本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種內(nèi)酰胺類衍生物及其應(yīng)用，更具體地，本發(fā)明涉及內(nèi)酰胺類衍生物、包含該內(nèi)酰胺類衍生物的藥物組合物以及該組合物和該內(nèi)酰胺類衍生物在制備預(yù)防或治療精神分裂癥中的用途。

背景技術(shù)：

精神分裂癥作為一種獨立的疾病單元已有百余年歷史。在1896年Kraepelin在總結(jié)前人工作基礎(chǔ)上，把此前提出的幾種臨床現(xiàn)象歸納成一種疾病，稱之為早發(fā)癡呆；20世紀(jì)初，Bleuler陳述其新觀點，認(rèn)為本病存在聯(lián)想、情感、意志和孤獨性等方面的障礙其核心為精神分裂，并且一直沿用至今。

精神分裂癥是所有精神疾病中最嚴(yán)重，危害最大的一種疾病，全球發(fā)病率約為1-2％。精神分裂癥患者終生患病率為0.7-0.8％，與性別，種族，或社會界限沒有明顯相關(guān)性，同時死亡率比一般人群高出2-3倍。最新研究顯示，精神疾病的社會負(fù)擔(dān)在中國疾病中排名居首，超過了心腦血管、呼吸系統(tǒng)及惡性腫瘤等疾患。

現(xiàn)有精神分裂藥物主要有兩大類：典型抗精神分裂藥物和非典型抗精神分裂藥物。典型抗精神分裂藥物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)阻斷多巴胺D₂受體，對精神分裂癥陽性癥狀具有良好療效。但由于強烈阻斷多巴胺受體，導(dǎo)致了錐體外系反應(yīng)(EPS)、遲發(fā)性運動障礙以及泌乳素增加等不良反應(yīng)，而且對精神分裂癥陰性癥狀無效。

非典型抗精神分裂藥物，是以氯氮平和利培酮為代表，不僅對多巴胺(D₂)受體有較強作用，同時對5-羥色胺(5-HT_2A)受體也有較強作用。與典型抗精神分裂藥物相比這類藥物有很大的優(yōu)勢：對精神分裂癥陽性癥狀有良好療效；錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運動障礙等副作用顯著降低；部分非典型抗精神分裂藥物對陰性癥狀和認(rèn)知障礙有一定改善作用。然而，目前臨床應(yīng)用的非典型抗精神分裂藥物都有不同程度的QT間期延長和高泌乳素等不良反應(yīng)]。因此，尋找新的既能有效地治愈精神分裂癥而且副作用小的藥物是非常重要。

經(jīng)過幾十年的研究，發(fā)現(xiàn)D₂，5-HT_1A，5-HT_2A和H₁等五個受體對精神分裂癥非常重要的作用。與D₂受體作用能有效治療精神分裂癥陽性癥狀。5-羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額葉皮層的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認(rèn)知行為和工作記憶。前額葉皮層的錐體神經(jīng)元和GABA中間神經(jīng)元包含5-羥色胺受體5-HT_1A和5-HT_2A。5-羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額葉皮層的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認(rèn)知行為和工作記憶。5-HT_1A與非典型抗精神病藥物治療相關(guān)，能改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙。5-HT_2A受體涉及到感知、情緒調(diào)節(jié)以及運動控制的各個方面，阻斷5-HT_2A受體可使多巴胺的釋放正?；?，而起到抗精神病作用。

同時在治療精神分裂的長期服藥過程中，部分藥物易于引起體重增加的副作用，研究表明這些副作用與組胺H₁受體密切相關(guān)。

因此，現(xiàn)在尋找一個多受體結(jié)合的方式，提高抗精神分裂藥物的作用范圍，并且能降低EPS和體重增加等副作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種具有藥物活性的內(nèi)酰胺類衍生物。

本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為式I所示化合物或者式I所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

X為C，O，NH；

Z為取代或未取代的-(CH₂)_n-，n為2～7的整數(shù)，或者Z中的碳鏈上含有雙鍵或氧原子，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基和鹵素中的至少之一；

R₁或R₂分別獨立地為氫、任選取代的含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素；

R₃為氫、鹵素或任選取代的含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素；

P為CH或N；

Ar為式II-VII中一種；

L和M為CH或N；

Q和Y為O或S；

R₄、R₅、R₆、R₇或R₈分別獨立地為氫、鹵素、任選取代的含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選取代的含有1～5個碳原子的烷氧基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素中的一種或幾種。

發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對多巴胺D₂，5-HT_1A和5-HT_2A受體具有較高的親和力，具有抗神經(jīng)精神類疾病活性，也即具有治療神經(jīng)精神類疾病、特別是具有抗精神分裂癥的潛力。動物試驗結(jié)果顯示，這類化合物既能明顯改善MK-801誘導(dǎo)的高活動性，又能有效的改善阿撲嗎啡誘導(dǎo)的攀爬癥狀，并且在有效劑量下不引起EPS。表明其有明顯的抗精神分裂作用。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該藥物組合物含有前面所述的化合物。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有對前述化合物的本發(fā)明的藥物組合物，能夠有效應(yīng)用于治療和預(yù)防包括神經(jīng)精神類疾病，特別是用于治療精神分裂癥。

根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明還提供了前面所述的化合物或者藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療預(yù)防包括神經(jīng)精神類疾病，特別是用于治療精神分裂癥。

具體實施方式

下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。

定義和一般術(shù)語

除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》(第75版，1994)一致。此外，有機化學(xué)一般原理可參考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，“患者”是指人。

術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，“任選的鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。

像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明中的“任選取代的”這個術(shù)語與“取代或未取代的”這個術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù)語“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。

另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“…分別獨立地為”應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。

在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術(shù)語“C_1-5烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基和C₅烷基。

除非明確描述，本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細(xì)說明，烷基基團含有1-20個碳原子。根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，烷基基團含有1-12個碳原子；根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，烷基基團含有1-6個碳原子；根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，烷基基團含有1-4個碳原子；根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，異丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，異丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)， 3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

術(shù)語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

術(shù)語“含有1～5個碳原子的烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團含有1-5個碳原子。

烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)。

本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應(yīng)形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N⁺(C_1-4烷基)₄的鹽。

如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實施例中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實施例中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施例中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施例中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。

術(shù)語“預(yù)防”指獲病或障礙的風(fēng)險的減少(即：使疾病的至少一種臨床癥狀在主體內(nèi)停止發(fā)展，該主體可能面對或預(yù)先傾向面對這種疾病，但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病的癥狀)。

本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計量量的適宜酸反應(yīng)來進行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。

化合物

本發(fā)明提供一種化合物，其為式I所示化合物或者式I所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

X為C，O，NH；

Z為取代或未取代的-(CH₂)_n-，n為2～7的整數(shù)，或者Z中的碳鏈上含有雙鍵或氧原子，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基和鹵素中的至少之一；

R₁或R₂分別獨立地為氫、任選取代的含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素；

R₃為氫、鹵素或任選取代的含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素；

P為CH或N；

Ar為式II-VII中一種；

L和M為CH或N；

Q和Y為O或S；

R₄、R₅、R₆、R₇或R₈分別獨立地為氫、鹵素、任選取代的含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選取代的含有1～5個碳原子的烷氧基，所述取代的取代基選自烷基、氰基、羥基、鹵素中的一種或幾種。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，通式(I)化合物中，所述的R1、R2分別獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，通式(I)化合物中，所述的R3為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、正丁基或異丁基。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，通式(I)化合物中，所述的R₄、R₅和R₈為氫、鹵代的C₁-C₅的烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、氟或溴中的一種。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，通式(I)化合物中，所述的鹵代的C₁-C₅的烷基為三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基或三氟丁基。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述的鹵素為氟、氯、溴、碘。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述的X為C，O，NH；

Z為取代或未取代的-(CH₂)_n-，n為2～5的整數(shù)，或者Z中的碳鏈上含有雙鍵或氧原子，其中所述取代的取代基為羥基；

R₁為氫、甲基、乙基；

R₂為氫、甲基、乙基；

R₃為氫、甲基、氟。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述化合物為下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一的藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥：

用途

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該藥物組合物含有前面所述的化合物。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有前述化合物的本發(fā)明的藥物組合物，能夠有效應(yīng)用于治療和預(yù)防神經(jīng)精神類疾病，特別是精神分裂癥。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明的藥物組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。

根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明還提供了前面所述的化合物或者藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病為精神分裂癥。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明的藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的輔料(如載體和/或賦形劑等)，該藥物組合物是含有足以產(chǎn)生治神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的化合物。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，有效劑量的本發(fā)明化合物可與如惰性稀釋劑或某種載體一起口服。根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，可將本發(fā)明的化合物包于明膠膠囊中或壓制成片。為口服治療的目的，本發(fā)明化合物可與賦形劑一起使用并以片劑、錠劑、膠囊、混懸劑、糖漿劑等形式使用。根據(jù)本發(fā)明的實施例，上述制劑應(yīng)含有至少0.5wt％的本發(fā)明的活性化合物，但可根據(jù)特定的劑型變化，其中占單位重量的4％至約70％是便利的。在這樣的藥物組合物中活性化合物的量應(yīng)達到適當(dāng)?shù)膭┝俊１景l(fā)明優(yōu)選的藥物組合物和制劑的口服單位劑量含有1.0-300毫克的本發(fā)明活性化合物。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明提供的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物和水合物可以與藥學(xué)上可以接受的載體或稀釋劑聯(lián)合應(yīng)用組成藥物制劑。藥學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)妮d體包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水溶液或有機溶液。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明化合物的用量取決于疾病或病癥的類型和嚴(yán)重性，還取決于對象的特征，例如一般健康、年齡、性別、體重和藥物耐受性。技術(shù)人員能夠根據(jù)這些或其它因素來確定適當(dāng)?shù)膭┝俊? 通常所用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的有效劑量是技術(shù)人員熟知的。每日總劑量通常在約0.05mg到2000mg之間。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明涉及藥物組合物，其每單位劑量能提供約0.01到1000mg的活性成分。組合物可通過任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，例如膠囊形式口服，以注射液的形式胃腸外施用，以膏劑或洗劑的形式局部施用，以栓劑的形式直腸施用，以貼片的傳遞系統(tǒng)的形式經(jīng)皮施用。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明提供的化合物可與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體載體或稀釋劑組合形成膠囊、片劑、丸劑、散劑、糖漿劑、溶液劑等。片劑、丸劑、膠囊等包含約0.01到約99重量百分比的活性成分和粘合劑例如明膠、玉米淀粉、阿拉伯樹膠；賦形劑例如磷酸氫鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖、乳糖。當(dāng)制劑形式為膠囊時，除上述類型的原料外，還可包含液體載體，例如油脂。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，當(dāng)用于胃腸外施用時，可將本發(fā)明提供的化合物與無菌水或有機介質(zhì)組合形成可注射的溶液或懸液。

體外受體結(jié)合試驗表明，本發(fā)明所涉及的化合物對多巴胺D₂，5-HT_1A和5-HT_2A受體具有較高的親和力，與H₁(降低慢性下的肥胖風(fēng)險治療)親和力低，可以增加藥物的作用(如改善陰性癥狀)降低副作用(如EPS,乳泌素增加，體重增加和QI間隙延長)。

動物試驗結(jié)果顯示，這類化合物既能明顯改善MK-801誘導(dǎo)的高活動性，又能有效的改善阿撲嗎啡誘導(dǎo)的攀爬癥狀，并且在有效劑量下不引起EPS。表明其有明顯的抗精神分裂作用。由于這些體外作用靶點和體內(nèi)藥理模型與多巴胺功能紊亂導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是精神分裂癥密切相關(guān)，因此提示本發(fā)明涉及的化合物具有治療神經(jīng)精神類疾病的作用，尤其對精神分裂癥有治療作用。各化合物詳細(xì)藥理數(shù)據(jù)見表2。

一般合成方案

通式(I)化合物中當(dāng)X為C，Y為N時的通用合成方法是4-甲氧基苯乙胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)，然后在甲磺酸和五氧化二磷的條件下自身環(huán)合，再用碘甲烷對酰胺的N上進行甲基化反應(yīng)，用氫溴酸水溶液脫去甲氧基上的甲基，再分別于1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷反應(yīng)，最后與相應(yīng)的哌嗪和哌啶反應(yīng)得到本發(fā)明的實施例反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，具體反應(yīng)路線如下：

反應(yīng)條件:(a)Et₃N,CH₂Cl₂,0℃-rt；(b),P₂O₅,MSA,10h；(c)CH₃I,NaH,DMF；(d)HBr/H₂O；

(e)K₂CO₃,acetone；(f)K₂CO₃,CH₃CN。

通式(I)化合物中當(dāng)X為N，Y為O或N時的通用合成方法是2-氨基-5羥基苯甲酸分別與乙酸酐和N-甲基甲酰胺反應(yīng)得到產(chǎn)物，再分別與1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷反應(yīng)，最后與相應(yīng)的哌嗪和哌啶反應(yīng)得到本發(fā)明的實施例反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

反應(yīng)條件:(a)Pyrrolidine,CH₃CN,(b)K₂CO₃,acetone；(c)K₂CO₃,CH₃CN。

合成實施例

以下合成實施例1-31，均是基于上述的一般方法進行的，其中各實施例制備的化合物見表1。

實施例1、7-(4-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)丁氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1)

(1)4-甲氧基苯乙胺(0.1mol)溶解在300ml二氯甲烷中，冰浴冷至0℃，三乙胺20ml加入，然后向其中緩慢滴加入氯甲酸乙酯(0.15mmol)，加完后在室溫下反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用水洗，10％稀鹽酸溶液洗，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，剩余物再用石油醚洗，干燥后得黃色油狀物20.3g，收率91％，MS(ESI)m/z 223.3([M+H]⁺)。

(2)將0.2mol五氧化二磷溶于200ml甲磺酸中，取第一步制備的黃色油狀物0.1mol分批加入其中，140℃反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入500ml冰水中萃滅，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和碳酸鈉洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，剩余物過柱(洗脫劑石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得褐色油狀物12.9g，收率73％，MS(ESI)m/z 177.1([M+H]⁺)。

(3)取第二步制備的無色油狀物0.1mol，加入溶解了0.2mol氫化鈉的200mlN，N-二甲基甲酰胺中，冰浴中攪拌反應(yīng)0.5h，向其中緩慢滴加0.15mol碘甲烷，滴加完畢，將反應(yīng)置于室溫中反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入1L冰水中萃滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑得棕色固體17.8g，收率93％，MS(ESI)m/z 191.1([M+H]⁺)。

(4)取第三步制備的棕色固體0.1mmol，100ml 48％氫溴酸水溶液，100℃反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢，加水萃滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，有機層用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，剩余物過柱(洗脫劑石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得褐色固體8.1g，收率46％，MS(ESI)m/z 177.2([M+H]⁺)。

(5)取第四步制備的褐色固體0.1mol，0.12mol 1，3-二溴丙烷和0.3mol碳酸鉀于200ml丙酮中，回流反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢，抽濾得有機溶液，減壓蒸干，剩余物柱層析(洗脫劑石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得淺黃色油狀物26.4g，收率89％，MS(ESI)m/z 297.0([M+H]⁺)。

(6)取第五步制備的淺黃色油狀物2mmol，2mmol6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑和6mmol碳酸鉀 與50ml乙腈中，回流反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢，抽濾，得到有機溶液，蒸干乙腈，剩余物柱層析(洗脫劑CH₂Cl₂：甲醇＝10:1)得到黃色油狀物0.38g，收率87％，MS(ESI)m/z 437.2([M+H]⁺).結(jié)構(gòu)式如表1中編號(1)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.74-1.87(m,8H),2.05-2.19(m,6H),2.48(t,2H,J＝12Hz),2.93(t,2H,J＝12Hz),3.07-3.11(m,2H),3.16(s,3H),3.55(t,2H,J＝12Hz),4.06(t,2H,J＝6Hz),6.96-6.98(m,1H),7.04-7.09(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.61(d,1H,J＝6Hz),7.73-7.74(m,1H).MS(ESI)m/z 452.2([M+H]⁺)。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.74-1.86(m,8H),2.55-2.56(m,2H),2.71-2.73(m,2H),2.93(t,2H,J＝12Hz),3.10(t,2H,J＝12Hz),3.14(s,3H),3.53(t,2H,J＝12Hz),4.03(t,2H,J＝6Hz),6.94-6.97(m,2H),7.05-7.

16(m,3H),7.58(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 462.1([M+H]⁺)。

實施例2、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(2)

用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(2)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.72-1.86(m,4H),2.50(t,2H,J＝12Hz),2.69-2.70(m,3H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.12-3.16(m,2H),3.18(s,3H),3.54(t,2H,J＝12Hz),3.87(s,3H),4.05(t,2H,J＝6Hz),6.86-6.88(m,1H),6.91-7.07(m,5H),7.61(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 424.3([M+H]⁺)。

實施例3、2-甲基-7-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(3)

用1-(3-(三氟甲基)苯基)代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(3)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.73-1.88(m,4H),2.21-2.22(m,2H),2.50(t,2H,J＝12Hz),2.64-2.66(m,3H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.18(s,3H),3.26-3.28(m,3H),3.55(t,2H,J＝12Hz),4.06(t,2H,J＝6Hz),6.96-6.98(m,1H),7.06-7.10(m,3H),7.12-7.14(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.61(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 462.2([M+H]⁺)。

實施例4、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)-2-羥基丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(4)

用2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷代替1，4-二溴丁烷，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(4)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.22-1.25(m,2H),2.09-2.13(m,4H),2.24-2.26(m,1H),2.53-2.65(m,3H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.13-3.17(m,4H),3.19(s,3H),3.21-3.23(m,2H),3.53(t,2H,J＝12Hz),4.05-34.17(m,2H),7.03-7.11(m,3H),7.21-7.26(m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz),7.70-7.72(m,1H).MS(ESI)m/z 453.3([M+H]⁺)。

實施例5、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(5)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(5)所示。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.02-2.19(m,8H),2.60(t,2H,J＝12Hz),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.11(m,3H),3.18(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.98-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.24-7.26 (m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,1H).MS(ESI)m/z 438.2([M+H]⁺)。

實施例6、2-甲基-7-(3-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(6)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(萘-1-基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(6)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.83-2.07(m,4H),2.58-2.67(m,4H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.16(s,3H),3.21-3.25(m,4H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.89-7.10(m,6H),7.27-7.29(m,2H),7.62(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,2H).MS(ESI)m/z 430.2([M+H]⁺)。

實施例7、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-乙基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(7)

用碘乙烷代替碘甲烷，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(7)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.78(t,3H,J＝12Hz),2.01-2.18(m,8H),2.61(t,2H,J＝12Hz),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.14(m,5H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,1H),7.07-7.10(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.65(d,1H,J＝6Hz),7.75-7.77(m,1H).MS(ESI)m/z 453.2([M+H]⁺)。

實施例8、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2,5-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(8)用2-甲基-4-甲氧基苯乙胺代替4-甲氧基苯乙胺，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(8)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.01-2.18(m,8H),2.60(t,2H,J＝12Hz),2.71(s,3H),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.12(m,3H),3.18(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.96-7.00(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.24-7.25(m,1H),7.66(d,1H,J＝6Hz),7.75-7.78(m,1H).MS(ESI)m/z 453.1([M+H]⁺)。

實施例9、5-氟-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(9)

用2-氟-4-甲氧基苯乙胺，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(9)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.03-2.20(m,10H),2.62(t,2H,J＝12Hz),2.97(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.12(m,3H),3.19(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.12(t,2H,J＝6Hz),7.02-7.11(m,2H),7.24-7.27(m,1H),7.66(d,1H,J＝6Hz),7.75-7.78(m,1H).MS(ESI)m/z 453.3([M+H]⁺)。

實施例10、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(10)

用2-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺代替4-甲氧基苯乙胺，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(10)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.75(d,3H,J＝8Hz),2.01-2.19(m,8H),2.61(t,2H,J＝12Hz),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.08-3.10(m,3H),3.17(s,3H),3.55(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,1H),7.05-7.10(m,2H),7.24-7.25(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,1H).MS(ESI)m/z 438.2([M+H]⁺)。

實施例11、6-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-3-甲基-2H-苯并[e][1,3]惡嗪-4(3H)-酮(11) 用(4-甲氧基苯氧基)甲胺代替4-甲氧基苯乙胺，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(11)所示。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.01-2.19(m,4H),2.62(t,2H,J＝12Hz),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.10-3.12(m,3H),3.19(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.12(t,2H,J＝6Hz),4.18(s,2H),7.00-7.09(m,3H),7.24-7.27(m,1H),7.66(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.77(m,1H).MS(ESI)m/z 440.2([M+H]⁺)。

實施例12、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]異惡唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(12)

不用碘甲烷，用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(12)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.03-2.20(m,8H),2.61(t,2H,J＝12Hz),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.08-3.11(m,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,1H),7.07-7.10(m,2H),7.25-7.27(m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,1H).MS(ESI)m/z 424.3([M+H]⁺)。

實施例13、7-(3-(4-(苯并[d][1,3]二惡-5-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(13)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(苯并[d][1,3]二惡茂-5-基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(13)所示。δ1.80-2.02(m,8H),2.57(t,2H,J＝12Hz),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.15(m,2H),3.19(s,3H),3.58(t,2H,J＝12Hz),4.12(t,2H,J＝6Hz),4.20(s,2H),6.98-7.00(m,1H),7.06-7.15(m,3H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.98-8.02(m,2H).MS(ESI)m/z424.3([M+H]⁺)。

實施例14、7-(3-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(14)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，3-(哌嗪-1-基)苯并[d]異噻唑代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(14)所示。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.01-2.18(m,6H),2.61(t,2H,J＝12Hz),2.97(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.13(m,4H),3.18(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,2H),7.07-7.10(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.75-7.77(m,1H).MS(ESI)m/z 438.2([M+H]⁺)。

實施例15、7-(3-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(15)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，3-(哌嗪-1-基)苯并[d]異噻唑代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(14)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.81-2.06(m,4H),2.59-2.65(m,4H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.18(s,3H),3.21-3.25(m,4H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.56-6.58(m,1H),6.85-7.10(m,5H),7.26-7.27(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,2H).MS(ESI)m/z 431.2([M+H]⁺)。

實施例16、2-甲基-7-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(16)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-苯基哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施 例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(17)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.81-2.07(m,4H),2.59-2.67(m,4H),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.17(s,3H),3.22-3.25(m,4H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.85-7.10(m,4H),7.26-7.27(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,2H).MS(ESI)m/z 380.2([M+H]⁺)。

實施例17、7-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(17)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(4-氯苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(17)所示。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.03-2.08(m,2H),2.61-2.69(m,6H),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.12(m,4H),3.19(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,4H),7.39-7.42(m,2H),7.65(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 414.2([M+H]⁺)。

實施例18、7-(3-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(18)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(2-氯苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(18)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.02-2.07(m,2H),2.60-2.69(m,6H),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.11(m,4H),3.18(s,3H),3.55(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.96-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 414.3([M+H]⁺)。

實施例19、7-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(19)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(4-氟苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(19)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ2.04-2.08(m,2H),2.61-2.69(m,6H),2.97(t,2H,J＝12Hz),3.10-3.12(m,4H),3.19(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.12(t,2H,J＝6Hz),6.99-7.02(m,1H),7.07-7.10(m,3H),7.40-7.44(m,2H),7.66(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 398.2([M+H]⁺)。

實施例20、7-(3-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(20)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(2-氟苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(23)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.73-2.07(m,4H),2.60-2.69(m,6H),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.13-3.15(m,4H),3.17(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.947.10(m,6H),7.63(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 398.2([M+H]⁺)。

實施例21、7-(3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(21)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(21)所示。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.75-2.05(m,4H),2.61-2.69(m,6H),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.11-3.14(m,4H),3.17(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),3.79(s,3H),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.85-7.00(m,5H),7.08-7.10(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 410.2([M+H]⁺)。

實施例22、7-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(22)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(22)所示。

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.07-2.05(m,4H),2.61-2.68(m,6H),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.13-3.15(m,4H),3.18(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),3.78(s,3H),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.88-7.10(m,6H),7.64(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 410.3([M+H]⁺)。

實施例23、2-甲基-7-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(23)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(吡啶-2-基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(23)所示。δ1.98-2.03(m,2H),2.54-2.67(m,6H),2.91(t,2H,J＝12Hz),3.13(s,3H),3.50-3.55(m,6H),4.08(t,2H,J＝6Hz),6.58-6.84(m,2H),6.94-7.06(m,2H),7.44-7.46(m,1H),7.60(d,1H,J＝6Hz),8.16-8.18(m,1H).MS(ESI)m/z 381.2([M+H]⁺)。

實施例24、2-甲基-7-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(24)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，2-(哌嗪-1-基)嘧啶代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(24)所示。

δ1.81-2.05(m,4H),2.59-2.67(m,4H),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.17(s,3H),3.54(t,2H,J＝12Hz),3.84-3.88(m,4H),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.48-6.51(m,1H),6.97-7.10(m,2H),7.63(d,1H,J＝6Hz),8.32(d,2H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 382.3([M+H]⁺)。

實施例25、7-(3-(4-(4-氟苯甲酰)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(25)

用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，(4-氟苯基)(哌啶基-4-基)甲酮代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]異惡唑為原料，按實施例1的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(25)所示。

δ1.82-2.02(m,6H),2.10-2.17(m,2H),2.55(t,2H,J＝12Hz),2.92(t,2H,J＝12Hz),3.00-3.05(m,2H),3.17(s,3H),3.53(t,2H,J＝12Hz),4.06(t,2H,J＝6Hz),6.94-6.97(m,1H),7.05-7.15(m,3H),7.60(d,1H,J＝6Hz),7.95-7.98(m,2H).MS(ESI)m/z 425.3([M+H]⁺)。

實施例26、6-(4-(4-芐基哌嗪-1-基)丁氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(26)

(1)2-氨基-5-羥基苯甲酸(0.1mol)和N-甲基甲酰胺在160℃反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢，用冰水萃滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，剩余物柱層析(洗脫劑石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得棕色固體13g，，收率74％，MS(ESI)m/z 176.1([M+H]⁺)。

(2)取第一步制備的棕色固體0.1mol，0.12mol 1,4-二溴丁烷和0.3mol碳酸鉀于200ml丙酮中，回流反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢，抽濾得有機溶液，減壓蒸干，剩余物柱層析(洗脫劑石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得淺黃色油狀物25.8g，收率87％，MS(ESI)m/z 296.0([M+H]⁺)。

(3)取第二步制備的淺黃色油狀物2mmol，2mmol芐基哌嗪和6mmol碳酸鉀與50ml乙腈中，回流反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢，抽濾，得到有機溶液，蒸干乙腈，剩余物柱層析(洗脫劑CH₂Cl₂：甲醇＝10:1)得到黃色油狀物0.78g，收率90％，¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.72-1.88(m,4H),2.49-2.57(m,8H),2.97(t,2H,J＝12Hz),3.59(s,3H),3.61(s,2H),4.09(t,2H,J＝6Hz),7.22-7.35(m,4H),7.63(d,2H,J＝6Hz),7.95(d,2H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 407.5([M+H]⁺)。

實施例27、6-(4-(3,4-二氫異喹啉-2(1氫)-基)丁氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(27)

用1,2,3,4-四氫異喹啉代替1-芐基哌嗪為原料，按實施例30的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(27)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.81-1.95(m,4H),2.60-2.77(m,4H),2.93(t,2H,J＝12Hz),3.59(s,3H),3.61(s,2H),4.12(t,2H,J＝6Hz),7.02-7.14(m,4H),7.63(d,2H,J＝6Hz),7.95(d,1H,J＝6Hz)..MS(ESI)m/z 364.3([M+H]⁺)。

實施例28、3-甲基-6-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(28)

用1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-芐基哌嗪為原料，按實施例26的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(28)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.75-1.95(m,4H),2.51(t,2H,J＝12Hz),2.64(t,4H,J＝12Hz),3.27(t,4H,J＝12Hz),3.61(s,3H),4.14(t,2H,J＝6Hz),7.06-7.14(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.65(d,2H,J＝6Hz),7.97(s,1H).MS(ESI)m/z 461.3([M+H]⁺)。

實施例29、6-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(29)

用1-(4-氟苯基)哌嗪代替1-芐基哌嗪為原料，按實施例26的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(29)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.72-1.93(m,4H),2.48(t,2H,J＝12Hz),2.63(t,4H,J＝12Hz),3.12(t,4H,J＝12Hz),3.58(s,3H),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.86-6.96(m,4H),7.32-7.37(m,2H),7.65(d,1H,J＝6Hz),7.94(s,1H).MS(ESI)m/z 411.2([M+H]⁺)。

實施例30、3-甲基-6-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(30)

用1-(吡啶-2-基)哌嗪代替1-芐基哌嗪為原料，按實施26的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(30)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.75-1.93(m,4H),2.49(t,2H,J＝12Hz),2.60(t,4H,J＝12Hz),3.57(t,4H,J＝12Hz),3.61(s,3H),4.13(t,2H,J＝6Hz),6.61-6.66(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.65(d,2H,J＝6Hz),7.96(s,1H),8.19(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 394.3([M+H]⁺)。

實施例31、2,3-二甲基-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(31)

用1,3-二溴丙烷代替1,4-二溴丁烷，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-芐基哌嗪為原料，按實施26的方法制備目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)式如表1中編號(31)所示。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ1.26-1.31(m,6H),2.51(t, 2H,J＝12Hz),2.64(t,4H,J＝12Hz),2.82(s,3H),3.27(t,4H,J＝12Hz),3.35-3.50(m,3H)3.65(s,3H),4.17(t,2H,J＝6Hz),7.09-7.21(m,3H),7.34-7.37(m,2H),7.57(d,1H,J＝6Hz),7.63(d,1H,J＝6Hz),.MS(ESI)m/z 461.3([M+H]⁺)。

表1 實施例1～32制備的化合物編號及其結(jié)構(gòu)式

B、藥理方面的實施例

實施例32

5-HT_1A膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦皮層，加入3ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液，含0.1％的抗壞血酸、10um優(yōu)降寧和4mM CaCl₂)勻漿，然后加入5ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液，含0.1％的抗壞血酸、10um優(yōu)降寧和4mM CaCl₂)，于37℃孵化10min，孵化完后試管用天平調(diào)整重量，在12000r，4℃離心20min，棄上清液，加入3ml緩沖液，用旋渦混合器混勻，再加入5ml緩沖液，離心，重復(fù)三次離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實驗材料：

同位素配基³H-8-OH-DPAT(67.0Ci/mmol)，購自PerkinElmer公司；5-HT，購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計數(shù)儀。

實驗方法：

(1)先將制備好的膜用適量的緩沖液，用勻漿機分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的緩沖液呈50ml膜的混懸液，備用。

(2)各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，緩沖液100μL。

(3)總結(jié)合管(TB)加入100μL緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入5-HT 100μL(終濃度10^-5M)， 各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10^-5M)。

(4)各反應(yīng)管分別加入放射性配體³H-8-OH-DPAT 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個平行管，加樣時各管置于冰上)。

(5)將各反應(yīng)管37℃溫孵10min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過減壓快速過濾，用冰冷的試驗緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻。

(6)將閃爍瓶放入液閃計數(shù)儀計數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實驗做兩復(fù)管，進行兩次單獨實驗。實驗結(jié)果見表2

實施例33

5-HT_2A膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦皮層，加入3ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液：取6.05gTris溶于1000ml雙蒸水中，用濃HCl調(diào)PH為7.5)勻漿，然后加入5ml緩沖液，于37℃孵化10min，孵化完后試管用天平調(diào)整重量，在12000r，4℃離心20min，棄上清液，加入3ml緩沖液，用旋渦混合器混勻，再加入5ml緩沖液，離心，(重復(fù)三次離心)，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實驗材料：

同位素配基[³H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，購自PerkinElmer公司；Methysergide，購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計數(shù)儀。

實驗方法：

(1)先將制備好的膜用適量的緩沖液，用勻漿機分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的緩沖液呈50ml膜的混懸液，備用。

(2)各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，緩沖液100μL。

(3)總結(jié)合管(TB)加入100μL緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入Methysergide 100μL(終濃度10^-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10^-5M)。

(4)各反應(yīng)管分別加入放射性配體³H-Ketanserin 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個平行管，加樣時各管置于冰上)。

(5)將各反應(yīng)管37℃溫孵15min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過減壓快速過濾，用冰冷的試驗緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻。

(6)將閃爍瓶放入液閃計數(shù)儀計數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實驗做兩復(fù)管，進行兩次單獨實驗。實驗結(jié)果見表2。

實施例34

D₂膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦紋狀體，加入3ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液,含NaCl 120mM、KCl 5mM、MgCl2 1mM、CaCl2 1mM),勻漿，然后加入5ml緩沖液，將勻漿完的試管用天平調(diào)整重量，離心，棄上清液，加入3ml緩沖液，用旋渦混合器混勻，再加入5ml緩沖液，離心，重復(fù)三次離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實驗材料：

同位素配基³H-Spiperone(67.0Ci/mmol)，購自PerkinElmer公司；Butaclamol，購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計數(shù)儀。

實驗方法：

(1)先將制備好的膜用適量的緩沖液，用勻漿機分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的緩沖液呈50ml膜的混懸液，備用。

(2)各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，緩沖液100μL。

(3)總結(jié)合管(TB)加入100μL緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入100μL Butaclamol(終濃度10^-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10^-5M)。

(4)各反應(yīng)管分別加入放射性配體³H-Spiperone 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個平行管，加樣時各管置于冰上)。

(5)將各反應(yīng)管37℃溫孵20min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過減壓快速過濾，用冰冷的試驗緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻。

(6)將閃爍瓶放入液閃計數(shù)儀計數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實驗做兩復(fù)管，進行兩次單獨實驗。實驗結(jié)果見表2。

實施例35

5-HT₇受體結(jié)合實驗

5-HT₇膜的制備

在冰上將成年SD大鼠斷頭，迅速取出下丘腦，加入，加入3ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液：取6.05gTris溶于1000ml雙蒸水中，用濃HCl調(diào)PH為7.5)于4檔3-4s勻漿，勻漿4次，然后加入5ml緩沖液，于37℃孵化10min，孵化完后試管用天平調(diào)整重量，4℃離心，棄上清液，加入3ml緩沖液，用旋渦混 合器混勻，再加入5ml緩沖液，離心，(重復(fù)三次離心)，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實驗材料：

同位素配基³H-5-CT(85.4Ci/mmol)，購自PerkinElmer公司；(±)-pindolol，購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。BeckmanLS-6500型多功能液體閃爍計數(shù)儀。

實驗方法：

(1)先將制備好的膜用適量的緩沖液，用勻漿機分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的緩沖液呈50ml膜的混懸液，備用。

(2)各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，緩沖液100μL。

(3)總結(jié)合管(TB)加入100μL緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入(±)-pindolol 100μL(終濃度10^-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10^-5M)。

(4)各反應(yīng)管分別加入放射性配體³H-5-CT 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個平行管，加樣時各管置于冰上)。

(5)將各反應(yīng)管25℃溫孵120min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過減壓快速過濾，用冰冷的試驗緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻。

(6)將閃爍瓶放入液閃計數(shù)儀計數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實驗做兩復(fù)管，進行兩次單獨實驗。實驗結(jié)果見表2

實施例36

組胺H₁受體膜的制備

豚鼠斷頭，冰上操作，迅速取豚鼠小腦，加入3mL緩沖液(磷酸二氫鉀鉀1.36克，0.1mol/L的氫氧化鈉79mL，用雙蒸水稀釋至200mL)，用旋渦混合器混勻，在48000g，4℃離心10min，棄上清液，取沉淀，再加入緩沖液洗滌，重復(fù)三次離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實驗材料：

同位素配基³H-pyrilamine(67.0Ci/mmol)，購自PerkinElmer公司；promethazine，購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計數(shù)儀。

實驗方法:

第一步：先將制備好的膜用適量的緩沖液，用勻漿機分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

第二步：各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL。

第三步：總結(jié)合管(TB)加入100μL緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入100μL promethazine(終濃度10^-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10^-5M)；

第四步：各反應(yīng)管分別加入放射性配體³H-pyrilamine 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個平行管，加樣時各管置于冰上)。

第五步：將各反應(yīng)管30℃溫孵60min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過減壓快速過濾，用冰冷的試驗緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻；

第六步：將閃爍瓶放入液閃計數(shù)儀計數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實驗做兩復(fù)管，進行兩次單獨實驗。實驗結(jié)果見表2。

表2 化合物對各受體的Ki(nM)

上述體外實驗結(jié)果表明大部分化合物對三種受體(D₂,5-HT_1A,和5-HT_2A)有較強的親和力，其中化合物5對H₁的親和力低，5HT₇親和力高，利培酮相比，產(chǎn)生體重增加的副作用可能性較小。

實施例37、MK-801誘導(dǎo)的高活動性化合物體內(nèi)抗精神分裂活性

實驗動物及試劑

健康昆明種小鼠，雌雄各半，體重(20±2)g，由南京青龍山動物養(yǎng)殖中心提供。

抗壞血酸，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；

MK-801，由美國Sigma公司生產(chǎn)，配制方法：用0.1％的維生素C配成1mg/ml的溶液；

受試陽性藥物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮、奎硫平；

吐溫80，濃度10％。

實驗方法

選擇體重合格的小鼠，隨機分為空白組、模型組、陽性對照組(利培酮組)、藥物組?？瞻捉M、模型組灌胃10％吐溫0.1ml/10g，陽性對照組灌胃給利培酮0.1mg/kg，藥物組分別灌胃給與相應(yīng)劑量藥物。給藥后 1h空白組腹腔注射0.1％抗壞血酸0.1ml/10g，模型組、陽性對照組(30min)、藥物組腹腔注射MK-801溶液0.1mg/kg。其后測定各組小鼠90分鐘內(nèi)自發(fā)活動。結(jié)果見表3。

實施例38、阿撲嗎啡誘導(dǎo)小鼠攀爬實驗

實驗動物

健康KM小鼠，雄性，體重18～22g，由南京青龍山動物養(yǎng)殖中心提供。

主要試劑

受試陽性藥物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮、奎硫平；

阿撲嗎啡，Sigma公司提供，臨用前0.9％NaCl(含0.1％維生素C)溶解，現(xiàn)配現(xiàn)用；

維生素C，F(xiàn)20061113，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；

氯化鈉注射液，H32026305，徐州市第五制藥廠有限公司。

儀器:自制攀爬籠，秒表。

實驗方法:阿撲嗎啡誘導(dǎo)小鼠攀爬實驗

KM小鼠，雄性，體重18～22g，隨機分為陰性對照組、模型組、陽性藥物各劑量組(利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、奎硫平、奧氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各劑量組(具體給藥劑量見下表)，每組10只。陰性對照組和模型組灌胃給予相應(yīng)溶劑雙蒸水，陽性藥物組灌胃給予相應(yīng)陽性藥物(溶解時先加微量乙酸，再加雙蒸水)，化合物各劑量組灌胃給予相應(yīng)劑量化合物，灌胃體積為0.1ml/10g。灌胃給藥1小時后皮下注射阿撲嗎啡(1mg/kg)，體積為0.1ml/10g。注射阿撲嗎啡后，立即放入攀爬籠中，適應(yīng)5分鐘，觀察注射阿撲嗎啡后第10-11，20-21，30-31分鐘的行為并進行評分，評分標(biāo)準(zhǔn)：四足在地板上得分為0；兩前足在網(wǎng)籠上得分為1；四只足在網(wǎng)籠上得分為2。結(jié)果見表3。

實施例39

大鼠條件回避(CAR)模型的實驗

試驗動物：SD大鼠，雄性，1700只左右。

首先用穿梭箱對大鼠進行訓(xùn)練：

①大鼠適應(yīng)5分鐘；

②開始進行20s的條件刺激(CS，光和噪聲)，在第10s進行10s的非條件刺激(US，1.5mA電擊)；

③每天訓(xùn)練30次，兩次間隔時間在20-30s之間隨機確定，訓(xùn)練9天；

④觀察指標(biāo)：

在條件刺激期間動物跑到另一個隔間記錄為“回避”；

在電擊期間動物跑到另一個隔間記錄為“逃避”；

在電擊期間動物不跑到另一個隔間記錄為“逃避失敗”；

⑤訓(xùn)練合格標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)3天(第7、8、9天)回避率大于80％。

對合格大鼠分組：按照隨機原則分為陰性對照組、陽性藥各劑量組、化合物各劑量組，每組8只。

給藥方法：陰性對照組，灌胃相應(yīng)溶劑；陽性藥各劑量組，灌胃相應(yīng)劑量陽性藥；化合物各劑量組，灌胃相應(yīng)劑量化合物。

CAR實驗：灌胃給藥1小時后進行CAR實驗，方法同CAR訓(xùn)練。觀察指標(biāo)為回避次數(shù)、逃避次數(shù)、逃避失敗次數(shù)。

數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理：實驗數(shù)據(jù)均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD)表示，比較用One-way ANOVA結(jié)合post-hoc LSD。

采用概率單位法計算ED50。

實施例40、僵住癥實驗方法

實驗動物

健康昆明種小鼠，雌雄各半，(22±2)g，由南京青龍山動物養(yǎng)殖中心提供。

主要試劑：受試藥、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮

儀器：自制抓棒器材：小鼠盒內(nèi)放置直徑0.3cm,高于工作臺5cm的不銹鋼棒。

實驗方法：

KM小鼠，雌雄各半，體重20～24g，隨機分為陰性對照組、模型組、陽性藥物各劑量組(利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、奎硫平、奧氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各劑量組，每組10只。陰性對照組和模型組灌胃給予相應(yīng)溶劑雙蒸水，陽性藥物組灌胃給予相應(yīng)陽性藥物(溶解時先加微量乙酸，再加雙蒸水)，化合物各劑量組灌胃給予相應(yīng)劑量化合物，灌胃體積為0.1ml/10g。灌胃給藥30min、60min、90min時，將小鼠兩只前爪輕柔地放在長20cm,直徑0.3cm,高于工作臺5.5cm的小棒上,再將動物后肢輕放于盒底面,記錄小鼠兩只前爪在棒上保持姿勢的持續(xù)時間，以30s僵直不動為陽性反應(yīng)。如果小鼠前爪一直沒有放下,60s時終止觀察。統(tǒng)計每個化合物劑量組陽性反應(yīng)動物數(shù)，結(jié)果見表3。

實施例41、急性毒性研究

序貫法之限度實驗取KM大(小)鼠，雌雄各半，隨機分為若干組，每組2-5只，分別為各化合物2000mg/kg組和溶劑組，按0.2ml/10g灌胃給藥。觀察動物3日內(nèi)的死亡情況。(如果動物在三日內(nèi)有3只或3只以上存活，生命狀態(tài)無明顯異常時，繼續(xù)觀察，直至7日后實驗結(jié)束。如果動物在三日內(nèi)死亡3只或3只以上時，采用半數(shù)致死量法測定其LD50。)

半數(shù)致死量法預(yù)試驗取KM小鼠，雌雄各半，隨機分若干組，每組4只，分別為各化合物500mg/kg、200mg/kg、50mg/kg組和溶劑組，按0.2ml/10g灌胃給藥，觀察動物1-3日內(nèi)的死亡情況。

結(jié)果：化合物5的小鼠灌胃LD₅₀為257.5mg/kg，大鼠灌胃LD₅₀為167.5mg/kg，治療指數(shù)明顯高于陽性藥利培酮，具有較小的急性毒性。結(jié)果見表4

表3.優(yōu)選化合物體內(nèi)動物模型試驗結(jié)果(小鼠)

表4大鼠CAR試驗結(jié)果

上述動物實驗結(jié)果表明：與陽性藥相比(利培酮)，化合物5、14、22既能明顯改善MK-801誘導(dǎo)的高活動性，又能有效的改善阿撲嗎啡誘導(dǎo)的攀爬癥狀，在大鼠的CAR模型中明顯優(yōu)于利培酮，并且在有效劑量下不引起EPS，表明其有明顯的抗精神分裂作用。

制劑實施例

實施例42 片劑的制備

原輔料過80目篩備用，稱取處方量活性成分、微晶纖維素、乳糖、聚維酮K30，加入到高速混合制劑機中，低速攪拌混合均勻，加入適量純化水，低速攪拌，高速切割制粒，濕顆粒60℃干燥3h，24目篩整粒，加入處方量羧甲淀粉鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，旋轉(zhuǎn)壓片機壓片。