯著的降糖效果。實施例5：將實施例1制備的釩配合物進行動物實驗，具體的是新釩配合物對糖尿病db小鼠長期毒性實驗，并對8月以后db鼠進行血糖檢測驗結(jié)果如表2：由表2結(jié)果可知，db糖尿病小鼠的壽命一般是8～10月，與對照組相比，db糖尿病小鼠食用實施例1制備的釩配合物壽命延長至14月。實施例6：將實施例1制備的釩配合物進行系統(tǒng)的動物實驗。db/db糖尿病鼠分組：(1)糖尿病對照組(DM,n＝6)普通飼料喂養(yǎng)，持續(xù)喂養(yǎng)9周；(2)BMOV陽性對照組(DM+BMOV,n＝6)普通飼料摻入0.15mmol/kg/day(理論劑量)的BMOV喂養(yǎng)，持續(xù)喂養(yǎng)9周；(3)配體給藥組(DM+PP,n＝6)普通飼料摻入0.15mmol/kg/day(理論劑量)的PP喂養(yǎng)，持續(xù)喂養(yǎng)9周；(4)PV釩配合物給藥組(DM+PV,n＝6)普通飼料摻入0.15mmol/kg/day(理論劑量)的PV喂養(yǎng)，持續(xù)喂養(yǎng)9周。其中每7天監(jiān)測一次血糖，早上8:30～9:30測定血糖，尾靜脈取血，各組測得的血糖結(jié)果見表3：表3組別(n＝6)治療前血糖(mmol)治療后血糖(mmol)control17.616.4BMOV17.59.2ligand(PP)19.013.1PV18.38.1由表3可見，BMOV與PV給藥組將小鼠血糖控制在10左右，顯示優(yōu)異降糖效果。為了進一步闡述控制血糖效果，進行IPGTT和ITT實驗。IPGTT實驗：早上8:30，稱量體重，自由飲水，按2g/kg劑量腹腔注射25％葡萄糖溶液，分別測定0min、15min、30min、45min、60min、90min、120min時間點的血糖值。結(jié)果見附圖1。由結(jié)果可知，本發(fā)明的釩配合物能有效改善糖耐量水平。ITT實驗早上8:30，稱量體重，自由飲水。將胰島素稀釋為U/ml,以3μl/g體重腹腔注射，記錄15min、30min、45min、60min、90min、120min時間點的血糖值。結(jié)果見附圖2。由結(jié)果可知，本發(fā)明的釩配合物與對照組相比有改善胰島素耐量水平。本發(fā)明公開的具有抗糖尿病效應的釩配合物、制備方法及應用，基于釩配合物具有抗糖尿病的效果，但由于釩的強氧化性對機體產(chǎn)生毒性，選擇一些抗氧化劑，并以此為配體與釩形成一系列釩配合物：為此，本發(fā)明選擇以N,N-二甲基苯胺為抗氧化劑基團，N,N-二甲基苯胺不僅可以作為抗氧化劑，而且還可減少5xFAD鼠大腦淀粉樣蛋白水平，具有提高認知的功能；本發(fā)明制備的釩配合物，解決了釩類配合物容易產(chǎn)生自由基，自由基氧化應激帶來毒性的問題。經(jīng)過動物實驗證明，本釩配合物具有明顯得降低血糖得作用，給藥前后效果顯著，通過動物長期實驗證明，對動物毒性較小甚至無毒。以上僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁1 2 3