本發(fā)明涉及一種制備磷酸特地唑胺的關(guān)鍵中間體及其制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)，(R)-(3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代惡唑烷-5-基)甲基二氫磷酸酯，是卡畢斯特制藥(Cubist)公司申請(qǐng)的用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染的藥物，F(xiàn)DA已于2014年6月20日批準(zhǔn)上市，商品名為SIVEXTRO。磷酸特地唑胺屬于第二代惡唑烷酮類抗生素，III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其臨床效果與利奈唑胺相當(dāng)，在胃腸道和血小板減少方面的不良反應(yīng)要比利奈唑胺少，耐藥性的發(fā)生率也更低，具有更長(zhǎng)的半衰期，是利奈唑胺的合理替代藥物。目前，關(guān)于磷酸特地唑胺工藝研究的文獻(xiàn)很少，2004年?yáng)|亞制藥株式會(huì)社申請(qǐng)的專利WO2005058886中介紹了式Ⅱ化合物與三氯氧磷反應(yīng)，經(jīng)水解實(shí)現(xiàn)磷酸特地唑胺的制備；隨后，在專利WO2008108988、WO2010091131、WO2010042887以及EuropeanJournalofMedicinalChemistry46(2011),1027-1039等文獻(xiàn)中均報(bào)道了類似的方法。其反應(yīng)式如下：但是，WO2010091131和WO2010138649同時(shí)也介紹了該方法因三氯氧磷活性太高，可能繼續(xù)與式Ⅱ縮合而導(dǎo)致二聚體以及多聚體雜質(zhì)的產(chǎn)生；同時(shí)，三氯氧磷涉及的反應(yīng)體系為強(qiáng)酸性，可能導(dǎo)致內(nèi)酯、酰胺鍵的水解，導(dǎo)致水解雜質(zhì)的產(chǎn)生。另外，三氯氧磷屬于強(qiáng)腐蝕性試劑，要求無(wú)水反應(yīng)、低溫操作，在生產(chǎn)過(guò)程中操作繁瑣，存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于文獻(xiàn)報(bào)道的磷酸特地唑胺的制備方法存在很大缺陷，對(duì)原料藥的成品質(zhì)量有很大影響；而且，用到的三氯氧磷腐蝕性太大，存在很大的安全隱患；因此，設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)出一條反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、低成本、環(huán)境友好型的生產(chǎn)工藝成為大家共同關(guān)注的焦點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述缺陷，本發(fā)明目的在于提供一種制備磷酸特地唑胺的關(guān)鍵中間體，其具有式Ⅰ所述結(jié)構(gòu)：其中R任選為R1或R2，R1和R2獨(dú)立地選自芳基或取代的芳基。在本發(fā)明中，所述芳基是指任何從簡(jiǎn)單芳香環(huán)衍生出的官能團(tuán)或取代基，具體而言是指芳烴分子的芳核碳上去掉一個(gè)氫原子后，剩下一價(jià)基團(tuán)。作為優(yōu)選，所述芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基。在本發(fā)明中，取代的芳基是指芳基被其它基團(tuán)取代后的基團(tuán)，所述取代基包括但不限于C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C6-C10的環(huán)烷基、鹵素、硝基、羥基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例中，優(yōu)選R選自苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基。本發(fā)明另一目的在于提供一種式Ⅰ中間體在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或?qū)?yīng)異構(gòu)體。本發(fā)明另一目的在于提供式Ⅰ中間體的制備方法，包括在堿性條件下，式Ⅱ化合物與焦磷酸酯在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)：其中R、R1和R2如前定義。在上述方法中，所述堿是包括無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿，也包括那些呈堿性的鹽。具體而言，所述堿選自正丁基鋰、仲丁基鋰、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鉀、氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氫化鉀；更優(yōu)選正丁基鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉。在上述方法中，所述的溶劑選自芳烴類溶劑、醚類溶劑或酰胺類溶劑；具體而言，所述溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。本發(fā)明另一目的在于提供式Ⅰ中間體的制備方法，包括式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)：其中R如前定義，X選自鹵素或OH。作為優(yōu)選，所述溶劑如前所述。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，所述式Ⅰ中間體通過(guò)如下方法制備：將氫化鈉、四氫呋喃加入到圓底燒瓶中；在冰浴、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將溶式Ⅱ化合物四氫呋喃溶液滴入反應(yīng)瓶中升至室溫?cái)嚢?；隨后將焦磷酸四芐酯分批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)；反應(yīng)完全后淬滅反應(yīng)，萃取，分層，有機(jī)層干燥、濃縮，剩余物重結(jié)晶。在本發(fā)明的上述兩種制備方法中，所述式Ⅱ化合物可以采用WO2005058886中所述方法制備。本發(fā)明另一目的在于提供式Ⅰ中間體制備磷酸特地唑胺或異構(gòu)體的方法，包括在溶劑中，式Ⅰ化合物在催化劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)：在上述方法中，所述催化劑優(yōu)選為Pd/C，Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pt/C、PtO2及其載體化合物；溶劑選為醇類溶劑、酯類溶劑、酰胺類溶劑溶劑，包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，式Ⅰ中間體通過(guò)如下方法制備磷酸特地唑胺或異構(gòu)體：將式Ⅰ中間體、Pd/C、甲醇加入燒瓶中，氫氣、室溫條件下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)后中加入堿溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至9～10，過(guò)濾，水洗濾餅，收集濾液；攪拌條件下，用酸調(diào)節(jié)溶液的pH至2～3，析出固體；過(guò)濾、水洗，收集固體，重結(jié)晶。本發(fā)明的另一目的是提供一種式Ⅰ中間體在制備磷酸特地唑胺或異構(gòu)體中的應(yīng)用。本發(fā)明另一目的在于提供式Ⅰ關(guān)鍵中間體在檢測(cè)磷酸特地唑胺原料藥及制劑中潛在雜質(zhì)的應(yīng)用。本發(fā)明另一目的在于提供式Ⅰ關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)確證方法，包括采用高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜等技術(shù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證；其中，式Ⅰ關(guān)鍵中間體(R選為苯基時(shí))的結(jié)構(gòu)解析如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ＝8.92(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.04～8.02(m,1H),7.55～7.45(m,2H),7.36～7.29(m,11H),5.09～4.99(m,4H),4.76(m,1H),4.47(s,3H),4.23～4.13(m,2H),4.02(t,J＝8.0Hz,1H),3.88～3.85(m,1H)ppm；其中各峰位移±0.1ppm。本發(fā)明的有益效果在于提供的關(guān)鍵中間體為固態(tài)化合物，易于純化；而且在制備磷酸特地唑胺的過(guò)程中不會(huì)導(dǎo)致二聚體、多聚體以及水解雜質(zhì)的產(chǎn)生，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，避免了強(qiáng)酸性試劑三氯氧磷的應(yīng)用，屬于環(huán)境友好型生產(chǎn)工藝。附圖說(shuō)明圖1為式Ⅰ關(guān)鍵中間體的高分辨質(zhì)譜圖。圖2為式Ⅰ關(guān)鍵中間體的核磁共振氫譜。圖3為磷酸特地唑胺的高分辨質(zhì)譜圖。圖4為磷酸特地唑胺的核磁共振氫譜圖。具體實(shí)施方式以下具體實(shí)施方式可以對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容做出更為詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的主題范圍不局限于以下具體實(shí)施例，凡是基于本發(fā)明內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)、工藝均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1式Ⅰ關(guān)鍵中間體(R＝苯基)的制備依次將1.1g氫化鈉、50mL干燥四氫呋喃加入到100mL圓底燒瓶中，在冰浴、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將溶有5g式Ⅱ化合物的干燥四氫呋喃溶液滴入反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)；隨后，將11g焦磷酸四芐酯分批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中緩慢加入冰水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，分層，有機(jī)層干燥、濃縮，剩余物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到一淺黃色固體約7g，收率：82％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ＝8.92(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.04～8.02(m,1H),7.55～7.45(m,2H),7.36～7.29(m,11H),5.09～4.99(m,4H),4.76(m,1H),4.47(s,3H),4.23～4.13(m,2H),4.02(t,J＝8.0Hz,1H),3.88～3.85(m,1H)ppm；HRMS-ESI(m/z):631.1860(M+H+)。實(shí)施例2磷酸特地唑胺的制備依次將3g式Ⅰ關(guān)鍵中間體(R＝苯基)、0.3gPd/C、30mL甲醇加入到50mL圓底燒瓶中，氫氣、室溫條件下攪拌反應(yīng)約6小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。向反應(yīng)中加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至9～10，過(guò)濾，水洗濾餅，收集濾液。攪拌條件下，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH至2～3，析出固體。過(guò)濾、水洗，收集固體，重結(jié)晶得到一類白色固體約1.5g，收率：71％。1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ＝8.94(s,1H),8.24～8.18(m,2H),7.78～7.68(m,2H),7.53～7.50(m,1H),4.96～4.95(m,1H),4.48(s,3H),4.23(t,J＝8.0Hz,1H),4.14～4.02(m,2H),3.94～3.90(m,1H)ppm；HRMS-ESI(m/z):451.0930(M+H+)。