其中R₁是鹵素并且R₂是鹵素或氫。

具有通式I的鹵化的苯衍生物是在制藥工業(yè)和農(nóng)業(yè)化學(xué)工業(yè)中用于制備生物活性化合物的有用中間體，如例如描述在WO 2009/126668和WO 2012/173689中。

具有通式I的鹵代苯的已知合成涉及很多反應(yīng)步驟和官能團(tuán)的引入，其允許在所希望的環(huán)位置處的親電子芳香族取代，隨后去除這些官能團(tuán)(如例如描述在普拉卡什，G.K.S.(Prakash,G.K.S.)；馬修，T.(Mathew,T.)；胡爾，D.(Hoole,D.)；埃斯特韋斯，P.M.(Esteves,P.M.)；王，Q.(Wang,Q.)；拉蘇爾，G.(Rasul,G.)；奧拉，G.A.(Olah,G.A.)美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)2004，126，15770；WO 2003/099824和GB 2191484中)用于4-溴-1-氟-2-碘-苯(方案1)。

方案1

因此，獲得對這些中間體更有效且更原子經(jīng)濟(jì)的途徑將是有利的。1-溴-4-氟-苯將是通過鄰近氟原子的選擇性鹵化生產(chǎn)具有通式I的化合物的理想起始材料。然而，1-溴-4-氟-苯的經(jīng)典的親電子芳香族鹵化以非常低的區(qū)域選擇性進(jìn)行，因此產(chǎn)生難以分離的區(qū)域異構(gòu)體和過氯化物質(zhì)的混合物。

因此，本發(fā)明的目的是提供一種以較少的反應(yīng)步驟和高的區(qū)域選擇性制備具有化學(xué)式I的化合物的方法。

親電子鹵化的潛在可替代方案是鄰近氟原子的選擇性去質(zhì)子化，隨后用合適的親電子鹵化劑處理所形成的陰離子。此類去質(zhì)子化通常需要強(qiáng)鋰堿，例如正丁基鋰、二異丙基酰胺鋰和四甲基哌啶鋰，在文獻(xiàn)(例如US 20100041721)中是熟知的。然而，對于具有通式I的化合物(其中R₂是氯)，盡管進(jìn)行了大量試驗，在鄰近氟的位置與氯和溴之間的位置之間的去質(zhì)子化的區(qū)域選擇性總是很差(參見實驗部分)。通過用氨基鎂堿進(jìn)行去質(zhì)子化來進(jìn)一步鹵化多鹵化的苯的選擇性方法已描述于昂辛，A.(Unsinn,A.)；羅赫波格，C.J.(Rohbogner,C.J.)；寇車，(Knochel,P.)高級合成與催化(Adv.Synth.Catal.)2013，355，1553中。

使用TMPMgCl●LiCl(四甲基哌啶基氯化鎂)作為氨基鎂堿，可以實現(xiàn)去質(zhì)子化的高選擇性。然而，主要的缺點是使用衍生自復(fù)雜和昂貴的胺的堿，因此大規(guī)模地增加了相當(dāng)大的復(fù)雜性和合成成本。也報道了使用更廉價和更容易獲得的iPr₂NMgCl●LiCl和Cyhexyl₂NMgCl●LiCl用于芳香族體系的選擇性去質(zhì)子化。然而，主要的缺點是這些堿的溶解度較低，這需要反應(yīng)介質(zhì)的不利的高度稀釋。此外，為了實現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率，必須使用顯著過量的堿。

令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)將非質(zhì)子性高極性共溶劑(相對介電常數(shù)大于25)(如HMPA(六甲基磷酰胺)、DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)或N,N-四甲基乙二胺(TMEDA))添加到反應(yīng)混合物中，使得反應(yīng)進(jìn)行不僅更加濃縮，而且具有顯著增加的區(qū)域選擇性和總產(chǎn)率。本發(fā)明允許以更簡單且更容易獲得的堿與氟原子相鄰的高度選擇性去質(zhì)子化，同時保留之前描述的更復(fù)雜的堿的所有優(yōu)點，例如更高的濃度、不需要顯著過量的堿、短的反應(yīng)時間和完全轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物。另外，發(fā)現(xiàn)在連續(xù)流條件下進(jìn)行該方法是有利的，其進(jìn)一步減少反應(yīng)時間和試劑的過量。

因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了用于制備具有化學(xué)式I的化合物的方法

其中

R₁是鹵素并且R₂是氫或

R₁是氯并且R₂是鹵素；該方法包括

a)用于制備具有化學(xué)式I的化合物，其中R₁是鹵素并且R₂是氫，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在非質(zhì)子極性共溶劑的存在下，使具有化學(xué)式II的化合物

與氨基鎂堿進(jìn)行反應(yīng)，隨后與鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)成為具有化學(xué)式I的化合物

其中R₁是鹵素并且R₂是氫；以及

b)用于制備具有化學(xué)式I的化合物，其中R₁是氯并且R₂是鹵素，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在非質(zhì)子極性共溶劑的存在下，使具有化學(xué)式I的化合物，其中R₁是氯并且R₂是氫，與氨基鎂堿進(jìn)行反應(yīng)，隨后與鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)成為具有化學(xué)式I的化合物，其中R₁是氯并且R₂是鹵素。

以下方案更加詳細(xì)地描述了本發(fā)明的反應(yīng)。

方案2

步驟(a)：

可以通過使具有化學(xué)式II的化合物首先與具有化學(xué)式IV的氨基鎂堿

與氯化鋰的復(fù)合物進(jìn)行反應(yīng)；

其中

R₃和R₄各自獨立地是C₁-C₆烷基、C₄-C₇環(huán)烷基或C₁-C₆烷氧基烷基，

并且

X是鹵素；

隨后與親電子鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)來有利地制備具有化學(xué)式I的化合物，其中R₁是鹵素并且R₂是氫。

優(yōu)選的具有化學(xué)式IV的化合物是那些，其中

X是Cl。尤其優(yōu)選的氨基鎂堿是具有化學(xué)式IVa和IVb的化合物(自由基表示甲基基團(tuán))：

合適的鹵化劑包括但不限于氯、溴、碘、N-鹵素酰胺(如N-氯代丁二酰亞胺)、磺酰氯(如PhSO₂Cl和Me₂NSO₂Cl)、多鹵化的烴類(如四氯甲烷、六氯乙烷、氟利昂113)、硫酰氯和六氯丙酮。典型地，該反應(yīng)在適合溶解堿的非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括但不限于有機(jī)醚，例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚和叔丁基甲基醚。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃。

用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的非質(zhì)子極性共溶劑在25℃的溫度下顯示出高于25的相對介電常數(shù)(介電常數(shù)ε)。

尤其優(yōu)選的非質(zhì)子極性共溶劑包括但不限于具有化學(xué)式V的磷酰胺

其中R₅、R₆和R₇各自獨立地是C₁-C₆烷基、C₄-C₇環(huán)烷基或C₁-C₆烷氧基烷基；或R₅、R₆或R₇一起形成C₄-C₇碳環(huán)；

具有化學(xué)式VI的環(huán)脲

其中R₈和R₉各自獨立地是C₁-C₆烷基、C₄-C₇環(huán)烷基或C₁-C₆烷氧基烷基，并且兩個R₁₀一起形成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-鏈；

具有化學(xué)式VII的烷基化的二胺

其中R₁₁和R₁₂各自獨立地是C₁-C₆烷基、C₄-C₇環(huán)烷基或C₁-C₆烷氧基烷基；或者兩個R₁₁或兩個R₁₂一起形成-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-鏈。

特別優(yōu)選的是具有化學(xué)式Va和VIa的共溶劑：

(Va)(HMPA，ε＝30)、(Via)；(DMPU，ε＝36)。

自由基表示甲基基團(tuán)。

優(yōu)選地，反應(yīng)的去質(zhì)子化部分在允許最小反應(yīng)時間的連續(xù)流動條件下進(jìn)行。

該反應(yīng)可以在從-40℃至70℃、優(yōu)選地從0℃至25℃的溫度下進(jìn)行。

步驟(b)

可以通過使具有化學(xué)式I的化合物，其中R₁是氯并且R₂是氫，首先與具有化學(xué)式IV的氨基鎂堿

與氯化鋰的復(fù)合物進(jìn)行反應(yīng)；

其中

R₃和R₄各自獨立地是C₁-C₆烷基、C₄-C₇環(huán)烷基或C₁-C₆烷氧基烷基；或

并且

X是鹵素；

隨后與親電子鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)來制備具有化學(xué)式I的化合物，其中R₁是氯并且R₂是鹵素。

優(yōu)選的具有化學(xué)式IV的化合物是那些，其中

X是Cl。尤其優(yōu)選的氨基鎂堿是具有化學(xué)式IVa和IVb的化合物(自由基表示甲基基團(tuán))：

合適的鹵化劑包括但不限于氯、溴、碘、N-鹵素酰胺(如N-氯代丁二酰亞胺)、磺酰氯(如PhSO₂Cl和Me₂NSO₂Cl)、多鹵化的烴類(如四氯甲烷、六氯乙烷、氟利昂113)、硫酰氯和六氯丙酮。

典型地，該反應(yīng)在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行以便使堿溶解。合適的溶劑包括但不限于有機(jī)醚，例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚和叔丁基甲基醚。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃。

用于本發(fā)明方法的合適的非質(zhì)子極性共溶劑在25℃的溫度下顯示出高于25的相對介電常數(shù)(介電常數(shù)ε)。

合適的非質(zhì)子極性共溶劑包括但不限于具有化學(xué)式V的磷酰胺

其中R₅、R₆和R₇各自獨立地是C₁-C₆烷基、C₄-C₇環(huán)烷基或C₁-C₆烷氧基烷基；或R₅、R₆或R₇一起形成C₄-C₇碳環(huán)；

具有化學(xué)式VI的環(huán)脲

其中R₈和R₉各自獨立地是C₁-C₆烷基、C₄-C₇環(huán)烷基或C₁-C₆烷氧基烷基，并且兩個R₁₀一起形成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-鏈；

具有化學(xué)式VII的烷基化的二胺

其中R₁₁和R₁₂各自獨立地是C₁-C₆烷基、C₄-C₇環(huán)烷基或C₁-C₆烷氧基烷基；或者兩個R₁₁或兩個R₁₂一起表示-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-鏈；

尤其優(yōu)選的是具有化學(xué)式Va和VIa的非質(zhì)子極性共溶劑：

優(yōu)選地，反應(yīng)的去質(zhì)子化部分在允許最小反應(yīng)時間的連續(xù)流動條件下進(jìn)行。

該反應(yīng)可以在從-40℃至70℃、優(yōu)選地從0℃至25℃的溫度下進(jìn)行。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，反應(yīng)步驟a)和b)的氨基鎂堿是相同的。

在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實施例中，用于步驟a)和b)的非質(zhì)子有機(jī)溶劑和非質(zhì)子極性共溶劑是相同的。

在具有化學(xué)式IV的取代基定義中出現(xiàn)的烷基基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，并且是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基、戊基、己基以及它們的支鏈異構(gòu)體。烷氧基烷基基團(tuán)優(yōu)選地具有1個至6個碳原子的鏈長。烷氧基烷基是，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、正丙氧基乙基、異丙氧基甲基或異丙氧基乙基。環(huán)烷基基團(tuán)具有從3至7個環(huán)碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。

制備實例：

實例1：5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯的制備

在25℃下，向裝備有磁力攪拌器和隔膜的干燥的氬沖洗的施蘭克燒瓶中裝入20mL新鮮滴定的iPrMgCl·LiCl(1.24M在THF中，1.0當(dāng)量)，向其中逐滴添加3.8mL的二異丙胺(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌直至氣體析出完成(大約48h)。將形成的沉淀物用另外的干燥的THF溶解。在25℃下，將iPr₂NMgCl·LiCl在THF中的新鮮溶液用苯甲酸和4-(苯基偶氮基)二苯胺作為指示劑滴定。獲得0.59M的濃度。

在25℃下，向4-溴-2-氯-1-氟-苯(0.209g，1.00mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加iPr₂NMgCl·LiCl(0.59M，3.39ml，2.00mmol)，并將所得混合物在25℃下攪拌15min。在0℃下，添加六氯-2-丙酮(0.397g，1.50mmol)并將混合物攪拌15min。然后將所得混合物用飽和水性NH₄Cl淬滅，用乙酸乙酯萃取并經(jīng)無水Na₂SO₄干燥。在過濾之后，將溶劑在真空中去除。定量GC測量顯示5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯和區(qū)域異構(gòu)體之間的比率是約12:1。通過快速柱色譜法(SiO₂，異己烷)進(jìn)行純化，提供呈無色油狀的5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(0.190g)。

將二異丙胺(3.1ml，21mmol)逐滴添加至在THF(15.0ml，19.5mmol)中的1.3M iPrMgCl.LiCl中，并將所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌20h。添加DMPU(1.5ml，12mmol)，從而得到澄清溶液。在25℃下，將iPr₂NMgCl·LiCl在THF中的新鮮溶液(具有DMPU作為添加劑)用苯甲酸和4-(苯基偶氮基)二苯胺作為指示劑進(jìn)行滴定。獲得1.10M的濃度。

在環(huán)境溫度下，向4-溴-2-氯-1-氟-苯(0.993g，4.74mmol)在THF(4.7mL)中的溶液中添加上文制備的iPr₂NMgCl·LiCl(1.10M，4.70ml，5.21mmol)的溶液，并將所得混合物攪拌20min。將此反應(yīng)混合物逐滴添加至六氯丙酮(1.90g，7.11mmol)在THF(2mL)中的溶液中并繼續(xù)攪拌15min。使用十氟聯(lián)苯基作為內(nèi)標(biāo)的定量LC/MS分析指示該反應(yīng)混合物含有5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(0.957g)和4-溴-2-氯-1-氟-苯(0.150g)。在這些條件下沒有觀察到區(qū)域異構(gòu)的產(chǎn)物。

從上文實驗清楚的是，極性非質(zhì)子添加劑的添加提供了在僅使用容易獲得的鎂堿進(jìn)行反應(yīng)中的優(yōu)點，因為它提供了改善的區(qū)域選擇性并避免了使用大的過量的堿(1.1當(dāng)量對比2.0當(dāng)量無添加劑)。此外，獲得了更高濃度的反應(yīng)介質(zhì)，其有利于大規(guī)模生產(chǎn)。

在流動條件下，5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯的制備

通過用干燥的THF(所有泵的流速：1.00mL/min；運行時間30min)沖洗來干燥流動系統(tǒng)(FlowSyn，Uniqsis)用4-溴-2-氯-1-氟苯(0.425g，2.03mmol，1.00M在干燥的THF+10vol％DMPU中；3.0mL)裝載注射環(huán)路A，并用(二異丙基氨基鎂)●LiCl(1.10M在干燥的THF+10vol％DMPU中；2.23mmol，3.0mL)裝載注射環(huán)路B。將這些溶液同時地注射進(jìn)分離的THF流中(泵A和B；流速：各自0.25mL/min)并在T-形管接頭中進(jìn)行混合。將合并的流通過卷曲和管式反應(yīng)器(2.5mL；停留時間：5min；25℃)，并收集在裝備有磁力攪拌器和包含六氯丙酮(2.03M在干燥THF中，1.10mL；2.23mmol)的隔膜的干燥的氬氣沖洗的燒瓶中。在收集鎂化的中間體之后，關(guān)閉泵并將反應(yīng)混合物攪拌另外的1.5h。將該反應(yīng)用飽和水性NH₄Cl(30mL)淬滅并將水層用EtOAc(3×40mL)萃取。將合并的有機(jī)級分經(jīng)無水Na₂SO₄干燥，過濾并將溶劑在真空中去除。通過快速柱色譜法(SiO₂，異己烷)進(jìn)行純化，提供含有5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯以及大約10％的4-溴-2-氯-1-氟苯的無色油(0.440g)在這些條件下沒有觀察到區(qū)域異構(gòu)的產(chǎn)物。

實例2：5-溴-1-氯-2-氟-3-碘-苯的制備

在-20℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.266g，1.86mmol)在THF(4.3mL)中的溶液中逐滴添加在己烷中的正丁基鋰(2.5M，0.69ml，1.72mmol)。在冷卻至-78℃之前，將反應(yīng)介質(zhì)在-20℃下攪拌15min。逐滴添加4-溴-2-氯-1-氟-苯(0.300g，1.43mmol)并繼續(xù)攪拌2h。然后逐滴添加碘(0.40g，1.58mmol)在THF(1.4mL)中的溶液。在攪拌另外的10min之后，將反應(yīng)用水性NaHCO₃淬滅并將水層用環(huán)己烷(3x)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水Na₂SO₄干燥并在減壓下蒸發(fā)。使用三甲氧基苯作為內(nèi)標(biāo)，通過定量1H NMR分析粗混合物，給出53％的5-溴-1-氯-2-氟-3-碘-苯、含有一個碘的32％的區(qū)域異構(gòu)體、11.5％的起始材料和3.6％的含有兩個碘的副產(chǎn)物。

這個制備實例表明，使用強(qiáng)鋰堿(如四甲基哌啶鋰(LiTMP)不適合以高產(chǎn)率和區(qū)域選擇性來獲得具有化學(xué)式I的化合物(當(dāng)R₂是氯時)。