本申請根據(jù)35U.S.C.§119要求2015年8月19日向韓國知識產(chǎn)權(quán)局提交的韓國專利申請No.2015-0116903的優(yōu)先權(quán)，該申請的公開內(nèi)容通過引用整體并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

以下公開內(nèi)容涉及新的配體、包含其的手性金屬絡(luò)合物、以及所述手性金屬絡(luò)合物用于通過¹H NMR光譜分析帶電化合物的手性的用途。本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物可用作手性溶劑化劑以通過¹H NMR光譜方便地分析帶電化合物的光學(xué)純度，所述帶電化合物例如多種胺衍生物、羧酸衍生物、氰醇衍生物以及帶電金屬絡(luò)合物。

背景技術(shù)：

許多顯示出生理活性的化合物具有手性，也因此具有旋光性，本領(lǐng)域公知，在許多情況下，彼此具有對映關(guān)系的兩種光學(xué)異構(gòu)體在人體中表現(xiàn)出彼此不同的生理活性。過去，這些化合物以外消旋混合物的形式商品化，但現(xiàn)今，因?yàn)樾枰玫倪x擇活性，所以顯然需要將形成外消旋混合物的兩種對映異構(gòu)體分離的技術(shù)，以及測量旋光性化合物的光學(xué)純度的技術(shù)。

生理活性的這種差異表現(xiàn)為手性藥物中的藥理作用，所以更加重要。因此在開發(fā)新藥物的過程中，需要發(fā)展通過不對稱合成或光學(xué)拆分分離光學(xué)純的光學(xué)異構(gòu)體的技術(shù)，以及準(zhǔn)確測量光學(xué)純度的技術(shù)。

所述光學(xué)異構(gòu)體的分離包括將外消旋體分離為純光學(xué)異構(gòu)體(光學(xué)拆分)以及對兩種光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行區(qū)分(測量光學(xué)純度)的所有方法。

已開發(fā)出色譜法如氣相色譜和高效液相色譜(HPLC)作為測量具有手性的化合物的光學(xué)純度的方法。特別地，質(zhì)子核磁共振(¹H-NMR)光譜近來受到關(guān)注，原因是NMR設(shè)備分布廣泛，以及分析物可回收，并且還由于可以用少量樣品進(jìn)行溶液狀態(tài)下的實(shí)驗(yàn)，可以進(jìn)行固體樣品和液體樣品兩者的分析。在使用NMR測量光學(xué)純度的方法中，光學(xué)純度可通過使用手性衍生劑(CDA)、手性鑭系位移試劑(CLSR)、手性溶劑化劑(CSA)等將手性分析物轉(zhuǎn)化為兩種非對映化合物并通過NMR進(jìn)行分析來測定。

在這些方法中，手性衍生劑方法的缺點(diǎn)在于，需要進(jìn)行一次衍生化過程，并且需要存在能夠被衍生化的官能團(tuán)；手性鑭系位移試劑方法的缺點(diǎn)在于光譜中發(fā)生譜線增寬效應(yīng)。然而，手性溶劑化劑的優(yōu)點(diǎn)在于在NMR管中直接進(jìn)行無損分析，使得可以看到非對映異構(gòu)對的峰分離，從而方便地示出旋光性，并且¹H NMR光譜中的兩個(gè)非對映異構(gòu)體顯示出彼此不同的化學(xué)位移(δ)，且可以使用其積分值的差異測定手性化合物的光學(xué)純度。

到現(xiàn)在為止，即使已開發(fā)出多種手性溶劑化劑，但其中的大多數(shù)僅可用于測量特定手性分析物的光學(xué)純度，因此，難以將其應(yīng)用于更廣泛的手性分析物的光學(xué)純度測量。

[相關(guān)技術(shù)文獻(xiàn)]

(專利文獻(xiàn)1)韓國專利早期公開No.1998-067965

(專利文獻(xiàn)2)韓國專利注冊No.0170925

(非專利文獻(xiàn)1)J.Org.Chem.1969,34,2543

(非專利文獻(xiàn)2)Angew.Chem.Int.Ed.49,7955-7957(2010)

(非專利文獻(xiàn)3)Acc.Chem.Res.46,2635-2644(2013)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明人意圖開發(fā)用于通過¹H NMR光譜簡單地測量手性化合物的光學(xué)純度的手性溶劑化劑，所述光學(xué)純度被認(rèn)為難以用常規(guī)色譜方法測量。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及提供新的配體以及包含其的金屬絡(luò)合物。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及提供使用所述金屬絡(luò)合物作為手性溶劑化劑通過¹H NMR光譜測量多種手性化合物的光學(xué)純度的方法。

本發(fā)明涉及新的配體、包含所述配體的手性金屬絡(luò)合物、以及所述手性金屬絡(luò)合物用于通過¹H NMR光譜分析帶電化合物的手性的用途。本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物可用作手性溶劑化劑以通過¹H NMR光譜方便地分析帶電化合物的光學(xué)純度，所述帶電化合物例如多種胺衍生物、羧酸衍生物、氰醇衍生物以及帶電金屬絡(luò)合物。

以下將詳細(xì)描述本發(fā)明。

除非另外限定，否則本文所使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。此外，省略對于與現(xiàn)有技術(shù)相同的技術(shù)結(jié)構(gòu)和操作的重復(fù)描述。

在一個(gè)一般的方面，N₂O₂配體由以下化學(xué)式1表示：

[化學(xué)式1]

其中

R₁和R₂彼此獨(dú)立地為(C1-C10)烷基或(C6-C20)芳基，或R₁和R₂通過(C2-C6)亞烷基連接以形成脂環(huán)族環(huán)；以及

R₃和R₄彼此獨(dú)立地為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C20)芳基或鹵素。

本文所使用的術(shù)語“烷基”指的是僅由碳原子和氫原子組成的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，所述烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基等，但不限于此。

本文所使用的術(shù)語“芳基”指的是通過移除一個(gè)氫原子由芳香族烴衍生的有機(jī)基團(tuán)，包括每個(gè)環(huán)中適當(dāng)?shù)匕?至7個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠環(huán)體系，甚至是其中多個(gè)芳基通過單鍵連接的形式。其具體實(shí)例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、茚基、芴基等，但不限于此。

在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，在化學(xué)式1中，R₁和R₂可以彼此獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基或蒽基，或R₁和R₂可以通過(C3-C4)亞烷基連接以形成脂環(huán)族環(huán)；以及R₃和R₄可以彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、氯、溴或氟。

在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，化學(xué)式1的配體可選自以下結(jié)構(gòu)，但不限于此：

在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，化學(xué)式1的配體通過(A)手性1,2-二胺衍生物與(B)2,2′-二羥基二苯甲酮衍生物之間的亞胺化反應(yīng)和還原胺化反應(yīng)有效地制備。

更具體地說，化學(xué)式1的配體通過以下步驟制備，如以下反應(yīng)式1所示：

1)手性1,2-二胺衍生物(化學(xué)式A)與2,2′-二羥基二苯甲酮衍生物(化學(xué)式B)反應(yīng)以制備二亞胺化合物(化學(xué)式S)；以及

2)還原二亞胺化合物(化學(xué)式S)以制備仲胺形式的配體(化學(xué)式1)。

[反應(yīng)式1]

其中R₁和R₂彼此獨(dú)立地為(C1-C10)烷基或(C6-C20)芳基，或R₁和R₂通過(C2-C6)亞烷基連接以形成脂環(huán)族環(huán)；以及R₃和R₄彼此獨(dú)立地為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C20)芳基或鹵素。

手性1,2-二胺衍生物(化學(xué)式A)與2,2′-二羥基二苯甲酮衍生物(化學(xué)式B)反應(yīng)以產(chǎn)生二亞胺化合物(化學(xué)式S)。相對于手性1,2-二胺衍生物(化學(xué)式A)使用超過2當(dāng)量或更多的2,2′-二羥基二苯甲酮衍生物(化學(xué)式B)，優(yōu)選相對于1當(dāng)量的手性1,2-二胺衍生物(化學(xué)式A)使用2至10當(dāng)量的2,2′-二羥基二苯甲酮衍生物(化學(xué)式B)。亞胺化反應(yīng)可在典型的反應(yīng)溫度，優(yōu)選20℃至60℃下進(jìn)行。

二亞胺化合物(化學(xué)式S)可在有機(jī)溶劑中制備，或者也可在純凈條件下制備，無需限制有機(jī)溶劑，只要其溶解反應(yīng)物即可。在“純凈”條件下，亞胺的形成在不使用有機(jī)溶劑的情況下通過混合手性1,2-二胺衍生物(化學(xué)式A)和2,2′-二羥基二苯甲酮衍生物(化學(xué)式B)進(jìn)行。考慮到反應(yīng)物的溶解度及除去其的容易性，優(yōu)選的是反應(yīng)溶劑為選自以下的惰性溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、異丙醚、甲乙酮、二氯甲烷、二氯苯、氯苯、二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等，更優(yōu)選的是使用甲醇、乙醇或其混合溶劑。

由此產(chǎn)生的二亞胺化合物(化學(xué)式S)可在不進(jìn)行分離、純化和另外的純化過程的情況下用于接下來的反應(yīng)，或者如果需要的話可經(jīng)歷純化過程。

使用還原劑還原所產(chǎn)生的二亞胺化合物(化學(xué)式S)以制備仲胺形式的配體(化學(xué)式1)?？墒褂媒饘贇浠?，優(yōu)選選自以下的一種或更多種作為還原劑：NaBH₄、NaBH(OAc)₃、NaBH₂(OAc)₂、NaBH₃OAc、NaBH₃CN、KBH₄、KBH(OAc)、LiAlH₄、B₂H₆和DIBAL-H(二異丁基氫化鋁)，更優(yōu)選地可使用NaBH₄。還原劑的含量不受限制，然而相對于二亞胺化合物(化學(xué)式S)以等量或過量使用，并且優(yōu)選的是相對于1當(dāng)量的二亞胺化合物(化學(xué)式S)，使用1至10當(dāng)量，優(yōu)選地3至10當(dāng)量，更優(yōu)選地5至10當(dāng)量。還原反應(yīng)可在典型的反應(yīng)溫度，優(yōu)選20℃至40℃下進(jìn)行。

仲胺形式的配體(化學(xué)式1)可在有機(jī)溶劑中制備，并且無需限制有機(jī)溶劑，只要其溶解反應(yīng)物即可。考慮到反應(yīng)物的溶解度和除去其的容易性，優(yōu)選的是反應(yīng)溶劑為選自以下的惰性溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、異丙醚、甲乙酮、二氯甲烷、二氯苯、氯苯、二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、苯和二甲苯，更優(yōu)選的是使用甲醇、乙醇或其混合溶劑。

通過TLC等確定起始材料全部消耗之后，全部反應(yīng)完成。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，如果需要的話，減壓蒸餾溶劑，然后所期望的材料可通過例如過濾、柱色譜、重結(jié)晶等典型方法分離和純化。

在另一個(gè)一般的方面，包含化學(xué)式1的N₂O₂配體的手性金屬絡(luò)合物由以下化學(xué)式2表示：

[化學(xué)式2]

其中

R₁和R₂彼此獨(dú)立地為(C1-C10)烷基或(C6-C20)芳基，或R₁和R₂通過(C2-C6)亞烷基連接以形成脂環(huán)族環(huán)；

R₃和R₄彼此獨(dú)立地為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C20)芳基或鹵素；

當(dāng)M為Al³⁺或Sc³⁺時(shí)，n為-1，Y為H⁺、Li⁺、Na⁺、K⁺、Ag⁺、Cs⁺、NR₄⁺、1/2Mg²⁺、1/2Ca²⁺、1/2Zn²⁺或1/3Al³⁺；以及

當(dāng)M為Ti⁴⁺時(shí)，n為0，且Y不存在。

本發(fā)明的化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物為由于結(jié)合化學(xué)式1的配體而在金屬中心具有Δ或Λ結(jié)構(gòu)的手性八面體絡(luò)合物，并且可以立體選擇性地控制金屬中心的Δ或Λ手性。

本發(fā)明的化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物可具有隨Y的氧化數(shù)變化的化學(xué)式1的配體數(shù)，當(dāng)Y的氧化數(shù)為+2時(shí)，化學(xué)式1的配體數(shù)為2，當(dāng)Y的氧化數(shù)為+3時(shí)，化學(xué)式1的配體數(shù)為3。

具體地，在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案的化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物中，R₁和R₂可彼此獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基或蒽基，或R₁和R₂可通過(C3-C4)亞烷基連接以形成脂環(huán)族環(huán)；R₃和R₄可彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、氯、溴或氟；M可為Al³⁺、Sc³⁺或Ti⁴⁺；n可為0或-1；以及Y可以不存在，或可為H⁺或Na⁺。

更優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案的化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物中，R₁和R₂可彼此獨(dú)立地為(C1-C10)烷基，苯基、聯(lián)苯基、萘基或蒽基，或R₁和R₂可通過(C3-C4)亞烷基連接以形成脂環(huán)族環(huán)；R₃和R₄可彼此獨(dú)立地為氫；M可為Al³⁺、Sc³⁺或Ti⁴⁺；n可為0或-1；以及Y可以不存在，或可為H⁺或Na⁺。

更具體地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案的化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物可選自以下結(jié)構(gòu)，但不限于此：

在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，當(dāng)化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物的中心金屬M(fèi)為Al³⁺或Sc³⁺時(shí)，化學(xué)式1的配體、化學(xué)式3-1的金屬鹽以及化學(xué)式4的堿發(fā)生反應(yīng)以產(chǎn)生化學(xué)式2-1的手性金屬絡(luò)合物，或化學(xué)式2-1的手性金屬絡(luò)合物經(jīng)歷酸處理以制備化學(xué)式2-2的手性金屬絡(luò)合物，如以下反應(yīng)式2所示：

[反應(yīng)式2]

其中

R₁和R₂彼此獨(dú)立地為(C1-C10)烷基或(C6-C20)芳基，或R₁和R₂通過(C2-C6)亞烷基連接以形成脂環(huán)族環(huán)；

R₃和R₄彼此獨(dú)立地為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C20)芳基或鹵素；

M為Al³⁺或Sc³⁺；

當(dāng)p為整數(shù)1時(shí)，X為單價(jià)陰離子，例如鹵素、乙酰丙酮酸根(acac)、氫氧根、烷氧根、三氟甲磺酸根、硝酸根、乙酸根或高氯酸根；

當(dāng)p為整數(shù)2時(shí)，X為二價(jià)陰離子，例如硫酸根；

n為整數(shù)1；

Y^a為Li⁺、Na⁺、K⁺、Ag⁺、Cs⁺、NR₄⁺、1/2Mg²⁺、1/2Ca²⁺、1/2Zn²⁺或1/3Al³⁺；

Z為OH^-或H^-；以及

Y^b為H⁺。

手性金屬絡(luò)合物(化學(xué)式2-1)通過使仲胺形式的配體(化學(xué)式1)與堿(化學(xué)式4)和金屬鹽(化學(xué)式3-1)反應(yīng)制備。優(yōu)選的是使用選自LiOH、NaOH、KOH、NMe₄OH、NaH和KH的一種或更多種作為堿(化學(xué)式4)。堿(化學(xué)式4)的含量不受限制，但是相對于仲胺形式的配體(化學(xué)式1)使用4至6當(dāng)量的堿。金屬絡(luò)合反應(yīng)可在典型反應(yīng)溫度，優(yōu)選20℃至80℃下進(jìn)行。金屬鹽(化學(xué)式3-1)可選自AlF₃、AlCl₃、AlBr₃、Al(acac)₃、Al2(SO₄)₃、Al(OH)₃、Al(OEt)₃、Al(OiPr)₃、ScF₃、ScCl₃、ScBr₃、ScI₃、Sc(OTf)₃、Sc(NO₃)₃、Sc(OiPr)₃、Sc(OAc)₃、Sc(ClO₄)₃和Sc₂(SO₄)₃。

手性金屬絡(luò)合物可在有機(jī)溶劑中制備，并且無需限制有機(jī)溶劑，只要其溶解反應(yīng)物即可。考慮到反應(yīng)物的溶解度和除去其的容易性，優(yōu)選的是反應(yīng)溶劑為選自以下的惰性溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、異丙醚、甲乙酮、二氯甲烷、二氯苯、氯苯、二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺，二甲亞砜等，更優(yōu)選的是使用甲醇。

此外，通過使手性金屬絡(luò)合物(化學(xué)式2-1)經(jīng)歷酸處理制備其中Y^b為H⁺的手性金屬絡(luò)合物(化學(xué)式2-2)，并且可使用任何常用的酸。具體而言，可用的酸可例示為三氟乙酸(TFA)、對甲苯磺酸(p-TsOH)、苯磺酸(PhSO₃H)、乙酸、磷酸(H₃PO₄)、氯化氫(HCl)、溴化氫(HBr)、硫酸(H₂SO₄)以及硝酸(HNO₃)，但不限于此。

由此產(chǎn)生的手性金屬絡(luò)合物可在不進(jìn)行分離、純化和另外的純化過程的情況下用于接下來的反應(yīng)，或者如果需要的話可經(jīng)歷純化過程。

此外，在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，當(dāng)化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物的中心金屬M(fèi)為Ti⁴⁺時(shí)，化學(xué)式1的配體與化學(xué)式3-2的鈦鹽發(fā)生反應(yīng)以產(chǎn)生化學(xué)式2-3的手性金屬絡(luò)合物，如以下反應(yīng)式3所示：

[反應(yīng)式3]

其中

R1和R2彼此獨(dú)立地為(C1-C10)烷基或(C6-C20)芳基，或R1和R2通過(C2-C6)亞烷基連接以形成脂環(huán)族環(huán)；

R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C20)芳基或鹵素；以及

X為單價(jià)陰離子，例如鹵素、乙酰丙酮酸根(acac)、氫氧根、烷氧根、三氟甲磺酸根、硝酸根、乙酸根或高氯酸根。

手性金屬絡(luò)合物(化學(xué)式2-3)通過使仲胺形式的配體(化學(xué)式1)與鈦鹽(化學(xué)式3-2)反應(yīng)制備。金屬絡(luò)合反應(yīng)可在典型的反應(yīng)溫度，優(yōu)選20℃至80℃下進(jìn)行。鈦鹽(化學(xué)式3-2)可選自TiCl₄、TiBr₄、Ti(OEt)₄、Ti(OiPr)₄以及Ti(OtBu)₄。

手性金屬絡(luò)合物可在有機(jī)溶劑中制備，并且無需限制有機(jī)溶劑，只要其溶解反應(yīng)物即可?？紤]到反應(yīng)物的溶解度和除去其的容易性，優(yōu)選的是反應(yīng)溶劑為選自以下的惰性溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、異丙醚、甲乙酮、二氯甲烷、二氯苯、氯苯、二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等，更優(yōu)選的是使用甲醇。

由此產(chǎn)生的手性金屬絡(luò)合物可在不進(jìn)行分離、純化和另外的純化過程的情況下用于接下來的反應(yīng)，或者如果需要的話可經(jīng)歷純化過程。

在另一個(gè)一般的方面，化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物的用途為用于通過光譜分析帶電化合物的手性，更具體的說，將化學(xué)式2的手性金屬絡(luò)合物用作手性溶劑化劑以提供通過¹H NMR光譜測量多種手性化合物的光學(xué)純度的方法。

在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，光譜為核磁共振(NMR)光譜，使用¹H NMR測量手性分析物的光學(xué)純度的方法具體如下。

將用于測量其光學(xué)純度的分析物溶解在NMR溶劑中，并且置于NMR管中以測量NMR，其后，將分析物和本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物(化學(xué)式2)混合并溶解在如上所述的相同NMR溶劑中，并且置于NMR管中以測量NMR。當(dāng)添加本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物時(shí)，出現(xiàn)非對映體的非平衡，兩種異構(gòu)體的峰位移值示出差異，對經(jīng)區(qū)分的兩個(gè)峰進(jìn)行積分，從而測量分析物的光學(xué)純度。

用于測量其光學(xué)純度的分析物為帶電化合物，例如多種胺衍生物、羧酸衍生物、氰醇衍生物以及帶電金屬絡(luò)合物，甚至包括商品外消旋藥物，其由于高極性和在有機(jī)溶劑中的低溶解度而難以進(jìn)行色譜分析。

作為能夠溶解分析物和手性金屬絡(luò)合物的有機(jī)溶劑的NMR溶劑可用于NMR分析，并且包括由氘取代的極性或非極性有機(jī)溶劑。極性溶劑可例示為CD₃CN、CD₃OD、(CD₃)₂CO、(CD₃)₂SO或D₂O，非極性溶劑可例示為CDCl₃，C₆D₆或CD₂Cl₂。

已證實(shí)隨著本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物(化學(xué)式2)的添加量增加，分析物的峰分離距離變得更寬，相對于分析物添加0.1當(dāng)量或更多，優(yōu)選0.5至10當(dāng)量的本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物(化學(xué)式2)，但即使在相對于分析物以少量添加的情況下，NMR峰也充分地分離。

常規(guī)地僅使用非極性溶劑，使得分析物的范圍極其受限，然而，在本發(fā)明中，可使用極性溶劑以及非極性溶劑，因此，甚至可以使用具有高極性且先前不能用作分析物的分析物。

其他特征和方面將由以下詳細(xì)說明、附圖和權(quán)利要求而明顯。

附圖說明

圖1是實(shí)施例9和比較例1至6的¹H NMR譜圖

圖2是實(shí)施例10和比較例7至12的¹H NMR譜圖

圖3是實(shí)施例11和比較例13至18的¹H NMR譜圖

圖4是實(shí)施例12的¹H NMR譜圖

圖5是實(shí)施例13的¹H NMR譜圖

圖6是實(shí)施例14的¹H NMR譜圖

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的優(yōu)勢、特征和方面將由以下參照附圖(在其后公布)對實(shí)施方案的說明而變得明顯。然而，本發(fā)明可以不同形式實(shí)施，并且不應(yīng)理解為受限于本文提出的實(shí)施方案。更準(zhǔn)確地說，提供這些實(shí)施方案以使得本公開全面和完整，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分傳達(dá)本發(fā)明的范圍。本文所使用的術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，而無意限制示例性實(shí)施方案。如本文中所使用的，無數(shù)量詞的單數(shù)形式旨在也包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確地另有指示。還應(yīng)當(dāng)理解，本說明書所使用的術(shù)語“包含”和/或“包括”說明了所述特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、和/或組分的存在；但不排除存在或添加一個(gè)或更多個(gè)其他特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、組分、和/或其組。

下文將參照附圖詳細(xì)說明示例性實(shí)施方案。

使用市售化合物而不進(jìn)行另外的純化或干燥。¹H NMR(400MHz)和¹³C NMR(100MHz)光譜使用Bruker Ascend 400光譜儀獲得。HRMS(高分辨質(zhì)譜)使用Bruker Daltonik microTOF-QII光譜儀獲得。

[實(shí)施例1]配體1a的制備

化合物S1的制備

將(R,R)-1,2-環(huán)己二胺(1.14g，10.0mmol)與MeOH(20.0mL)混合，然后在攪拌的同時(shí)向其中加入2,2′-二羥基二苯甲酮(5.14g，24.0mmol)，并且在50℃下繼續(xù)攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，分離的固體用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，從而得到為黃色固體的標(biāo)題化合物S1(4.41g，87％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.55–15.27(br,2H),9.81(br,2H),7.39–7.32(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.12–6.81(m,8H),6.73–6.61(m,4H),3.56–3.45(m,2H),1.88–1.69(m,2H),1.58(br,2H),1.32(br,2H),1.09(br,2H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.5,162.1,154.0,132.1,130.7,130.5,128.5,120.4,119.5,119.2,117.5,117.2,115.8,64.9,30.9,23.5；HRMS(EI)m/z計(jì)算C₃₂H₃₀N₂O₄[H]⁺:507.2278,測得:507.2314.

化合物1a的制備

將化合物S1(2.53g，5.00mmol)與MeOH(25.0mL)混合，然后在攪拌的同時(shí)在0℃下分批加入NaBH₄(6當(dāng)量，1.13g，30.0mmol)，在25℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在真空中移除全部揮發(fā)性殘留物，然后將反應(yīng)混合物溶解在EtOAc中，并用鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO₄干燥、過濾并濃縮。通過再漿化(CHCl₃，10.0mL)來純化得到作為白色固體的標(biāo)題化合物1a(1.66g，65％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(br,6H),7.10–7.02(m,6H),6.80–6.78(m,4H),6.75-6.70(m,4H),6.65(td,J＝7.5,1.1Hz,2H),5.36(s,2H),2.45(br,2H),2.02(br,2H),1.56(br,2H),1.16(br,4H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.6,155.8,128.6,128.2,128.0,127.9,127.7,126.7,118.9,118.5,115.7,115.5,57.0,55.5,28.5,22.9；HRMS(EI)m/z計(jì)算C₃₂H₃₄N₂O₄[H]⁺:511.2591,測得:511.2607。

[實(shí)施例2]配體1b的制備

化合物S2的制備

將(R,R)-1,2-二苯乙烯二胺(2.12g，10.0mmol)與MeOH(20.0mL)混合，然后在攪拌的同時(shí)向其中加入2,2′-二羥基二苯甲酮(5.14g，24.0mL)，在50℃下繼續(xù)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，分離的固體用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，從而得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物S2(5.51g，91％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.39-15.32(br,2H),9.40(br,2H),7.31-7.22(m,4H),7.18-6.80(m,14H),6.74-6.50(m,6H),6.21-6.08(m,2H),4.95-4.84(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.8,161.9,154.0,139.8,132.4,131.1 130.5,128.0,127.7,127.0,119.8,119.5,118.6,117.7,117.5,117.2,115.3,71.8；HRMS(EI)m/z計(jì)算C₄₀H₃₂N₂O₄[H]⁺:605.2435,測得:605.2476.

化合物1b的制備

將化合物S2(3.02g，5mmol)與MeOH(25.0mL)混合，然后在攪拌的同時(shí)在0℃下分批加入NaBH₄(6當(dāng)量，1.13g，30.0mmol)，在25℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在真空中除去全部揮發(fā)性殘留物，然后將反應(yīng)混合物溶解在EtOAc中，并用鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO₄干燥、過濾并濃縮。通過再漿化(CHCl₃。10.0mL)來純化得到作為白色固體的標(biāo)題化合物1b(2.47g，81％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(br,4H),7.16-7.08(m,8H),7.01-6.92(m,8H),6.77(dd,J＝8.1,1.0Hz,2H),6.75-6.71(m,4H),6.69(dd,J＝8.0,1.1Hz,2H),6.60(td,J＝7.5,1.2Hz,2H),4.94(s,2H),3.79(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.9,155.8,139.6,128.9,128.2,128.1,128.0,128.0,128.0,127.8,127.7,127.0,125.8,118.9,118.4,115.6,115.5,65.2,55.5；HRMS(EI)m/z計(jì)算C₄₀H₃₆N₂O₄[H]⁺:609.2748,測得:605.2473.

[實(shí)施例3]金屬絡(luò)合物Na[Al-1a]的制備

將化合物1a(511mg，1.00mmol)與MeOH(20.0mL)混合以制備化合物1a的溶液。將NaOH(160mg，4.00mmol)與MeOH(40.0mL)混合以制備NaOH溶液。將NaOH溶液與AlCl₃·6H₂O(241mg，1.00mmol)加入化合物1a的溶液中，在25℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，溶解在EtOAc中，并用鹽水洗滌。有機(jī)層用Na₂SO₄干燥、過濾并減壓濃縮以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物Na[Al-1a](559mg，99％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(dd,J＝7.5,1.7Hz,2H),6.95-6.86(m,4H),6.78(ddd,J＝8.1,7.1,1.9Hz,2H),6.62(dd,J＝8.1,1.3Hz,2H),6.38(td,J＝7.3,1.3Hz,2H),6.31(dd,J＝8.2,1.2Hz,2H),6.26(td,J＝7.2,1.3Hz,2H),4.87(s,2H),3.77(d,J＝10.2Hz,2H),2.48-2.41(m,2H),2.23(d,J＝12.7Hz,2H),1.65(d,J＝9.8Hz,2H),1.27(d,J＝11.5Hz,2H),1.01-0.90(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3,161.8,130.4,129.2,128.5,127.8,127.3,124.9,120.1,120.1,113.4,113.0,63.3,55.8,27.3,24.1；HRMS(EI)m/z計(jì)算C₃₂H₃₀AlN₂NaO₄[H]⁺:557.1991,測得:557.2035.

[實(shí)施例4]金屬絡(luò)合物H[Al-1a]的制備

將Na[Al-1a](278mg，0.500mmol)與MeOH(5.00mmol)混合，然后向其中加入TFA(38.3uL，0.500mmol)，并在25℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物干燥，用冷MeOH洗滌，然后真空中干燥以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物H[Al-1a](235mg，88％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18-7.14(m,4H),6.99-6.93(m,4H),6.64(d,J＝8.0Hz,2H),6.59-6.54(m,4H),6.48(t,J＝7.2Hz,2H),5.07(s,2H),4.61(br,2H),2.45-2.36(m,2H),2.21(d,J＝13Hz,2H),1.63(d,J＝9.4Hz,2H),1.29(d,J＝7.8Hz,2H)0.96-0.85(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.9,157.0,130.0,129.4,129.3,128.7,128.3,125.9,120.2,119.9,117.5,115.3,62.9,56.6,27.2,24.4；HRMS(EI)m/z計(jì)算C₃₂H₃₁AlN₂O₄[Na]⁺:557.1991,測得:557.1990。

[實(shí)施例5]金屬絡(luò)合物Na[Al-1b]的制備

將化合物1b(609mg，1.00mmol)與MeOH(20.0mL)混合以制備化合物1b的溶液。將NaOH(160mg，4.00mmol)與MeOH(40.0mL)混合以制備NaOH溶液。將NaOH溶液與AlCl₃·6H₂O(241mg，1.00mmol)加入化合物1b的溶液中，并在25℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，溶解在EtOAc中，并用鹽水洗滌。有機(jī)層用Na₂SO₄干燥、過濾并減壓濃縮以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物Na[Al-1b](648mg，99％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21-7.14(m,6H),6.94-6.89(m,4H),6.86-6.84(m,4H),6.76-6.73(m,4H),6.65(dd,J＝8.2,1.4Hz,2H)6.49(dd,J＝8.2,1.2Hz,2H)6.34(ddd,15.1,7.6,1.1Hz,2H)6.29(td,J＝7.3 1.2Hz,2H),4.31(s,2H),4.14-4.07(m,2H),3.88-3.83(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.1,161.6,136.3,129.3,129.1,128.7,128.3,128.2,128.1,127.9,127.6,124.2,120.3,120.2,113.7,113.6,64.7,62.4；HRMS(EI)m/z計(jì)算C₄₀H₃₂AlN₂NaO₄[H]⁺:655.2148,測得:655.2167.

[實(shí)施例6]金屬絡(luò)合物H[Al-1b]的制備

將Na[Al-1b](327mg，0.500mmol)與DCM(5.00mmol)混合，然后向其中加入TFA(38.3μL，0.500mmol)，并在25℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾、用冷MeOH洗滌、然后在真空中干燥以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物H[Al-1b](312mg，99％)。

¹H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.24-7.11(m,6H),6.99-6.70(m,16H),6.99-6.97(m,6H)6.85-6.78(m,6H),6.74-6.70(m,2H),6.48-6.45(m,2H),4.63(br,2H),4.60(d,J＝1.8Hz,2H),4.32-4.25(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,CD3CN)δ135.6,130.6,130.0,129.9,129.8,129.8,129.4,129.3,128.7,125.0,121.6,120.4,65.3,64.1；HRMS(EI)m/z計(jì)算C₄₀H₃₃AlN₂O₄[Na]⁺:655.2148,測得:655.2180.

[實(shí)施例7]金屬絡(luò)合物Na[Sc-1a]的制備

將化合物1a(511mg，1.00mmol)與MeOH(20.0mL)混合以制備化合物1a的溶液。將NaOH(160mg，4.00mmol)與MeOH(40.0mL)混合以制備NaOH溶液。將NaOH溶液與Sc(OTf)₃(492mg，1.00mmol)加入化合物1a的溶液中，并在25℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，溶解在EtOAc中，并用鹽水洗滌。有機(jī)層用Na₂SO₄干燥、過濾并減壓濃縮以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物Na[Sc-1a](568mg，99％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(d,J＝6.2Hz,2H),6.91(d,J＝7.4Hz,2H),6.86(t,J＝7.5Hz,2H),6.75(t,J＝7.5Hz,2H),6.32(t,J＝7.3Hz,2H),6.28(d,J＝8.1Hz,2H),6.23-6.19(m,4H),4.91(s,2H),3.44(d,J＝9.4Hz,2H),2.53-2.57(m,2H),2.33(d,J＝10.9Hz,2H),1.63(d,J＝7.7Hz,2H),1.25-1.15(m,2H),0.99-0.88(m,2H)。

[實(shí)施例8]金屬絡(luò)合物[Ti-1a]的制備

將化合物1a(511mg，1.00mmol)與甲醇(10.0mL)混合以制備化合物1a的溶液。將Ti(OiPr)₄(0.296mL，1.00mmol)加入化合物1a的溶液中，并在25℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，然后用甲醇洗滌。干燥固體化合物以得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物[Ti-1a](477mg，86％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.22(dd,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.10(ddd,J＝8.0,7.3,1.7Hz,2H),6.97(ddd,J＝8.1,7.2,1.8Hz,2H),6.76(td,J＝7.4,1.2Hz,2H),6.58(td,J＝7.4,1.2Hz,2H),6.52(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),6.33(dd,J＝8.1,1.2Hz,2H),6.07(d,J＝8.2Hz,2H),5.36-5.28(m,2H),2.69-2.79(m,2H),2.32-2.28(m,2H),1.65-1.67(m,2H),1.48-1.40(m,2H),0.95-0.84(m,2H)。

[實(shí)施例9和比較例1至6]使用手性溶劑化劑通過¹H NMR測量外消旋-1-苯乙胺的光學(xué)純度

如下表1所示，將多種手性溶劑化劑與外消旋-1-苯乙胺在25℃下溶解在NMR溶劑中，然后進(jìn)行¹H NMR光譜測量，從而確定兩種對映異構(gòu)體是否區(qū)分，結(jié)果在圖1中示出。圖1中的(a)為CD₃OD中的外消旋-1-苯乙胺的甲基的¹H NMR。

[表1]

已證實(shí)，與現(xiàn)有溶劑化劑(比較例1到6)相比，兩種對映異構(gòu)體僅在使用本發(fā)明的手性溶劑化劑(實(shí)施例9)的情況下分離。

[實(shí)施例10和比較例7至14]使用手性溶劑化劑通過¹H NMR測量DL-丙氨酸的光學(xué)純度

如下表2所示，將多種手性溶劑化劑與DL-丙氨酸在25℃下溶解在NMR溶劑中，然后進(jìn)行¹H NMR光譜測量，從而確定兩種對映異構(gòu)體是否區(qū)分，結(jié)果在圖2中示出。圖2中的(a)為CD₃OD中的DL-丙氨酸的甲基的¹H NMR。

[表2]

已證實(shí)，與現(xiàn)有溶劑化劑(比較例7至12)相比，兩種對映異構(gòu)體僅在使用本發(fā)明的手性溶劑化劑(實(shí)施例10)的情況下分離。

[實(shí)施例11和比較例13至18]使用手性溶劑化劑通過¹H NMR測量外消旋-2-甲基丁胺的光學(xué)純度

如下表3所示，將多種手性溶劑化劑與外消旋-2-甲基丁胺在25℃下溶解在NMR溶劑中，然后進(jìn)行¹H NMR光譜測量，從而確定兩種異構(gòu)體是否區(qū)分，結(jié)果在圖3中示出。圖3中的(a)為外消旋-2-甲基丁胺的甲基的¹H NMR。

[表3]

已證實(shí)，與現(xiàn)有溶劑化劑(比較例13至18)相比，兩種對映異構(gòu)體僅在使用本發(fā)明的手性溶劑化劑(實(shí)施例11)的情況下分離。

根據(jù)所述實(shí)施例和比較例，與使用本領(lǐng)域常規(guī)已知的手性溶劑化劑不同，當(dāng)使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物H[Al-1b]作為手性溶劑化劑時(shí)，在例如CD₃OD或CD₃CN的極性質(zhì)子溶劑中觀察到峰分離。

[實(shí)施例12]使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物H[Al-1b]作為手性溶劑化劑通過¹H NMR測量胺或帶正電化合物的光學(xué)純度

為了確定本發(fā)明的金屬絡(luò)合物的手性溶劑化程度，將本發(fā)明的金屬絡(luò)合物H[Al-1b]與手性分析物的1:1混合物在25℃下溶解在NMR溶劑中至20mM，然后進(jìn)行¹H NMR光譜測量。結(jié)果在圖4中示出。

使用胺化合物或帶正電化合物作為手性分析物，使用以下作為胺化合物：外消旋-1-苯乙胺(a)、外消旋-3,3-二甲基丁-2-胺(b)、外消旋-1-(1-萘基)乙胺(c)、外消旋-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(d)、外消旋-2-甲基丁胺(e)、外消旋-2-苯基-1-丙胺(f)、外消旋-2-甲基丁-1-胺(g)、3-(2-甲氧基苯基)-3-甲基戊-1-胺(h)、外消旋-2-甲基哌啶(i)、3-甲基哌啶(j)、外消旋-環(huán)己烷-1,2-二胺(k)、外消旋-N,N-二甲基-1-苯乙胺(l)、DL-丙氨酸(m)、DL-苯丙氨酸(n)、DL-纈氨醇(o)、DL-氨基丙醇(p)以及N-甲基-1-(2-(甲氨基)萘-1-基)萘-2-胺(q)，使用[Fe(dmbp)₃]⁺²(dmbp＝4,4′-二甲基-2,2′-聯(lián)吡啶)作為帶正電化合物，使用CD₃OD(a至d、i至n)、CD₃CN(e至h、o至q)或CDCl₃(r)作為NMR溶劑。

[實(shí)施例13]使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物Na[Al-1b]作為手性溶劑化劑通過¹H NMR測量羧酸化合物的光學(xué)純度

為了確定本發(fā)明的金屬絡(luò)合物的手性溶劑化程度，將本發(fā)明的金屬絡(luò)合物Na[Al-1b]與作為手性分析物的羧酸化合物的1:1混合物在25℃下溶解在NMR溶劑中至20mM，然后進(jìn)行¹H NMR光譜測量。結(jié)果在圖5中示出。

使用以下作為羧酸化合物：外消旋-2-苯基丙酸(a)、外消旋-2-甲氧基-2-苯基乙酸(b)、外消旋-2-溴丙酸(c)、外消旋-2-溴-3-甲基丁酸(d)、外消旋-2-甲基丁酸(e)、外消旋-3-苯基丁酸(f)、外消旋-苯基乙醇酸(g)、外消旋-3-氯苯基-2-羥基乙酸(h)、外消旋-2-(甲基亞磺酰基)苯甲酸(i)以及外消旋-2-羥基-2-苯乙腈(j)，使用CDCl₃(a至f)、CD₃CN(g、h、j)或CD₃OD(i)作為NMR溶劑。

[實(shí)施例14]使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物M[Al-1b](M＝H⁺或Na⁺)作為手性溶劑化劑通過¹H NMR測量商品藥物的光學(xué)純度

為了確定本發(fā)明的金屬絡(luò)合物的手性溶劑化程度，將本發(fā)明的金屬絡(luò)合物M[Al-1b](M＝H⁺或Na⁺)與作為手性分析物的商品藥物的1:1混合物在25℃下溶解在NMR溶劑中至20mM，然后進(jìn)行¹H NMR光譜測量。結(jié)果在圖6中示出。

商品藥物由于其高極性和在有機(jī)溶劑中的低溶解度而難以進(jìn)行色譜分析，使用商品外消旋藥物作為手性分析物，它們的結(jié)構(gòu)如下：

對于商品藥物a至d，使用H[Al-1b]作為手性溶劑化劑；對于商品藥物e至i，使用Na[Al-1b]作為手性溶劑化劑。此外，使用CD₃CN(a至c、h)、CDCl₃(e、f)、C₆D₆(d、i)或CD₃OD(g)作為NMR溶劑。

從上述實(shí)施例中看出，在使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物作為手性溶劑化劑的情況下，可通過¹H NMR分析多種手性化合物的手性，例如多種胺衍生物、羧酸衍生物、氰醇衍生物、帶電金屬絡(luò)合物以及商品外消旋藥物。

本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物為由于結(jié)合化學(xué)式1的配體而在金屬中心具有Δ或Λ結(jié)構(gòu)的手性八面體配合物，并且可以立體選擇性地控制金屬中心的Δ或Λ手性。

此外，本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物可在所有帶有手性電荷的化合物的光學(xué)純度的測量中用作高效而實(shí)用的手性溶劑化劑，所述化合物被認(rèn)為難以進(jìn)行色譜分析，例如由于高極性和在有機(jī)溶劑中的低溶解度而難以進(jìn)行色譜分析的商品外消旋藥物。常規(guī)地僅使用非極性溶劑，使得分析物的范圍極其受限，然而在本發(fā)明中，使用手性金屬絡(luò)合物作為手性溶劑化劑，從而允許使用極性溶劑以及非極性溶劑，因此，甚至可以使用具有高極性且先前不能用作分析物的分析物。

此外，本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物可以僅以亞化學(xué)計(jì)量的量示出足以在用于測量¹H NMR的極性溶劑中測量光學(xué)純度的峰分離，并且將分析物的立體中心從帶電官能團(tuán)延伸到δ位。

因此，本發(fā)明的手性金屬絡(luò)合物可用作廣泛使用的用于帶電手性化合物的手性溶劑化劑。