本發(fā)明涉及3-(烷基磺?；?吡啶-2-羧酸的制造方法。

背景技術：

3-(烷基磺?；?吡啶-2-羧酸作為醫(yī)農(nóng)藥的制造中間體是重要的化合物(例如WO2013/018928)，已知有各種的制造方法。

Journal of Medicinal Chemistry，1974，17卷，10號，1065-1071頁記載有由3-氨基吡啶甲酸制造3-(甲硫基)吡啶-2-羧酸的方法，Journal of Medicinal Chemistry，1977，20卷，4號，572-576頁記載有通過將3-(甲硫基)吡啶-2-羧酸導入到甲酯中后，進行氧化，接下來進行水解，由此制造3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸的方法。

另一方面，作為制造3-(烷基硫基)吡啶-2-羧酸的方法，已知有使3-鹵代吡啶-2-羧酸與硫醇化合物反應而制造的方法。

(WO2013/018928)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種由3，6-二鹵代吡啶-2-羧酸制造3-(烷基磺?；?吡啶-2-羧酸化合物的方法。

根據(jù)本發(fā)明，后述的式(7)所示的化合物或其鹽可通過包括如下工序的制造方法制造，使式(1-S)所示的化合物和式(2)所示的化合物反應，得到式(3-S)所示的化合物的工序AS，

〔式中，R¹表示C1～C8的直鏈烷基，X表示鹵素原子?！?/p>

R²SM² (2)

〔式中，R²表示C1～C8的直鏈烷基。M²表示氫原子或堿金屬?！?/p>

〔式中，R¹、R²及X表示與上述相同含義?！?/p>

使式(3-S)所示的化合物與過氧化氫在鎢催化劑及酸的存在下反應，得到式(6-S)所示的化合物的工序CS，

〔式中，X及R²表示與上述相同含義。〕

及

使式(6-S)所示的化合物或其鹽在堿及非均相系過渡金屬催化劑的存在下進行還原，得到式(7)所示的化合物或其鹽的工序DS。

〔式中，R²表示與上述相同含義?！?/p>

另外，式(7)所示的化合物或其鹽也可通過包括如下工序的制造方法制造，使式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物反應，得到式(1-S)所示的化合物的工序BS，

〔式中，X表示鹵素原子、Y表示鹵素原子?！?/p>

R¹SM¹ (5)

〔式中，R¹表示C1～C8的直鏈烷基，M¹表示氫原子或堿金屬?！?/p>

以及上述的工序AS、工序CS及工序DS。

具體實施方式

以下，對本發(fā)明進行詳細說明。

C1～C8的直鏈烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、辛基等。

鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。

堿金屬是指鋰、鈉、鉀、銫等。

式(1-S)所示的化合物(以后記載為化合物(1-S))中，R¹優(yōu)選為C1～C4的直鏈烷基、更優(yōu)選為甲基及乙基。2個X表示相同的原子，優(yōu)選為氯原子。作為化合物(1-S)可列舉3，6-二氯吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、3，6-二氯吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、3，6-二氯吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯、3，6-二氯吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯、3，6-二溴吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、3，6-二溴吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、3，6-二溴吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯及3，6-二溴吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯等。

式(2)所示的化合物(以后記載為化合物(2))中，R²優(yōu)選為C1～C4的直鏈烷基、更優(yōu)選為甲基及乙基，M²優(yōu)選為氫原子、鈉及鉀。作為化合物(2)，可列舉甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇、辛硫醇等烷硫醇：甲硫醇鋰、甲硫醇鈉、甲硫醇鉀、乙硫醇鋰、乙硫醇鈉、乙硫醇鉀、丙硫醇鋰、丙硫醇鈉、丙硫醇鉀、丁硫醇鋰、丁硫醇鈉、丁硫醇鉀等烷硫醇堿金屬鹽等，優(yōu)選為甲硫醇、乙硫醇、甲硫醇鈉、甲硫醇鉀、乙硫醇鈉及乙硫醇鉀。

工序AS為使化合物(1-S)和化合物(2)反應，得到式(3-S)所示的化合物(以后記載為化合物(3-S))的工序。

工序AS中，使用作為甲硫醇、乙硫醇等的烷硫醇的化合物(2)、即M²為氫原子的化合物(2)時，通常在堿的存在下進行，作為堿，可列舉氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等的堿金屬氫化物：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物：氫氧化鈣、氫氧化鋇等堿土金屬氫氧化物：甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等烷醇堿金屬等。優(yōu)選為氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉及叔丁醇鉀。

工序AS在通常溶劑中進行，作為溶劑，可列舉例如甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶劑；單氯苯、鄰二氯苯等鹵代芳香族烴溶劑；四氫呋喃、甲基叔丁基醚等醚溶劑；乙腈、丙腈等腈溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯溶劑；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等鹵代烴溶劑、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶劑；水及它們的混合溶劑。

化合物(1-S)與化合物(2)的反應通常通過混合兩者來進行，在混合之際，可以向化合物(1-S)中加入化合物(2)，也可以向化合物(2)中加入化合物(1-S)。

在使用堿的情況下，可以向化合物(2)及堿的混合物中加入化合物(1-S)，也可以向化合物(1-S)中加入化合物(2)及堿的混合物。另外，還可以向化合物(1-S)及化合物(2)的混合物中加入堿。

化合物(2)的使用量相對于化合物(1-S)，通常為0.8～3.0摩爾倍，優(yōu)選為1.0～1.5摩爾倍。

堿的使用量相對于化合物(2)，通常為0.8～3.0摩爾倍，優(yōu)選為0.9～1.2摩爾倍。

在反應混合物分離成有機層和水層時，可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑，作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可列舉四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基羥基銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基羥基銨等季銨鹽：四丁基氯化鏻、四丁基溴化鏻、四丁基氫氧化鏻、四苯基溴化鏻、四苯基氯化鏻等鏻鹽等。

相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量，相對于化合物(2)通常為0.01～1.0摩爾倍，優(yōu)選為0.02～0.3摩爾倍。

反應溫度通常為-10～100℃，優(yōu)選為0～60℃。反應時間雖然根據(jù)反應溫度而各異，但通常為1～50小時。

反應結(jié)束后，利用通常的后處理可以分離化合物(3-S)。例如，可通過向反應混合物中加入水，以有機溶劑萃取，將所得到的有機層濃縮，由此分離化合物(3-S)。所得到的化合物(3-S)還可以利用柱色譜、重結(jié)晶等進一步純化。

作為化合物(3-S)的具體例，可列舉6-氯-3-(甲硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、6-氯-3-(甲硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、6-氯-3-(甲硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯、6-氯-3-(甲硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯、6-溴-3-(甲硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、6-溴-3-(甲硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、6-溴-3-(甲硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯、6-溴-3-(甲硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯、6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯、6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯、6-溴-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、6-溴-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、6-溴-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯、6-溴-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯、6-氯-3-(丙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、6-氯-3-(丙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、6-氯-3-(丙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯、6-氯-3-(丙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯、6-溴-3-(丙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、6-溴-3-(丙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、6-溴-3-(丙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯、6-溴-3-(丙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯、6-氯-3-(丁硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、6-氯-3-(丁硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、6-氯-3-(丁硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯、6-氯-3-(丁硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯、6-溴-3-(丁硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-甲酯、6-溴-3-(丁硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯、6-溴-3-(丁硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丙酯及6-溴-3-(丁硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-丁酯。

工序CS是使化合物(3-S)與過氧化氫在鎢催化劑及酸的存在下反應，制造式(6-S)所示的化合物(以后記載為化合物(6-S))的工序。

過氧化氫通常以水溶液使用，其濃度通常為10～70wt％，優(yōu)選為30～60wt％。

過氧化氫的使用量，相對于化合物(3-S)通常為3.0～10摩爾倍，優(yōu)選為4.0～8.0摩爾倍，更優(yōu)選為5.0～6.0摩爾倍。

作為鎢催化劑，可列舉鎢、鎢酸、鎢酸鈉、氧化鎢、磷鎢酸鈉、硅鎢酸等，優(yōu)選為鎢酸鈉。

鎢催化劑的使用量，相對于化合物(3-S)100摩爾，通常為0.5～10摩爾的比例，優(yōu)選為1.0～5.0摩爾的比例。

作為酸，可列舉硫酸、甲磺酸、乙磺酸、硝酸、磷酸等水溶性的酸，優(yōu)選為硫酸。

酸的使用量相對于化合物(3-S)，通常為0.01～1摩爾倍，優(yōu)選為0.05～0.2摩爾倍。

工序CS通常在溶劑中進行，溶劑可使用水或水與有機溶劑的混合溶劑。作為有機溶劑，可列舉例如甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；單氯苯、鄰二氯苯等鹵代芳香族烴溶劑：四氫呋喃、甲基叔丁基醚等醚溶劑；乙腈、丙腈等腈溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯溶劑；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等鹵代烴溶劑；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶劑。

工序CS的一般方法是：通常通過混合化合物(3-S)、過氧化氫、鎢催化劑及酸來進行，在混合時，向化合物(3-S)、鎢催化劑、酸及水的混合物中加入過氧化氫的方法。

工序CS可以在乙二胺四乙酸的鈉鹽的存在下實施。其使用量相對于鎢催化劑，通常為0.8～1.5摩爾倍。

反應溫度通常為10～100℃，優(yōu)選為40～90℃。反應時間因反應溫度而各異，通常為1～50小時。

在反應結(jié)束后，通過除去過剩的過氧化氫，使用有機溶劑進行萃取，將所得的有機層濃縮，由此可以得到化合物(6-S)。另外，通過向化合物(6-S)中加入氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，可以得到化合物(6-S)的堿金屬鹽。還可以通過適宜濃縮化合物(6-S)的堿金屬鹽水溶液并冷卻，使化合物(6-S)的堿金屬鹽分離?；衔?6-S)及其鹽還可以利用重結(jié)晶進一步純化。還可以將化合物(6-S)的堿金屬鹽水溶液與硫酸、鹽酸等酸混合，將析出后的固體利用過濾來獲得，或以有機溶劑萃取該混合物，濃縮有機層，使化合物(6-S)分離。

作為化合物(6-S)及其鹽，可列舉6-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-羧酸、6-溴-3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸、6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸、6-溴-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸、6-氯-3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸、6-溴-3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸、6-氯-3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸、6-溴-3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸、6-氯-3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸鋰、6-溴-3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸鋰、6-氯-3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸鋰、6-溴-3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸鋰、6-氯-3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸鋰、6-溴-3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸鋰、6-氯-3-(丁基磺酰基)吡啶-2-羧酸鋰、6-溴-3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸鋰、6-氯-3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、6-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-羧酸鈉、6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸鈉、6-溴-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸鈉、6-氯-3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、6-溴-3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、6-氯-3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、6-溴-3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、6-氯-3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀、6-溴-3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀、6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸鉀、6-溴-3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀、6-氯-3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀、6-溴-3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀、6-氯-3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀、6-溴-3-(丁基磺酰基)吡啶-2-羧酸鉀等。

工序DS是通過將化合物(6-S)或其鹽在堿及非均相系過渡金屬催化劑的存在下進行還原，由此獲得式(7)所示的化合物(以后記載為化合物(7))或其鹽的工序。

作為非均相系過渡金屬催化劑，可列舉鈀/碳、鈀/二氧化硅、鈀/氧化鋁、鈀/硫酸鋇等非均相系鈀催化劑；鉑/碳、鉑/二氧化硅、鉑/氧化鋁等非均相系鉑催化劑；釕/碳、釕/二氧化硅、釕/氧化鋁等非均相系釕催化劑；銠/碳、銠/二氧化硅、銠/氧化鋁等非均相系銠催化劑；銥/碳等非均相系銥催化劑；鋨/碳等非均相系鋨催化劑；鎳硅藻土催化劑、阮內(nèi)鎳等非均相系鎳催化劑；阮內(nèi)鈷催化劑等鈷催化劑等，優(yōu)選作為鉑族元素的鈀、鉑、釕、銠、銥及鋨的非均相系鉑族催化劑，在工業(yè)上使用的方面考慮，更優(yōu)選非均相系鈀催化劑，最優(yōu)選鈀/碳。

非均相系催化劑的使用量，相對于化合物(6-S)100摩爾，通常為0.01～5摩爾的比例，優(yōu)選為0.05～0.5摩爾的比例。

堿只要能夠中和所生成的鹵化氫即可，可列舉碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等堿金屬碳酸鹽：碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、草酸鋰、草酸鈉、草酸鉀等堿金屬羧酸鹽；磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀等堿金屬磷酸鹽；磷酸氫鋰、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀等堿金屬磷酸氫鹽；磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等堿金屬磷酸二氫鹽等。

堿的使用量相對于化合物(6-S)，通常為0.5～5.0摩爾倍，優(yōu)選為1.0～3.0摩爾倍。在使用化合物(6-S)的鹽時，堿的使用量相對于化合物(6-S)的鹽，通常為0.3～3摩爾倍，優(yōu)選為0.5～1.5摩爾倍。

還原反應中，可使用氫、甲酸銨等還原劑。

使用氫時，氫分壓通常為0.01～5Mpa，優(yōu)選為0.05～1MPa。

使用甲酸銨時，其使用量相對于化合物(6-S)，通常為0.8～5摩爾倍，優(yōu)選為1.0～3.0摩爾倍。

還原反應通常在溶劑中進行，作為溶劑，可列舉例如水；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶劑；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；四氫呋喃、甲基叔丁基醚等醚溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯溶劑；丙酮、甲基異丁基酮等酮溶劑；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶劑及其混合溶劑。

工序DS的還原反應通常是將化合物(6-S)、堿、非均相系過渡金屬催化劑及還原劑混合來進行，在混合時，可列舉例如向化合物(6-S)、堿及非均相系過渡金催化劑的混合物中加入還原劑的方法、向堿和非均相系過渡金催化劑的混合物中分別加入化合物(6-S)和還原劑的方法。

反應溫度通常為10～100℃，優(yōu)選為20～60℃。反應時間根據(jù)反應溫度、氫分壓而各異，通常為1～50小時。

在反應結(jié)束后，可通過利用過濾除去催化劑等固體成分，濃縮濾液，從而得到化合物(7)的鹽。

通過向該鹽中加入鹽酸、硫酸等酸水溶液，并濾出析出后的固體，或者向該鹽中加入鹽酸、硫酸等酸水溶液，以有機溶劑萃取，濃縮所得到的有機層，由此分離化合物(7)?；衔?7)及其鹽還可以利用重結(jié)晶進一步純化。

作為化合物(7)及其鹽的具體例，可列舉3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸、3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸、3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸、3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸、3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸鋰、3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸鋰、3-(丙基磺酰基)吡啶-2-羧酸鋰、3-(丁基磺酰基)吡啶-2-羧酸鋰、3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸鈉、3-(甲基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀、3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀、3-(丙基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀及3-(丁基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀。

化合物(1-S)可以通過使式(4)所示的化合物(以后記載為化合物(4))和式(5)所示的化合物(以后記載為化合物(5))反應的工序BS來制造。

作為化合物(4)中的X，優(yōu)選氯原子，作為Y，優(yōu)選氯原子。

作為化合物(4)，可列舉例如3，6-二氟吡啶-2-甲酰氯、3，6-二氟吡啶-2-甲酰溴、3，6-二氟吡啶-2-甲酰碘、3，6-二氯吡啶-2-甲酰氯、3，6-二氯吡啶-2-甲酰溴、3，6-二氯吡啶-2-甲酰碘、3，6-二溴吡啶-2-甲酰氯、3，6-二溴吡啶-2-甲酰溴、3，6-二溴吡啶-2-甲酰碘、3，6-二碘代吡啶-2-甲酰氯、3，6-二碘代吡啶-2-甲酰溴及3，6-二碘代吡啶-2-甲酰碘。

化合物(4)例如可通過用酰鹵等將所對應的羧酸鹵化，由此制造。

化合物(5)中的R¹優(yōu)選C1～C8的直鏈烷基，更優(yōu)選甲基及乙基，M優(yōu)選氫原子、鈉及鉀。

作為化合物(5)，可列舉甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇、辛硫醇等烷硫醇；甲硫醇鋰、甲硫醇鈉、甲硫醇鉀、乙硫醇鋰、乙硫醇鈉、乙硫醇鉀、丙硫醇鋰、丙硫醇鈉、丙硫醇鉀、丁硫醇鋰、丁硫醇鈉、丁硫醇鉀等烷硫醇堿金屬鹽等，優(yōu)選為甲硫醇、乙硫醇、甲硫醇鈉、甲硫醇鉀、乙硫醇鈉、乙硫醇鉀。

化合物(5)中的M為氫原子的情況下，可以在堿的存在下進行工序BS。作為堿，除了工序AS中使用的堿以外，還可列舉吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺等叔胺。

工序BS中使用的優(yōu)選的堿為吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺等叔胺；氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物；氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等叔烷醇堿金屬鹽。

工序BS通常在溶劑中進行，作為溶劑，可列舉例如甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烴溶劑；單氯苯、鄰二氯苯等鹵代芳香族烴溶劑；四氫呋喃、甲基叔丁基醚等醚溶劑；乙腈、丙腈等腈溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯溶劑；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等鹵代烴溶劑、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶劑、水及它們的混合溶劑。

工序B通常通過混合化合物(4)及化合物(5)來進行，混合時，可以向化合物(5)中加入化合物(4)，也可以向化合物(4)中加入化合物(5)。

在使用堿的情況下，可以向化合物(5)及堿的混合物中加入化合物(4)，也可以向化合物(4)中加入化合物(5)及堿的混合物。另外，在使用烷醇堿金屬鹽的情況下，可以濃縮M為氫原子的化合物(5)與烷醇堿金屬鹽的混合物，在除去副產(chǎn)的醇后與化合物(4)反應。

堿為叔胺的情況下，也可以向化合物(4)與堿的混合物中加入化合物(5)。

反應混合物分離成有機層與水層的情況下可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑，作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可列舉四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基羥基銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基羥基銨等季銨鹽；四丁基氯化鏻、四丁基溴化鏻、四丁基氫氧化鏻、四苯基溴化鏻、四苯基氯化鏻等鏻鹽等。

相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量相對于化合物(5)，通常為0.01～1.0摩爾倍，優(yōu)選為0.02～0.3摩爾倍。

反應溫度通常為-10～100℃，優(yōu)選為0～60℃。反應時間因反應溫度而各異，通常為1～50小時。

化合物(5)的使用量相對于化合物(4)，通常為0.8～3.0摩爾倍，優(yōu)選為1.0～1.5摩爾倍。

堿的使用量相對于化合物(5)，通常為0.8～3.0摩爾倍，優(yōu)選為0.9～1.2摩爾倍。

反應結(jié)束后，可利用通常的后處理將化合物(1-S)分離。例如通過濃縮反應混合物，或通過向反應混合物中加入水，以有機溶劑萃取，濃縮所得的有機層，由此能夠分離化合物(1-S)。還可以將所得的化合物(1-S)進一步通過柱色譜、重結(jié)晶進行純化。

在化合物(5)與合物(2)相同的情況下，可以不分離由工序BS所得的化合物(1-S)，而以一勺燴法得到化合物(3-S)。

化合物(2)及化合物(5)中的M為氫原子時，為了以一勺燴法制造化合物(3-S)，通常使用堿，作為堿，可列舉工序AS中使用的堿。作為通過一勺燴法的制造所用的堿，優(yōu)選為氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物；氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等叔丁烷醇堿金屬鹽。

關于化合物(5)的使用量，以化合物(2)與化合物(5)的合計計，相對于化合物(4)通常為1.6～6摩爾倍，優(yōu)選為2.0～3.0摩爾倍，更優(yōu)選為2.0～2.5摩爾倍。

堿的使用量相對于化合物(5)，通常為0.8～3.0摩爾倍，優(yōu)選為0.9～1.2摩爾倍。

在反應混合物分離成有機層和水層的情況下，可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑，作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可列舉四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基羥基銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基羥基銨等季銨鹽；四丁基氯化鏻、四丁基溴化鏻、四丁基氫氧化鏻、四苯基溴化鏻、四苯基氯化鏻等鏻鹽等。

相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量，相對于化合物(5)通常為0.01～1.0摩爾倍，優(yōu)選為0.02～0.3摩爾倍。

反應溫度通常為-10～100℃，優(yōu)選為0～60℃。反應時間因反應溫度而各異，通常為1～50小時。

在反應結(jié)束后，可以利用通常的后處理分離化合物(3-S)。例如，通過向反應混合物加入水，以有機溶劑萃取，濃縮所得的有機層，由此分離化合物(3-S)。所得的化合物(3-S)還可以利用柱色譜、重結(jié)晶進一步純化。

實施例

以下使用實施例對本發(fā)明進行更具體地說明，但本發(fā)明并不僅限于這些例子。

首先，以參考例示出化合物(1-S)及化合物(4)的制造方法。

參考例1

在氮氣氛下，向3，6-二氯吡啶-2-羧酸52.63g(純度95.1wt％)、甲苯100g及N，N-二甲基甲酰胺0.95g的混合物中，在80℃用1小時滴加亞硫酰氯34.08g，在同溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至50℃，在減壓下濃縮至82.17g為止。向濃縮物中加入甲苯68g，在室溫用15分鐘滴加乙硫醇17.80g，在同溫下攪拌1小時。以60℃在減壓下將反應混合物進行濃縮，得到3，6-二氯吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯的甲苯溶液61.49g。

參考例2

在氮氣氛下，向3，6-二氯吡啶-2-羧酸26.29g(純度95.1wt％)、甲苯63g及N，N-二甲基甲酰胺0.48g的混合物中，在80℃用0.5小時滴加亞硫酰氯17.04g，在同溫下攪拌1.5小時。通過將反應混合物冷卻至50℃，在減壓下進行濃縮，由此得到3，6-二氯吡啶-2-甲酰氯的甲苯溶液47.67g(通過將反應混合物與甲醇混合進行了確認)。

實施例1

向含有用參考例2所述的方法合成的3，6-二氯吡啶-2-甲酰氯54.8g的甲苯溶液82.2g中，在室溫用15分鐘滴加乙硫醇17.80g，在同溫下攪拌1小時。將反應混合物以60℃在減壓下進行濃縮，得到3，6-二氯吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯的甲苯溶液110.96g。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ；1.25-1.29(3H，t)、2.95-3.00(2H，q)、7.84-7.88(1H，d)、8.20-8.22(1H，d)

實施例2

在氮氣氛下，向氫氧化鈉3.92g(純度95％)及水20g的混合溶液中，在室溫用2分鐘滴加乙硫醇5.79g，在同溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入四丁基溴化銨2.73g，在30℃用1小時滴加在參考例1中合成的3，6-二氯吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯的甲苯溶液36.09g，在同溫下攪拌5小時。分液后，除去水層，并將有機層用10wt％的食鹽水10g清洗。將有機層在減壓下進行濃縮，得到6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯22.56g(含量85.85wt％)。3-氯-6-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯的含量為4.3wt％。

實施例3

向6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯10.0g(純度80.2wt％)、鎢酸鈉二水合物203.8mg、乙二胺四乙酸·二鈉鹽·二水合物227.5mg、96wt％的硫酸241.1mg及水8g的混合物中在80℃用6時間滴加31.3wt％的過氧化氫15.70g。將反應混合物冷卻至50℃，再用1小時滴加31.3wt％的過氧化氫4.43g，在同溫下攪拌2小時。之后，在冰浴下加入亞硫酸鈉1.53g，加入氫氧化鈉水溶液，使反應混合物的pH為1.05，并以甲基異丁基酮萃取。向所得的有機層中加入氫氧化鉀水溶液，使pH為5.6，在室溫下攪拌30分鐘后進行分液。向所得的水層中加入35wt％的鹽酸，使pH為0.8，過濾析出的固體。通過用水清洗固體，干燥，得到6-氯-3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸6.38g。

¹H-NMR(CDCl3)δ；8.47(1H，d)，7.73(1H，d)，3.70(2H，q)，1.35(3H，t)

實施例4

向6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯20.00g(純度96.00wt％)、鎢酸鈉二水合物483.8mg、乙二胺四乙酸·二鈉鹽·二水合物505.2mg、96wt％的硫酸568.0mg及水19.2g的混合物中，在80℃用8小時滴加60.3wt％的過氧化氫18.26g。將反應混合物冷卻至50℃，再用1小時滴加60.3wt％的過氧化氫5.54g，在同溫下攪拌8.5小時。之后，在室溫加入20％的亞硫酸鈉水溶液1.77g，加入氫氧化鈉水溶液，使反應混合物的pH為1.1，以甲基異丁基酮萃取。進行濃縮使所得的有機層為25.4g，在60℃滴加庚烷14.3g。冷卻后，在室溫下攪拌3小時，過濾析出的固體。通過將所得到的固體用庚烷9.60g清洗，進行干燥，由此得到6-氯-3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸16.70g。

實施例5

向6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯111.69g(純度89.53wt％)、鎢酸鈉二水合物2.52g、乙二胺四乙酸·二鈉鹽·二水合物2.84g、96wt％的硫酸3.06g、甲苯25.0g及水10.0g的混合物中，在50℃用8小時滴加60.0wt％的過氧化氫125.6g，在同溫下攪拌1小時。之后，在室溫下加入22％的亞硫酸鈉水溶液33.1g，加入48wt％的氫氧化鈉水溶液，使反應混合物的pH為0.6，以甲基異丁基酮萃取。向所得的有機層中加入氫氧化鉀水溶液，使pH為5.5，在室溫下攪拌30分鐘后分液，得到含有6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸鉀96.4g的水溶液260.4g。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ；1.05-1.09(3H，t)、3.69-3.75(2H，q)、7.51-7.53(1H，d)、8.09-8.11(1H，d)

實施例6

向98％的硫酸24.4g和水70g的混合液中，在10℃用2.5小時滴加含有6-氯-3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀70.0g的水溶液176.8g。升溫至40℃，在同溫下攪拌2小時后，冷卻至5℃，過濾析出的固體。通過將所得固體用水70g清洗、進行干燥，由此得到6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸58.1g。

實施例7

在氮氣氛下，向6-氯-3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸3.00g、甲醇6.00g及碳酸氫鉀2.53g的混合物中加入Pd/C(Pd擔載率5wt％、含水率60.9wt％)150mg，在氫氣氛下，在40℃攪拌6.5小時。在氮置換后，過濾Pd/C，用甲醇6.34g清洗Pd/C。合并濾液與清洗液，在減壓下濃縮至6.48g為止，接著加入甲苯6.00g，在減壓下濃縮至7.24g為止。向濃縮物中加入甲醇2.38g，在減壓下濃縮至8.21g為止。向濃縮物中加入甲苯6.0g，在室溫攪拌1小時。過濾所得的固體，將所得的固體用甲苯2.0g清洗后，在減壓下進行干燥，由此得到3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸鉀2.66g。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ；1.03-1.07(3H，t)、3.70-3.75(2H，q)、7.38-7.41(1H，m)、8.06-8.09(1H，m)、8.61-8.64(1H，m)

實施例8

在氮氣氛下，向碳酸鈉0.98g及甲醇1.6g的混合物中加入6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-羧酸2.2g和甲醇3.2g的混合液，在室溫下攪拌10分鐘。向混合物中加入Pd/C(Pd擔載率為5wt％、含水率為50wt％)110mg，在氫氣氛下，在40℃攪拌7小時。再追加Pd/C 110mg，在氫氣氛下，在40℃攪拌4小時。在氮置換后，向反應混合物中加入水2.2g，過濾Pd/C，用水2.0g清洗Pd/C。合并濾液和清洗液，在減壓下濃縮至4.83g為止，向其中用1小時滴加35wt％的鹽酸0.90g，再在室溫下攪拌1.5小時。過濾所得的固體，將所得的固體用水1g清洗后，在減壓下進行干燥，由此得到3-(乙基磺?；?吡啶-2-羧酸1.55g。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ；1.15-1.19(3H，t)、3.49-3.55(2H，q)、7.79-7.83(1H，m)、8.35-8.38(1H，m)、8.90-8.92(1H，m)

實施例9

在氮氣氛下，向氫化鈉2.17g(純度60.4wt％)及甲苯10g的混合物中在室溫下用0.5小時滴加乙硫醇3.40g，并攪拌5分鐘后，在50℃用0.5小時滴加后述的參考例2中得到的3，6-二氯吡啶-2-甲酰氯的甲苯溶液9.80g。在同溫下攪拌3時間，再在室溫下攪拌16小時。之后，在50℃加入乙硫醇0.24g，在同溫下攪拌7小時。用水10g及10％的食鹽水10g依次清洗反應混合物，將所得的有機層在減壓下進行濃縮，由此得到6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯6.89g(純度83.2wt％)。3-氯-6-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯的含量為1.8wt％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ；1.22-1.29(6H，m)、2.89-2.94(2H，q)、2.99-3.05(2H，q)、7.72-7.74(1H，m)、7.98-8.00(1H，m)

實施例10

在氮氣氛下，向四丁基溴化銨1.68g、氫氧化鈉4.60g(純度95％)、水10g及甲苯10g的混合物中在室溫用10分鐘滴加乙硫醇6.80g，在同溫下攪拌1小時。向反應混合物中在20℃下用30分鐘滴加3，6-二氯吡啶-2-甲酰氯的甲苯溶液20.00g(純成分10.96g)，在同溫下攪拌5小時。將分液而得到的有機層用水10g清洗后，在減壓下進行濃縮，得到6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯13.59g(含量85.82wt％)。3-氯-6-(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯的含量為4.3wt％，3，6-二(乙硫基)吡啶-2-硫代羧酸S-乙酯的含量為1.8wt％。

比較例1

在氮氣氛下，向3，6-二氯吡啶-2-羧酸100mg、氫化鈉45.7mg(含量60％)及四氫呋喃1mL的混合物中，在室溫下加入乙硫醇35.5mg，在40℃下攪拌2小時。用液相色譜分析反應混合物，結(jié)果未生成6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-羧酸，3-氯-6-(乙硫基)吡啶-2-羧酸以面積百分率計生成了10％。

本發(fā)明中，如果使用羧酸(R¹為氫原子)代替R¹為直鏈烷基的酯，則不能選擇性的用烷硫基將3-位的鹵原子置換。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

根據(jù)本發(fā)明方法，可以制造作為醫(yī)藥農(nóng)藥的制造中間體有用的3-(烷基磺?；?吡啶-2-羧酸等化合物。