本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及的是一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑晶型及其制備方法

背景技術(shù)：

布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是由pharmacyclics公司和強(qiáng)生公司聯(lián)合研制開(kāi)發(fā)，2013年11月經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局加速批準(zhǔn)上市，商品名為imbruvica，通用名為ibrutinib。它是一種口服的名為布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑的首創(chuàng)新藥，主要用于治療一種罕見(jiàn)的侵襲性血癌——套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)。該藥通過(guò)與靶蛋白btk活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基選擇性地共價(jià)結(jié)合不可逆性地抑制btk，從而有效地阻止腫瘤從b細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境的淋巴組織。早先有分析師已預(yù)測(cè)ibrutinib所有適應(yīng)癥的年銷售峰值將會(huì)達(dá)到大約50億美元，其最大銷售份額可能來(lái)自慢性淋巴細(xì)胞性白血病適應(yīng)癥(cll)，而目前該適應(yīng)癥也正在等待fda批準(zhǔn)。

多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、密度、熱穩(wěn)定性等方便有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最合適開(kāi)發(fā)的晶型，是不可忽視的重要研究?jī)?nèi)容之一。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4- 氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型及其制備方法，所述布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑晶型為晶型a，在生物介質(zhì)中溶解度更高，有利于提高藥效，減少載藥；所述制備工藝操作簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

一種布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型a，所述晶型a的x射線粉末衍射中在2theta值為13.5°±0.2°、16.0°±0.2°、18.9°±0.2°處具有特征峰；所述晶型a的x射線粉末衍射中在2theta值為5.6°±0.2°21.2°±0.2°、21.6°±0.2°處具有特征峰；所述的晶型a的差示掃描熱量熱分析在158±1℃有特征熔融峰；所述晶型為非溶劑合物或非水合物。

一種布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型a的制備方法，包括如下步驟：

a.溶解：將1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于有機(jī)溶劑中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

b.加熱回流：將步驟a的澄清溶液加熱回流；

c.析晶：緩慢降低溫度析晶得到粗品晶型a；

d.干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥。

優(yōu)選地，所述的步驟a中有機(jī)溶劑為苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、三氯乙烯、丙酮/石油醚混合物、丙酮/正戊烷混合物、丙酮/正己烷混合物、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一種；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自三氯乙烯、丙酮/石油醚混合物和乙酸丁酯中的一種。

優(yōu)選地，所述的步驟a中有機(jī)溶劑為任意配比的丙酮/石油醚混合物。

優(yōu)選地，以體積ml/質(zhì)量g比計(jì)，所述的步驟a中有機(jī)溶劑和-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的比為1～8：1。

優(yōu)選地，所述的步驟b加熱回流的溫度為40～50℃，時(shí)間2～4小時(shí)。

優(yōu)選地，所述的步驟c析晶溫度：緩慢降低溫度至0～15℃；析晶時(shí)間：5～8小時(shí)。

優(yōu)選地，所述的步驟d干燥：真空干燥時(shí)間8～13h，干燥溫度為40～55℃。

優(yōu)選地，所述制備方法包括以下步驟：

a溶解：將1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于有機(jī)溶劑中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

b回流：將步驟a的澄清溶液加熱到40～50℃進(jìn)行回流2～4小時(shí)；

c析晶：緩慢降低溫度至0～15℃析晶5～8小時(shí)，得到粗品晶型a；

d干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥8～13h，干燥溫度為40～55℃。

優(yōu)選地，所述制備方法包括以下步驟：

a溶解：將處方量的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于處方量的有機(jī)溶劑中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

b回流：將步驟a的澄清溶液加熱到45℃進(jìn)行回流3小時(shí)；

c析晶：緩慢降低溫度至8℃析晶7小時(shí)，得到粗品晶型a；

d干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥11h，干燥溫度為50℃。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法優(yōu)點(diǎn)在于：

本發(fā)明提供的晶型的制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)未來(lái)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值。本發(fā)明制備方法純度80.0％以上，純度99.7％以上。

具體實(shí)施方式

以下將通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對(duì)制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。

實(shí)施例中所用到的原料或試劑均市售可得。

實(shí)施例1

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于40ml丙酮/石油醚混合物中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到40℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至0～5℃析晶5小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥8h，干燥溫度為40℃。收率88.8％，純度99.96％。

實(shí)施例2

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶 型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于60ml的三氯乙烯中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到45℃進(jìn)行回流3小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至5～7℃析晶7小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥11h，干燥溫度為50℃。收率88.6％，純度99.98％。

實(shí)施例3

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80ml的乙酸乙酯中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至4～6℃析晶8小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥13h，干燥溫度為55℃。收率88.7％，純度99.98％。

實(shí)施例4

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140ml的三乙醇胺中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至13～15℃析晶8小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥13h，干燥溫度為55℃。收率85.3％，純度99.93％。

實(shí)施例5

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140ml的苯乙烯中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至13～15℃析晶8小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥13h，干燥溫度為55℃。收率83.3％，純度99.81％。

實(shí)施例6

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140ml的全氯乙烯中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至13～15℃析晶8小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥13h，干燥溫度為55℃。收率84.0％，純度99.78％。

實(shí)施例7

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于160ml的冰乙酸中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至13～15℃析晶8小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥13h，干燥溫度為55℃。收率83.4％，純度99.81％。

實(shí)施例8

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于20ml的乙烯乙二醇醚中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至13～15℃析晶8小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥13h，干燥溫度為55℃。收率82.2％，純度99.81％。

實(shí)施例9

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140ml的乙酸丁酯中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至8～12℃析晶8小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥13h，干燥溫度為55℃。收率88.7％，純度99.98％。

對(duì)比實(shí)施例1

1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物)的晶型a的制備

稱量無(wú)定形化合物(約15mg)至小瓶中。并將十倍體積(150μl)的溶劑[甲基叔丁基醚(mtbe)、二異丙醚(dipe)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(mibk)、甲基乙基酮(mek)、丙酮、甲醇、硝基甲烷、10％水性丙酮或10％水性異丙醇]加入至小瓶中。密封該小瓶并置于50℃的振蕩器中1小時(shí)。如果得到漿液，則加入另外三十倍體積(共600μl)的溶劑，然后將該漿液返回至50℃再一小時(shí)。此時(shí)如果樣品仍然是漿液，則不再加入溶劑。溶液/漿液在50℃下攪拌1小時(shí)，然后以0.1℃/min冷卻至0℃，繼而在0℃下保持過(guò)夜。如果得到漿液，則在真空下過(guò)濾固體以提供化合物的晶型a；將溶液返回至環(huán)境溫度以通過(guò)針孔緩慢蒸發(fā)，從而得到化合物的晶型a。收率48.4％，純度96.21％。

對(duì)比實(shí)施例2

將無(wú)定形化合物(20mg)加入至小瓶，然后加入溶劑[庚烷(10倍體積)、二氧雜環(huán)己烷(1倍體積)、甲苯(10倍體積)、mtbe(10倍體積)、dipe(10倍體積)、苯甲醚(1倍體積)、乙酸乙酯(10倍體積)、乙酸異丙酯(10倍體積)、四氫呋喃(1倍體積)、dcm(1倍體積)、mibk(10倍體積)、mek(10倍體積)、丙酮(10倍體積)、甲醇(10倍體積)、乙醇(10倍體積)、乙腈(10倍體積)、硝基甲烷(1倍體積)、水(10倍體積)或10％水性異丙醇(1倍體積)]。將密封的小瓶置于熟化室(在50℃和環(huán)境溫度之間循環(huán)，各4小時(shí))中5天，之后將固體在真空下過(guò)濾，以提供化合物的晶型a。收率43.2％，純度93.53％。

對(duì)比實(shí)施例3

在干凈的圓底燒瓶中，12.0克化合物通過(guò)在磁力攪拌下加熱至45℃而溶解在120ml甲醇(水性丙酮或乙醇或正丙醇)中。經(jīng)45min將72ml水加入至溶解的化合物的溫溶液中，保持內(nèi)部溫度為45℃。該溶液緩慢變?yōu)闈{液，并且在升高的溫度下攪拌3小時(shí)。吸出漿液樣品，過(guò)濾并干燥。使?jié){液冷卻至室溫并攪拌至少16小時(shí)。吸出另外一份漿液樣品，過(guò)濾并干燥。將該固體過(guò)濾，用50ml的甲醇：水的3:2混合物洗滌，并在過(guò)濾器上干燥40小時(shí)。產(chǎn)生晶型a(熔點(diǎn)：第一份樣品～152℃，第二份樣品～154℃，主要批次～154℃)。收率35.5％，純度94.14％。

對(duì)比實(shí)施例4

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80ml的乙酸甲酯中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至4～6℃析晶8小時(shí)，得到粗品晶型a；

(4)干燥：析晶完畢進(jìn)行真空干燥13h，干燥溫度為55℃。收率44.6％。

對(duì)比實(shí)施例5

1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型a的制備方法：

(1)溶解：將20.0g的1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80ml的二氯甲烷中，緩慢攪拌得到澄清溶液；

(2)回流：將步驟(1)的澄清溶液加熱到50℃進(jìn)行回流4小時(shí)；

(3)析晶：緩慢降低溫度至6～8℃析晶8小時(shí)，無(wú)法得到粗品晶型a。