一種醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種醫(yī)用止血多聚糖淀粉的制備及精制方法，以經(jīng)過預(yù)處理工藝的馬鈴薯淀粉為原料，環(huán)氧氯丙烷為交聯(lián)劑，采用乳化交聯(lián)技術(shù)合成一種具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的微球。該止血淀粉生物相容性好，表面布滿褶皺，增大顆粒表面積，吸水速率明顯提高，大大縮短了止血時間，尤其適用于大面積滲血，深部出血及手術(shù)操作難以達到部位的出血。
【專利說明】一種醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 吸收性止血材料可以直接減少機體失血從而有效維持血容量，避免全身使用凝血 藥物所帶來的不良反應(yīng)，減少輸血及手術(shù)時間；而且能夠間接地縮短患者的住院時間從而 降低開銷。目前市場已開發(fā)出多種不同組成和不同機制的止血材料，這些材料因其各自的 特性而被應(yīng)用于不同場合。目前應(yīng)用較普遍的止血材料有傳統(tǒng)的藻酸鹽、較遠以及新近出 現(xiàn)的膠原復(fù)合物、纖維蛋白產(chǎn)品、殼聚糖等。但是上述好多止血材料中有些成分為動物源 性，這些材料在使用時可能由于免疫反應(yīng)而引發(fā)嚴(yán)重的低血壓、系統(tǒng)性炎癥以及過敏反應(yīng) 等，另外這些動物源性成分對于造成病毒感染亦存在一定風(fēng)險。隨著各國醫(yī)學(xué)界對止血材 料止血性能和安全性要求的提高，尋找大自然界中優(yōu)良的生物材料開發(fā)出止血效果更佳、 無毒副作用、無刺激性的止血材料，勢在必行。
[0003] 植物類多聚糖止血產(chǎn)品主要是通過對淀粉交聯(lián)、變形等方式制備，主要作用是通 過其良好的吸水性快速吸水使血液濃縮從而達到止血效果，因此吸水性是此類產(chǎn)品性能的 重要評價指標(biāo)。目前市場上有的微孔淀粉止血材料是美國的阿里斯泰止血粉，通過淀粉和 表氯醇交聯(lián)生成乙基丙乙醇，制成止血顆粒，產(chǎn)品具有很好的生物相容性，有一定的止血效 果，但是吸水較慢，粘附性差，對于大面積滲血，仍達不到很好的止血效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種以淀粉為原料經(jīng)糊化酸解、乳化交聯(lián)制備 的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，為臨床提供一種原料低價易得、止血迅速有效、無毒副作用、 無刺激性和過敏反應(yīng)的天然止血材料。
[0005] 為解決上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其采用以下方法制備而成，步驟如下： (1) 預(yù)處理淀粉：淀粉加水混勻形成淀粉溶液，加熱糊化，保溫加酸酸解，降溫，分離下 層沉淀，用水洗滌，干燥即得預(yù)處理淀粉； (2) 堿化淀粉：將步驟（1)所得預(yù)處理淀粉加入堿液中溶解，得到淀粉鈉鹽溶液； (3) 乳化反應(yīng)：在分散劑中加入乳化劑混勻，再加入步驟（2)所得的淀粉鈉鹽溶液，充 分攪拌乳化，得淀粉微球乳化體系； (4) 交聯(lián)反應(yīng)：步驟（3)所得乳化體系中加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，攪拌下反應(yīng)使微球交 聯(lián)固化，靜置分層，分離下層微球用有機溶劑洗滌，加水并調(diào)PH至5~8洗滌，離心或抽濾得 到溶脹的交聯(lián)淀粉微球； (5) 脫水干燥：步驟（4)所得的交聯(lián)淀粉微球用無水乙醇脫水沉淀，并用乙醇洗滌三 次，抽濾得到內(nèi)部多孔徑表面帶有褶皺的交聯(lián)淀粉微球，經(jīng)干燥滅菌后得醫(yī)用止血多聚糖 淀粉微球。
[0006] 進一步地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（1)中淀粉與水的 重量體積比g/mL為1: 5?1:20,糊化溫度65?75°C，糊化時間f lOmin。
[0007] 進一步地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（1)所述酸解操作 中，加入的酸選自鹽酸或硫酸，酸解反應(yīng)時間為l~8h，淀粉與所加入鹽酸或硫酸的重量體積 比g/mL為I :0. 25~0. 5,其中，所述鹽酸優(yōu)選為重量百分含量18~33%的鹽酸，所述硫酸優(yōu)選 為重量百分含量ΚΓ50%的硫酸。
[0008] 進一步地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（2)所述堿化操作 中：所述堿性溶液為氫氧化鈉溶液，所述預(yù)處理淀粉與氫氧化鈉溶液的質(zhì)量體積比g/mL為 1:8~12,其中，所述氫氧化鈉溶液為重量百分含量5~20%的氫氧化鈉溶液。
[0009] 進一步優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（1)所得預(yù)處 理淀粉分子量為5萬?15萬。
[0010] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（3)中所述分散劑 為液體石蠟、石油醚和航空煤油中的一種或多種，淀粉鈉鹽溶液與所述分散劑的體積比為 1:2?1:5,乳化反應(yīng)溫度為4(T60°C。
[0011] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（3)中所述乳化劑為 司盤系列表面活性劑，優(yōu)選Span80或Span60 ;所述乳化劑與分散劑的質(zhì)量體積比g/ml為 1:100?1:300，優(yōu)選1:150?1:200。
[0012] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（4)所述的交聯(lián)劑 與步驟（2)所述預(yù)處理淀粉的體積質(zhì)量比ml/g為（0. 05~0. 4) /1，所述交聯(lián)反應(yīng)時間為 24h?120h，優(yōu)選 36h?60h。
[0013] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（4)中的有機溶劑洗 滌的具體操作為：微球采用乙酸乙酯洗滌1飛次，再用無水乙醇洗滌1飛次。
[0014] 進一步優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，所述醫(yī)用止血多聚 糖淀粉微球粒徑為3(Γ100 μ m。
[0015] 本發(fā)明所使用的淀粉可以采用玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、稻米淀粉、綠豆淀粉、高粱 淀粉、小麥淀粉、木薯淀粉或其他植物來源淀粉。
[0016] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其中，步驟（1)和步驟（5)中干 燥的溫度不超過55°C。
[0017] 本發(fā)明的另一目的為提供所述醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法。
[0018] 具體技術(shù)方案為： 一種本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其步驟如下： (1) 預(yù)處理淀粉：淀粉加水混勻形成淀粉溶液，加熱糊化，保溫加酸酸解，降溫，分離下 層沉淀，用水洗滌，干燥即得預(yù)處理淀粉； (2) 堿化淀粉：將步驟（1)所得預(yù)處理淀粉加入堿液中溶解，得到淀粉鈉鹽溶液； (3) 乳化反應(yīng)：在分散劑中加入乳化劑混勻，再加入步驟（2)所得的淀粉鈉鹽溶液，充 分攪拌乳化，得淀粉微球乳化體系； (4) 交聯(lián)反應(yīng)：步驟（3)所得乳化體系中加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，攪拌下反應(yīng)使微球交 聯(lián)固化，靜置分層，分離下層微球用有機溶劑洗滌，加水并調(diào)PH至5~8洗滌，離心或抽濾得 到溶脹的交聯(lián)淀粉微球； (5)脫水干燥：步驟（4)所得的交聯(lián)淀粉微球用無水乙醇脫水沉淀，并用乙醇洗滌三 次，抽濾得到內(nèi)部多孔徑表面帶有褶皺的交聯(lián)淀粉微球，經(jīng)干燥滅菌后得醫(yī)用止血多聚糖 淀粉微球。
[0019] 進一步地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟（1)中 淀粉與水的重量體積比g/mL為1:5~1:20,糊化溫度65~75°C，糊化時間l~10min。
[0020] 進一步地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟（1)所 述酸解操作中，加入的酸選自鹽酸或硫酸，酸解反應(yīng)時間為l~8h，淀粉與所加入鹽酸或硫酸 的重量體積比g/mL為I :0. 25~0. 5,其中，所述鹽酸優(yōu)選為重量百分含量18~33%的鹽酸，所 述硫酸優(yōu)選為重量百分含量1(Γ5〇%的硫酸。
[0021] 進一步地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟（2)所 述堿化操作中：所述堿性溶液為氫氧化鈉溶液，所述預(yù)處理淀粉與氫氧化鈉溶液的質(zhì)量體 積比g/mL為1:8~12,其中,所述氫氧化鈉溶液為重量百分含量5~20%的氫氧化鈉溶液。
[0022] 進一步優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟 (1)所得預(yù)處理淀粉分子量為5萬?15萬。
[0023] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟（3)中所 述分散劑為液體石蠟、石油醚和航空煤油中的一種或多種，淀粉鈉鹽溶液與所述分散劑的 體積比為1: 2?1:5,乳化反應(yīng)溫度為4(T60°C。
[0024] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟（3)中所 述乳化劑為司盤系列表面活性劑，優(yōu)選SpanSO或Span60 ;所述乳化劑與分散劑的質(zhì)量體積 t匕 g/ml 為 1:100?1:300,優(yōu)選 1:150?1:200。
[0025] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟（4)所述 的交聯(lián)劑與步驟（2)所述預(yù)處理淀粉的體積質(zhì)量比ml/g為（0. 05~0. 4)/1，所述交聯(lián)反應(yīng)時 間為24h?120h，優(yōu)選36h?60h。
[0026] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟（4)中的 有機溶劑洗滌的具體操作為：微球采用乙酸乙酯洗滌1飛次，再用無水乙醇洗滌1飛次。
[0027] 進一步優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，所述醫(yī) 用止血多聚糖淀粉微球粒徑為3(Γ100 μ m。
[0028] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其中，步驟（1)和步 驟（5)中干燥的溫度不超過55°C。作為本領(lǐng)域所公知的技術(shù)，本發(fā)明中所使用的水為滅菌 純化水。
[0029] 作為本領(lǐng)域所公知的技術(shù)，如必要，本發(fā)明的制得淀粉微球在包裝后使用前進行 照射滅菌。
[0030] 以下是對本發(fā)明技術(shù)方案的發(fā)明過程及原理的闡述： 本發(fā)明采用酸化方法將淀粉降解成所需大小分子量，然后反相乳化形成微球，再采用 交聯(lián)劑對其進行固化，然后洗滌干燥，最終形成表面遍布微孔的微球顆粒，從而達到止血的 效果。
[0031] 市售淀粉分子量差別很大，從5萬到4千萬不等，難以購得符合要求的淀粉原料， 不經(jīng)預(yù)處理的淀粉直接制備微球，會導(dǎo)致產(chǎn)品工藝不穩(wěn)定，批間差異大，出現(xiàn)無法預(yù)期的問 題，制得微球止血效果差，因此必須對市售淀粉原料進行預(yù)處理。對淀粉分子的預(yù)處理，現(xiàn) 有技術(shù)中有多種方法，目前應(yīng)用比較多的是酶解法，但是經(jīng)過發(fā)明人試驗對比，酶解反應(yīng)緩 慢，一般都在48h以上，且結(jié)果不容易控制。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)研究，獨創(chuàng)性地采用 酸解法對淀粉進行預(yù)處理，只要l~16h即可反應(yīng)完全，得到的淀粉分子量相對均一，且沒有 引入動物源性物質(zhì)。
[0032] 為了提高生產(chǎn)效率，發(fā)明人對反應(yīng)條件進行了進一步優(yōu)化，經(jīng)過對比，本發(fā)明的發(fā) 明人意外發(fā)現(xiàn)，淀粉糊化后分子間氫鍵遭到破壞，分子微晶束由原來的緊密結(jié)合狀態(tài)變成 疏松狀態(tài)，此時加酸進行酸化，可以相對酸解完全，得到分子量更加均一的淀粉分子，其效 果是，交聯(lián)后能有效提高止血性能，另外，糊化還可進一步加速酸解反應(yīng)的進行，使酸解反 應(yīng)時間縮短到1?8h。
[0033] 本發(fā)明的淀粉微球的主要制備步驟為淀粉在反相乳化體系中進行交聯(lián)形成新的 空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)微球，關(guān)鍵控制點在反相乳化體系的形成和交聯(lián)程度，從而影響到淀粉微球 的大小及性能。因此，本發(fā)明的發(fā)明人著重對乳化和交聯(lián)步驟進行了篩選和優(yōu)化。
[0034] 反相乳液聚合重要的影響因素主要有以下兩個方面： (1)乳化劑的選擇和用量：經(jīng)試驗篩選，反相乳液的乳化劑的親水-親油平衡值（HLB) 一般為3-6,本發(fā)明試用了 Span系列與Tween系列或OP系列復(fù)配，其中，Span 80效果最 佳，另外，乳化劑的用量在一定范圍內(nèi)影響乳膠粒的大小和穩(wěn)定性，應(yīng)作出優(yōu)化。
[0035] (2)分散介質(zhì)：油相的性質(zhì)對反相乳液聚合過程有非常顯著的影響。油相與水相 的比例及油相的粘度，也是影響乳液穩(wěn)定性的重要因素。油水比例較大時，可防止粒子間的 粘并，太小則無法形成穩(wěn)定乳液。
[0036] 多個淀粉分子通過交聯(lián)反應(yīng)可以達到固化成球的目的，可以與淀粉發(fā)生交聯(lián)反應(yīng) 的交聯(lián)劑有多種，例如環(huán)氧氯丙烷、三偏磷酸鈉、戊二醛等，經(jīng)過試驗對比，本發(fā)明的發(fā)明人 發(fā)現(xiàn)，采用環(huán)氧氯丙烷活潑度適中，進行的交聯(lián)反應(yīng)速度和緩，反應(yīng)條件溫和，易于控制。
[0037] 本發(fā)明產(chǎn)品是作用于手術(shù)創(chuàng)面或開放性傷口的止血材料，產(chǎn)品的安全性至關(guān)重 要，要通過洗滌干燥去除反應(yīng)正副產(chǎn)物及雜質(zhì)殘留和刺激性物質(zhì)。另外，淀粉微球表面的微 孔要經(jīng)充分清潔，才能最大發(fā)揮止血效果。因此，本發(fā)明的發(fā)明人又對產(chǎn)品的洗滌干燥做了 考察。由于乳化用的液體石蠟為強脂溶性，因此選擇一種有機溶劑對其去除效果不佳，本發(fā) 明選擇了兩種有機溶劑先后洗滌，能夠有效去除液體石蠟，此外，為了去除體系中的無機雜 質(zhì)，還需控制pH在5~8范圍內(nèi)。
[0038] 本發(fā)明能實現(xiàn)的技術(shù)效果為： 1、本發(fā)明的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球能迅速強效止血（1-3分鐘)，吸收完全迅速 (24-48小時之內(nèi)完全降解)，無組織反應(yīng)，無抗原性，確保手術(shù)視野清晰，操作簡便易行。
[0039] 2、本發(fā)明的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球無毒、無副作用，生物相容性好，不含有任何 動物源或人源性的成分，無免疫原性和局部刺激性，使用安全性高，可廣泛推廣。
[0040] 3、用糊化酸解處理的淀粉為原料，一方面保證了以合適均一分子量的淀粉交聯(lián)反 應(yīng)，反應(yīng)更均勻；另一方面淀粉酸水解斷鏈后分子量變小，經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)后在體內(nèi)能迅速降 解，極大了縮短了降解時間，避免了不良反應(yīng)發(fā)生，提高了產(chǎn)品的安全性。
[0041] 4、水洗精制過程能使多聚糖微球充分分散，防止微球粘連，成品率高；同時使微球 表面布滿微孔和褶皺，有效增大了顆粒的表面積，使吸水效果更好；通過調(diào)節(jié)PH值和多次 水洗，可以盡可能除去反應(yīng)過程中的雜質(zhì)和水溶性副產(chǎn)物，有效降低了細胞毒性，保證了產(chǎn) 品的安全性。
[0042] 5、淀粉糊化過程中后，淀粉分子間結(jié)合的氫鍵遭到破壞，分子微晶束由原來的緊 密結(jié)合狀態(tài)變成疏松狀態(tài)，糊化后加酸，可以相對溶解完全，得到更加均一的分子量，從而 選取合適分子量的淀粉原料，交聯(lián)后能有效提高吸水性能，并且可大幅縮短反應(yīng)時間。
[0043] 6、本發(fā)明工藝設(shè)計合理，反應(yīng)條件溫和，原料廉價易得，工藝步驟簡單易行，適合 工業(yè)化放大生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0044] 以下采用具體實施例對本發(fā)明技術(shù)方案進行闡述，但所列舉實施例不作為對本發(fā) 明保護范圍的限制。
[0045] 實施例1 采用以下方法制備醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球： (1) 預(yù)處理淀粉：稱取200g食品級馬鈴薯淀粉(生粉)加2L水混勻，70°C水浴中加熱至 糊化，量80mL 32%鹽酸溶液加入到糊化5min淀粉液中，酸解反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后降溫，靜置 分層后將沉淀水洗3次，離心干燥得到酸解淀粉； (2) 堿化淀粉：稱取IOOg酸解淀粉加入到IOOOml 10%氫氧化鈉溶液中溶解至澄清； (3) 乳化反應(yīng)：調(diào)整反應(yīng)釜溫度45°C，將20g Span80加入到4L液體石蠟中分散，反應(yīng) 釜溫度恒定后，將淀粉鈉鹽溶液加入液體石蠟中，調(diào)整轉(zhuǎn)速攪拌得穩(wěn)定的乳化體系； (4) 交聯(lián)反應(yīng)：分批次共加入5ml交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，反應(yīng)時間為48h，反應(yīng)完畢后，停 止攪拌，出料，料液分層后，傾出上層油相，下層微球用乙酸乙酯洗滌2次，再用無水乙醇洗 滌2次，然后加入5倍的純化水，用體積百分含量為40%的醋酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7. 1，水洗 除去氯化鈉和其它水溶性雜質(zhì)，重復(fù)水洗操作3次，離心得溶脹的交聯(lián)淀粉微球； (5) 脫水干燥：向溶脹的微球中加4倍無水乙醇沉淀脫水，多次洗滌后得到內(nèi)部多孔徑 表面帶有褶皺的交聯(lián)淀粉微球，放入鼓風(fēng)干燥箱50°C干燥24h，過篩選取30-100 μ m微球， 收率71%，包裝滅菌即得。
[0046] 經(jīng)檢測粒徑分布在50± 15 μ m，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為720%，吸水率為13倍。 細胞增值率為95%，為一級。按試驗例1檢測3min能止血。
[0047] 實施例2 采用以下方法制備醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球： (1) 預(yù)處理淀粉：稱取200g食品級馬鈴薯淀粉(生粉)加 IL純化水中，75°C水浴中加熱 至糊化，量80ml 18%鹽酸溶液加入到糊化Imin淀粉液中，酸解反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后降溫，靜 置分層后將沉淀水洗3次，離心干燥得到酸解淀粉； (2) 堿化淀粉：稱取IOOg酸解淀粉加入到800ml 5%氫氧化鈉溶液中溶解至澄清； (3) 乳化反應(yīng)：調(diào)整反應(yīng)釜溫度40°C，將20g Span80加入到2L液體石蠟中分散，反應(yīng) 釜溫度恒定后，將淀粉鈉鹽溶液加入液體石蠟中，調(diào)整轉(zhuǎn)速攪拌得穩(wěn)定的乳化體系； (4)交聯(lián)反應(yīng)：分批次共加入IOml交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，反應(yīng)時間為120h，反應(yīng)完畢后， 停止攪拌，出料，料液分層后，傾出上層油相，下層微球用乙酸乙酯洗滌5次，再用無水乙醇 洗滌3次，然后加入5倍的純化水，用體積百分含量為40%的醋酸溶液調(diào)節(jié)pH值為5. 3,水 洗除去鹽類和其它水溶性雜質(zhì)，重復(fù)水洗操作3次，離心得溶脹的交聯(lián)淀粉微球； (5)脫水干燥：向溶脹的微球中加3倍無水乙醇沉淀脫水，多次洗滌后得到內(nèi)部多孔徑 表面帶有褶皺的交聯(lián)淀粉微球，放入鼓風(fēng)干燥箱50°C干燥24h，過篩選取30-100 μ m微球， 收率79%，包裝滅菌即得。
[0048] 經(jīng)檢測粒徑分布在35± 15 μ m，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為830%，吸水率在15倍。 細胞增值率為100%，為一級。按試驗一檢測3min能止血。
[0049] 實施例3 采用以下方法制備醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球： (1) 預(yù)處理淀粉：稱取200g食品級馬鈴薯淀粉(生粉)加4L純化水中，65°C水浴中加熱 至糊化，量80ml 26%鹽酸溶液加入到糊化IOmin淀粉液中，酸解反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后降溫， 靜置分層后將沉淀水洗3次，離心干燥得到酸解淀粉； (2) 堿化淀粉：稱取IOOg酸解淀粉加入到1200ml 20%氫氧化鈉溶液中溶解至澄清； (3) 乳化反應(yīng)：調(diào)整反應(yīng)釜溫度60°C，將25g Span60加入到5L液體石蠟中分散，反應(yīng) 釜溫度恒定后，將淀粉鈉鹽溶液加入液體石蠟中，調(diào)整轉(zhuǎn)速攪拌得穩(wěn)定的乳化體系； (4) 交聯(lián)反應(yīng)：分批次共加入IOml交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，反應(yīng)時間為24h，反應(yīng)完畢后，停 止攪拌，出料，料液分層后，傾出上層油相，下層微球用乙酸乙酯洗滌2次，再用無水乙醇洗 滌2次，然后加入3倍的純化水，用體積百分含量為40%的醋酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7. 7,水洗 除去氯化鈉和其它水溶性雜質(zhì)，離心得溶脹的交聯(lián)淀粉微球； (5) 脫水干燥：向溶脹的微球中加2倍無水乙醇沉淀脫水，多次洗滌后得到內(nèi)部多孔徑 表面帶有褶皺的交聯(lián)淀粉微球，放入鼓風(fēng)干燥箱50°C干燥24h，過篩選取30-100 μ m微球， 收率78%，包裝滅菌即得。
[0050] 經(jīng)檢測粒徑分布在70± 15 μ m，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為890%，吸水率為15倍。 細胞增值率為105%，為一級。按試驗一檢測3min能止血。
[0051] 實施例4?5和對比例1?3 交聯(lián)劑的種類和加入量對于產(chǎn)品的固化有較大影響，因此發(fā)明人進行了單項考察，最 終優(yōu)選交聯(lián)劑為環(huán)氧氯丙烷。
[0052] 操作方法：除交聯(lián)劑種類和加入量見表1外，其他操作均與實施例1相同。
[0053] 表1交聯(lián)劑種類和加入量

【權(quán)利要求】
1. 一種醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：采用以下方法制備而成，步驟如下： (1) 預(yù)處理淀粉：淀粉加水混勻形成淀粉溶液，加熱糊化，保溫加酸酸解，降溫，分離下 層沉淀，用水洗滌，干燥即得預(yù)處理淀粉； (2) 堿化淀粉：將步驟（1)所得預(yù)處理淀粉加入堿液中溶解，得到淀粉鈉鹽溶液； (3) 乳化反應(yīng)：在分散劑中加入乳化劑混勻，再加入步驟（2)所得的淀粉鈉鹽溶液，充 分攪拌乳化，得淀粉微球乳化體系； (4) 交聯(lián)反應(yīng)：步驟（3)所得乳化體系中加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，攪拌下反應(yīng)使微球交 聯(lián)固化，靜置分層，分離下層微球用有機溶劑洗滌，加水并調(diào)PH至5~8洗滌，離心或抽濾得 到溶脹的交聯(lián)淀粉微球； (5) 脫水干燥：步驟（4)所得的交聯(lián)淀粉微球用無水乙醇脫水沉淀，并用乙醇洗滌三 次，抽濾得到內(nèi)部多孔徑表面帶有褶皺的交聯(lián)淀粉微球，經(jīng)干燥滅菌后得醫(yī)用止血多聚糖 淀粉微球。
2. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步驟（1)中淀粉與水的 重量體積比g/mL為1: 5?1:20,糊化溫度65?75°C，糊化時間f lOmin。
3. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步驟（1)所述酸解操作 中，加入的酸選自鹽酸或硫酸，酸解反應(yīng)時間為l~8h，淀粉與所加入鹽酸或硫酸的重量體積 比g/mL為1 :0. 25~0. 5,其中，所述鹽酸優(yōu)選為重量百分含量18~33%的鹽酸，所述硫酸優(yōu)選 為重量百分含量1(T50%的硫酸。
4. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步驟（2)所述堿化操作 中：所述堿性溶液為氫氧化鈉溶液，所述預(yù)處理淀粉與氫氧化鈉溶液的質(zhì)量體積比g/mL為 1:8~12,其中，所述氫氧化鈉溶液為重量百分含量5~20%的氫氧化鈉溶液。
5. 如權(quán)利要求1~4中任一項所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步驟（1)所 得預(yù)處理淀粉分子量為5萬?15萬。
6. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步驟（3)中所述分散劑 為液體石蠟、石油醚和航空煤油中的一種或多種，淀粉鈉鹽溶液與所述分散劑的體積比為 1:2?1:5,乳化反應(yīng)溫度為4(T60°C。
7. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步驟（3)中所述乳化 劑為司盤系列表面活性劑，優(yōu)選Span80或Span60 ;所述乳化劑與分散劑的質(zhì)量體積比g/ml 為 1:100?1:300,優(yōu)選 1:150?1:200。
8. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步驟（4)所述的交 聯(lián)劑與步驟（2)所述預(yù)處理淀粉的體積質(zhì)量比ml/g為（0. 05~0. 4) /1，交聯(lián)反應(yīng)時間為 24h?120h，優(yōu)選 36h?60h。
9. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：步驟（4)中的有機溶劑 洗滌的具體操作為：微球采用乙酸乙酯洗滌1飛次，再用無水乙醇洗滌1飛次。
10. 如權(quán)利要求1~7中任一項所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球，其特征在于：所述醫(yī)用 止血多聚糖淀粉微球粒徑為3(Tl00 ii m。
11. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血多聚糖淀粉微球的制備方法，其特征在于步驟如下： (1)預(yù)處理淀粉：淀粉加水混勻形成淀粉溶液，加熱糊化，保溫加酸酸解，降溫，分離下 層沉淀，用水洗滌，干燥即得預(yù)處理淀粉； (2) 堿化淀粉：將步驟（1)所得預(yù)處理淀粉加入堿液中溶解，得到淀粉鈉鹽溶液； (3) 乳化反應(yīng)：在分散劑中加入乳化劑混勻，再加入步驟（2)所得的淀粉鈉鹽溶液，充 分攪拌乳化，得淀粉微球乳化體系； (4) 交聯(lián)反應(yīng)：步驟（3)所得乳化體系中加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，攪拌下反應(yīng)使微球交 聯(lián)固化，靜置分層，分離下層微球用有機溶劑洗滌，加水并調(diào)PH至5~8洗滌，離心或抽濾得 到溶脹的交聯(lián)淀粉微球； (5) 脫水干燥：步驟（4)所得的交聯(lián)淀粉微球用無水乙醇脫水沉淀，并用乙醇洗滌三 次，抽濾得到內(nèi)部多孔徑表面帶有褶皺的交聯(lián)淀粉微球，經(jīng)干燥滅菌后得醫(yī)用止血多聚糖 淀粉微球。
【文檔編號】C08J9/28GK104311870SQ201410621755
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月7日
【發(fā)明者】李素哲, 胡榮現(xiàn), 高攀, 趙彥斌, 劉媞 申請人:石家莊億生堂醫(yī)用品有限公司