含磺亞胺基團的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物本發(fā)明涉及如本文所描述和定義的通式(I)的含磺亞胺基團(sulfoximine)的二取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物，及其制備方法，其在治療和/或預(yù)防疾病——特別是過度增殖性疾病和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病——中的用途。本發(fā)明還涉及用于制備所述通式(I)化合物的中間體化合物。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)蛋白家族由細(xì)胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物(細(xì)胞周期CDK)(其參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)(轉(zhuǎn)錄CDK))的成員和具有其他功能的成員組成。CDK要求激活與調(diào)節(jié)性細(xì)胞周期蛋白亞基的聯(lián)系。細(xì)胞周期CDK的CDK1/細(xì)胞周期蛋白B、CDK2/細(xì)胞周期蛋白A、CDK2/細(xì)胞周期蛋白E、CDK4/細(xì)胞周期蛋白D和CDK6/細(xì)胞周期蛋白D被相繼激活，以驅(qū)動細(xì)胞進入并穿過細(xì)胞分裂周期。轉(zhuǎn)錄CDK的CDK9/細(xì)胞周期蛋白T和CDK7/細(xì)胞周期蛋白H通過羧基末端結(jié)構(gòu)域(CTD)的磷酸化調(diào)節(jié)RNA聚合酶II的活性。正轉(zhuǎn)錄因子b(P-TEFb)為CDK9和四種細(xì)胞周期蛋白配偶子(partner)(細(xì)胞周期蛋白T1、細(xì)胞周期蛋白K、細(xì)胞周期蛋白T2a或T2b)之一的異二聚體。而CDK9(NCBI基因庫基因ID1025)排他性地參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，此外CDK7作為CDK激活激酶(CAK)參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。基因通過RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄由預(yù)引發(fā)復(fù)合物在啟動子區(qū)的組裝及CTD的Ser5和Ser7通過CDK7/細(xì)胞周期蛋白H的磷酸化而啟動。對于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移動20-40個核苷酸后停止mRNA轉(zhuǎn)錄。RNA聚合酶II的這種啟動子近側(cè)暫停由負(fù)性延長因子介導(dǎo)，并且被認(rèn)為是響應(yīng)各種刺激以控制快速誘導(dǎo)的基因的表達的主要控制機制(Choetal.,CellCycle9,1697,2010)。P-TEFb關(guān)鍵性地參與克服RNA聚合酶II的啟動子近側(cè)暫停和通過CTD的Ser2的磷酸化及負(fù)向延長因子的磷酸化和失活轉(zhuǎn)為多產(chǎn)的延伸狀態(tài)。P-TEFb自身的活性由若干機制調(diào)節(jié)。約一半細(xì)胞的P-TEFb存在于以與7SK的小核RNA(7SKsnRNA)、La相關(guān)蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亞甲基雙乙酰胺誘導(dǎo)蛋白1/2(HEXM1/2，Heetal.,MolCell29,588,2008)的失活復(fù)合物中。其余一半P-TEFb以含布羅莫結(jié)構(gòu)域(bromodomain)蛋白Brd4的活性復(fù)合物形式存在(Yangetal.,MolCell19,535,2005)。Brd4通過與乙?；M蛋白相互作用將P-TEFb募集到預(yù)備用于基因轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)區(qū)域。通過交替與其正調(diào)節(jié)物和負(fù)調(diào)節(jié)物相互作用，P-TEFb保持功能平衡：與7SKsnRNA復(fù)合物結(jié)合的P-TEFb表示能夠根據(jù)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖需要釋放活性P-TEFb的儲庫(Zhou&Yik,MicrobiolMolBiolRev70,646,2006)。此外，P-TEFb活性由翻譯后修飾來調(diào)節(jié)，其包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙?；?參見Choetal.,CellCycle9,1697,2010)。P-TEFb異二聚體的CDK9激酶活性的活性下調(diào)與多種人類病理學(xué)環(huán)境有關(guān)，例如過度增殖性疾病(例如癌癥)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾?。喊┌Y被認(rèn)為是由增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的失衡介導(dǎo)的過度增殖性疾病。在多種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，它們是腫瘤細(xì)胞存活延長和治療抵抗的原因。已顯示，P-TEFb激酶活性的抑制會降低RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致短壽的抗凋亡蛋白(特別是Mcl-1和XIAP)減少，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的能力。許多與轉(zhuǎn)化的腫瘤表型有關(guān)的其他蛋白(例如Myc、NF-kB應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄物、有絲分裂激酶)是短壽蛋白或由短壽轉(zhuǎn)錄物編碼，其對由P-TEFb抑制介導(dǎo)的RNA聚合酶II的活性降低敏感(參見Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。許多病毒依靠宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機制來轉(zhuǎn)錄它們自己的基因組。在HIV-1的情況中，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR的啟動子區(qū)域。病毒轉(zhuǎn)錄激活劑(Tat)蛋白與初生的病毒轉(zhuǎn)錄物結(jié)合，并克服通過P-TEFb的募集引起的啟動子近側(cè)RNA聚合酶II暫停，這反過來促進轉(zhuǎn)錄延長。此外，Tat蛋白通過替換7SKsnRNA復(fù)合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2來增加活性P-TEFb部分。最新數(shù)據(jù)已顯示，P-TEFb的激酶活性的抑制足以在對宿主細(xì)胞無細(xì)胞毒性的激酶抑制劑濃度下阻斷HIV-1復(fù)制(參見Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。相似地，對于其他病毒，如B-細(xì)胞癌癥相關(guān)Epstein-Barr病毒，已報道了通過病毒蛋白的P-TEFb募集，其中核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb相互作用(Bark-Jonesetal.,Oncogene,25,1775,2006)，及人類T-嗜淋巴細(xì)胞病毒1型(HTLV-1)，其中轉(zhuǎn)錄激活因子Tax募集P-TEFb(Zhouetal.,JVirol.80,4781,2006)。心臟肥大(心臟對于機械超負(fù)荷和壓力(血流動力壓力，例如高血壓、心肌梗死)的適應(yīng)性反應(yīng))長期會導(dǎo)致心力衰竭和死亡。已顯示，心臟肥大與心肌細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄活性的增加和RNA聚合酶IICTD的磷酸化相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)，P-TEFb通過來自失活的7SKsnRNA/HEXIMl/2復(fù)合物的解離來激活。這些發(fā)現(xiàn)表明P-TEFb激酶活性的藥理學(xué)抑制作為治療心臟肥大的治療方法(參見Deyetal.，CellCycle6,1856,2007)?？傊?，多種證據(jù)表明，P-TEFb異二聚體(＝CDK9和四種細(xì)胞周期蛋白配偶子(細(xì)胞周期蛋白T1、細(xì)胞周期蛋白K、細(xì)胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的選擇性抑制代表治療疾病(例如癌癥、病毒性疾病和/或心臟疾病)的新方法。CDK9屬于至少13種密切相關(guān)的激酶家族，其中細(xì)胞周期CDK亞群在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中履行多種角色。因此，期望細(xì)胞周期CDK(例如CDK1/細(xì)胞周期蛋白B、CDK2/細(xì)胞周期蛋白A、CDK2/細(xì)胞周期蛋白E、CDK4/細(xì)胞周期蛋白D、CDK6/細(xì)胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影響正常增殖組織，例如腸粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。為了使CDK9激酶抑制劑的治療范圍最大化，需要對CDK9具有高選擇性的分子。許多不同出版物中描述了CDK抑制劑大類以及CDK9抑制劑：WO2008129070和WO2008129071均描述了2,4-二取代的氨基嘧啶通常作為CDK抑制劑。還宣稱這些化合物中的一些可以分別作為選擇性CDK9抑制劑(WO2008129070)和CDK5抑制劑(WO2008129071)起作用，但沒有給出具體的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)數(shù)據(jù)。這些化合物的嘧啶核的5-位不含氟原子。WO2008129080公開了4,6-二取代的氨基嘧啶，并且證明這些化合物對多種蛋白激酶(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性顯示抑制作用，優(yōu)選對CDK9的抑制作用(實施例80)。WO2005026129公開了4,6-二取代的氨基嘧啶，并且證明這些化合物對多種蛋白激酶(特別是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性顯示抑制作用。WO2011116951公開了取代的三嗪衍生物作為選擇性CDK9抑制劑。WO2012117048公開了二取代的三嗪衍生物作為選擇性CDK9抑制劑。WO2012117059公開了二取代的吡啶衍生物作為選擇性CDK9抑制劑。WO2012143399公開了取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺作為選擇性CDK9抑制劑。EP1218360B1(對應(yīng)于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)描述了三嗪衍生物作為激酶抑制劑，但沒有公開有效的或選擇性的CDK9抑制劑。WO2008079933公開了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物及它們作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑的用途。WO2011012661描述了氨基吡啶衍生物用作CDK抑制劑。WO2011026917公開了衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺作為CDK9抑制劑。WO2012066065公開了苯基-雜芳基胺作為CDK9抑制劑。相比其他CDK亞型，優(yōu)選CDK9選擇性，然而公開的CDK-抑制數(shù)據(jù)限于CDK9。未公開連接到嘧啶核的C4位置的雙環(huán)體系。在連接至嘧啶核C4的基團中，可視為其包含烷氧基苯基，但未建議通過連接于嘧啶環(huán)C5的氟原子以及嘧啶C2的苯胺來表征的特定取代模式，其特征是間位取代的磺?；?亞甲基。實施例中化合物的典型特征是R1為取代的環(huán)烷基，而不是苯基。WO2012066070公開了3-(氨基芳基)-吡啶化合物作為CDK9抑制劑。所述聯(lián)芳基核必須由兩個雜芳環(huán)組成。WO2012101062公開了以2-氨基吡啶核為特征的取代的二雜芳基化合物作為CDK9抑制劑。所述聯(lián)芳基核必須由兩個雜芳環(huán)組成。WO2012101063公開了衍生自取代的4-(雜芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺作為CDK9抑制劑。WO2012101064公開了N-?；奏ぢ?lián)芳基化合物作為CDK9抑制劑。WO2012101065公開了嘧啶聯(lián)芳基化合物作為CDK9抑制劑。所述聯(lián)芳基核必須由兩個雜芳環(huán)組成。WO2012101066公開了嘧啶聯(lián)芳基化合物作為CDK9抑制劑。連接至雜芳核的氨基的取代基R1被限定為非芳族基團但不包含取代的苯基。此外，所述聯(lián)芳基核必須由兩個雜芳環(huán)組成。WO2013037896公開了二取代的5-氟嘧啶作為CDK9選擇性抑制劑。WO2013037894公開了包含磺亞胺基團的二取代的5-氟嘧啶衍生物作為CDK9選擇性抑制劑。Wang等人(Chemistry&Biologyl7,1111-1121,2010)描述了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉(zhuǎn)錄CDK抑制劑，其在動物模型中表現(xiàn)出抗癌活性。WO2004009562公開了取代的三嗪激酶抑制劑。給出了所選化合物的CDK1和CDK4的試驗數(shù)據(jù)，但是沒有CDK9的數(shù)據(jù)。WO2004072063描述了雜芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作為蛋白激酶(例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制劑。WO2010009155公開了三嗪和嘧啶衍生物作為組蛋白脫乙?；负?或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的抑制劑。描述了所選化合物的CDK2的試驗數(shù)據(jù)。WO2003037346(對應(yīng)于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸?；D(zhuǎn)移酶β(LPAAT-β)活性和/或細(xì)胞(例如腫瘤細(xì)胞)增殖。WO2005037800公開了磺亞胺取代的苯胺基-嘧啶作為VEGFR和CDK激酶——特別是VEGFR2、CDK1和CDK2——的抑制劑，其不含直接與嘧啶環(huán)連接的芳環(huán)，并含有直接與苯胺基團連接的磺亞胺基團。沒有公開CDK9的數(shù)據(jù)。WO2008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲?；莵啺酚米骷っ敢种苿]有給出CDK9的數(shù)據(jù)。沒有舉例說明具有氟嘧啶核的分子。WO2002066481描述了作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的嘧啶衍生物，未提及CDK9且未給出CDK9的數(shù)據(jù)。WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及它們作為激酶抑制劑(特別是作為JAK2激酶抑制劑)的用途。具體的實例主要關(guān)注具有嘧啶核的化合物。WO2009032861描述了取代的嘧啶基胺作為JNK激酶抑制劑。具體的實例主要關(guān)注具有嘧啶核的化合物。WO2011046970涉及氨基嘧啶化合物作為TBKL和/或IKKε的抑制劑。具體的實例主要關(guān)注具有嘧啶核的化合物。WO2012142329涉及氨基嘧啶化合物作為TBKL和/或IKKε的抑制劑。WO2012139499公開了脲取代的苯胺基-嘧啶作為多種蛋白激酶的抑制劑。盡管多種CDK抑制劑是已知的，仍需要選擇性CDK9抑制劑用于治療疾病，例如過度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心臟疾病，其比現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物提供一種或多種優(yōu)勢，例如：·改善的活性和/或有效性，·根據(jù)各自治療需要的有益的激酶選擇性情況，·改善的副作用情況，如不期望的副作用較少，副作用的強度減弱或(細(xì)胞)毒性降低，例如，通過降低碳酸酐酶的抑制，·改善的物理化學(xué)性質(zhì)，例如在水體液以及水制劑(例如用于靜脈內(nèi)給藥的水制劑)中的溶解度，·改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)，允許如劑量減少或更簡單的給藥方案，·更簡單的藥品制備，例如通過更短的合成路徑或更簡單的純化。本發(fā)明的具體目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比，其顯示對CDK9/細(xì)胞周期蛋白T1的選擇性高于對CDK2/細(xì)胞周期蛋白E的選擇性。本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比，其對CDK9活性的抑制顯示提高的效能(通過CDK9/細(xì)胞周期蛋白T1較低的IC50值證明)。本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比，其在高ATP濃度下對CDK9活性的抑制顯示提高的效能。本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比，其在腫瘤細(xì)胞系(例如HeLa)中顯示改善的抗增殖活性。此外，本發(fā)明的目的還在于提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比，與對CDK2/細(xì)胞周期蛋白E的選擇性相比，其對CDK9/細(xì)胞周期蛋白T1是高選擇性的，和/或?qū)σ种艭DK9活性顯示提高的效能，和/或在腫瘤細(xì)胞系(例如HeLa)中顯示提高的抗增殖活性，和/或在高ATP濃度下對CDK9活性的抑制顯示提高的效能。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽：其中R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基或雜芳基-C1-C3-烷基的基團，其中所述基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自下列的基團：R3、R4相互獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團；R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團；R8代表選自下列的基團：a)C1-C6-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；b)C3-C7-環(huán)烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基；c)雜環(huán)基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基；d)苯基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；e)雜芳基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；f)苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；g)雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；h)C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基基團，其C3-C6-環(huán)烷基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；i)雜環(huán)基-C1-C3-烷基基團，其雜環(huán)基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R9代表選自C1-C6-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺；R12代表選自氫、C1-C4-烷基或芐基的基團。本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽：其中R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基或雜芳基-C1-C3-烷基的基團，其中所述基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自下列的基團：R3、R4相互獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團；R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團；R8代表選自下列的基團：a)C1-C6-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；b)C3-C7-環(huán)烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基；c)雜環(huán)基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基；d)苯基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；e)雜芳基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；f)苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；g)雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；h)C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基基團，其C3-C6-環(huán)烷基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；i)雜環(huán)基-C1-C3-烷基基團，其雜環(huán)基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R9代表選自C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺。本發(fā)明化合物是式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，由式(I)及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物涵蓋的在下文列舉的化學(xué)式的化合物，以及由式(I)涵蓋且在下文中作為示例性實施方案提及的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中由式(I)涵蓋且在下文中被提及還不是鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物的化合物。取決于其結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式(對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)存在。因此，本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其各自的混合物?？梢酝ㄟ^已知方法從這樣的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物中分離立體異構(gòu)上純的組分。如果本發(fā)明化合物可以是互變異構(gòu)的形式，則本發(fā)明包含其所有的互變異構(gòu)形式。此外，本發(fā)明化合物可以以游離形式存在，例如以游離堿、或游離酸、或作為兩性離子、或可以以鹽的形式存在。所述鹽可以是任何鹽，有機或無機加成鹽，特別是生理學(xué)上可接受的藥學(xué)中常用的有機或無機加成鹽。對于本發(fā)明的目的，優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。然而，也包括本身不適于藥學(xué)應(yīng)用，但例如可以用于本發(fā)明化合物的分離或純化的鹽。術(shù)語“生理學(xué)上可接受的鹽”指的是本發(fā)明化合物的相對無毒的無機或有機酸加成鹽，例如，參見S.M.Berge,etal."PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸、硝酸的鹽，或有機酸，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸的鹽。本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，如，例如且優(yōu)選，堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個C原子的有機胺的銨鹽，如，例如且優(yōu)選，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三(羥甲基)-氨基甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak堿和1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，本發(fā)明化合物與季銨離子形成鹽，所述季銨離子可通過例如堿性含氮基團與下列試劑的季銨化獲得：例如，低級烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽，長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；穆然?、溴化物和碘化物，芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基的溴化物等。合適的季銨離子的實例有四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-芐基-N,N,N-三甲基銨。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的鹽，其作為單獨的鹽，或作為所述鹽以任何比例的任何混合物。用于本發(fā)明的目的的溶劑合物是這樣的術(shù)語，它們用作本發(fā)明化合物的那些形式，即通過在固態(tài)或液態(tài)下的配位作用與溶劑分子形成復(fù)合物。水合物是溶劑合物的特殊形式，其中與水發(fā)生配位作用。本發(fā)明范圍內(nèi)的溶劑合物優(yōu)選水合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體被定義為其中至少一個原子被另一個具有相同原子序數(shù)、但原子質(zhì)量不同于自然界通?；蛑饕l(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子替代的變體?？梢氡景l(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分別為2H(氘)、3H(氘)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發(fā)明化合物的某些同位素變體，如那些引入了一個或多個放射性同位素如3H或14C的變體，可用于藥物和/或底物的組織分布研究。由于易于制備和可檢測性，氚化的和碳14(即14C)同位素是特別優(yōu)選的。此外，同位素例如氘的取代可提供某些由更大的代謝穩(wěn)定性引起的治療益處，如使體內(nèi)半衰期增加或所需劑量減少，從而在一些條件下可優(yōu)選。本發(fā)明化合物的同位素變體通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備，如通過在以下實施例中描述的例證性方法或制備方法使用合適試劑的合適同位素變體來制備。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語“前藥”包括以下化合物：其自身可以是生物學(xué)活性或生物學(xué)非活性的，但其在體內(nèi)的停留期間被轉(zhuǎn)化(例如通過代謝或水解)為本發(fā)明化合物。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，其作為單一的多晶型物，或者作為一種以上多晶型物以任何比例的混合物。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、其前藥(例如酯)和非對映異構(gòu)形式，其作為單一的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)或非對映異構(gòu)形式，或作為一種以上鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)，或非對映異構(gòu)形式以任何比例的混合物。對于本發(fā)明的目的，除非另有說明，取代基具有以下含義：術(shù)語“鹵素”、“鹵素原子”或“鹵代”代表氟、氯、溴和碘，特別是氯或氟，優(yōu)選氟。術(shù)語“烷基”代表具有具體指定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如C1-C10表示一、二、三、四、五、六、七、八、九或十個碳原子，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果沒有具體指定碳原子的數(shù)目，則術(shù)語“烷基”代表通常具有1至9、特別是1至6、優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。特別是，烷基基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。優(yōu)選地，烷基基團具有1、2或3個碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或異丙基。術(shù)語“C2-C3-烯基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指包含一個雙鍵，并且具有2或3個碳原子的直鏈或支鏈單價烴基(“C2-C3-烯基”)。例如，所述烯基基團是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或異丙烯基基團。術(shù)語“C2-C3-炔基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指包含一個三鍵，并且具有2或3個碳原子的直鏈單價烴基。例如，所述C2-C3-炔基基團是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基基團。術(shù)語“C3-C7-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指包含3、4、5、6或7個碳原子的飽和的單價的單環(huán)環(huán)烴。例如，所述C3-C7-環(huán)烷基基團是單環(huán)烴環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基基團。所述環(huán)烷基環(huán)可任選包含一個或多個雙鍵，例如環(huán)烯基，如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，其中所述環(huán)與分子其余部分之間的鍵可以與所述環(huán)的任何碳原子連接，其是飽和或不飽和的。特別是，所述環(huán)烷基基團是C4-C6-環(huán)烷基、C5-C6-環(huán)烷基或環(huán)己基基團。術(shù)語“C3-C5-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指包含3、4或5個碳原子的飽和的單價的單環(huán)烴環(huán)。特別是，所述C3-C5-環(huán)烷基基團是單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基基團。優(yōu)選所述“C3-C5-環(huán)烷基”基團是環(huán)丙基基團。術(shù)語“C3-C6-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指包含3、4、5或6個碳原子的飽和的單價的單環(huán)烴環(huán)。特別是，C3-C6-環(huán)烷基基團是單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基基團。術(shù)語“C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基”基團應(yīng)理解為優(yōu)選是指如上文定義的C3-C6-環(huán)烷基基團，其中一個氫原子被如上文定義的C1-C3-烷基基團替代，其將C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基基團連接至分子。特別是，“C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基”是“C3-C6-環(huán)烷基-C1-C2-烷基”，優(yōu)選是“C3-C6-環(huán)烷基-甲基”基團。術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為是指飽和或部分不飽和的單價的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其包含3、4、5、6、7、8或9個碳原子，并且還包含1、2或3個含雜原子的基團，所述雜原子選自氧、硫、氮。特別是，術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為是指“4至10元雜環(huán)”。術(shù)語“4至10元雜環(huán)”應(yīng)理解為是指飽和或部分不飽和的單價的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其包含3、4、5、6、7、8或9個碳原子，并且還包含1、2或3個含雜原子的基團，所述雜原子選自氧、硫、氮。C3-C9-雜環(huán)基應(yīng)理解為是指包含至少3、4、5、6、7、8或9個碳原子和另外至少一個雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，如果包含一個雜原子，則所述環(huán)是4至10元的，如果包含兩個雜原子，則所述環(huán)是5至11元的，如果包含三個雜原子，則所述環(huán)是6至12元的。例如，所述雜環(huán)是單環(huán)雜環(huán)，如氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、四氫呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基(dioxanyl)、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、1,3-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或喹寧環(huán)基(chinuclidinyl)基團。所述雜環(huán)可任選包含一個或多個雙鍵，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,3-二氧環(huán)戊烯基(1,3-dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基或4H-1,4-噻嗪基基團，或者其可以是苯并稠合的。特別是，C3-C7-雜環(huán)基應(yīng)理解為是指包含至少3、4、5、6或7個碳原子和另外至少一個雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，如果包含一個雜原子，則所述環(huán)是4至8元的，如果包含兩個雜原子，則所述環(huán)是5至9元的，如果包含三個雜原子，則所述環(huán)是6至10元的。特別是，C3-C6-雜環(huán)基應(yīng)理解為是指包含至少3、4、5或6個碳原子和另外至少一個雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，如果包含一個雜原子，則所述環(huán)是4至7元的，如果包含兩個雜原子，則所述環(huán)是5至8元的，如果包含三個雜原子，則所述環(huán)是6至9元的。特別是，術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為是包含3、4或5個碳原子，以及1、2或3個上述含雜原子基團的雜環(huán)(“4至8元雜環(huán)”)，更特別是，所述環(huán)可包含4或5個碳原子，以及1、2或3個上述含雜原子的基團(“5至8元雜環(huán)”)，更特別是，所述雜環(huán)是“6元雜環(huán)”，其應(yīng)理解為包含4個碳原子和2個上述含雜原子的基團，或5個碳原子和一個上述含雜原子的基團，優(yōu)選4個碳原子和2個上述含雜原子的基團。術(shù)語“雜環(huán)基-C1-C3-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指雜環(huán)基，優(yōu)選4至7元雜環(huán)，更優(yōu)選5至7元雜環(huán)(各自如上文所定義)，其中一個氫原子被如上文所定義的C1-C3-烷基基團替代，其將雜環(huán)基-C1-C3-烷基基團連接至分子。特別是，所述“雜環(huán)基-C1-C3-烷基”是“雜環(huán)基-C1-C2-烷基”，優(yōu)選是雜環(huán)基-甲基基團。術(shù)語“C1-C6-烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指式-O-烷基的直鏈或支鏈飽和單價烴基，其中術(shù)語“烷基”如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基基團或其異構(gòu)體。特別是，所述“C1-C6-烷氧基”基團是“C1-C4-烷氧基”、“C1-C3-烷氧基”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基或丙氧基基團。更優(yōu)選是“C1-C2-烷氧基”基團，特別是甲氧基或乙氧基基團。術(shù)語“C1-C3-氟烷氧基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指如上文所定義的直鏈或支鏈的飽和的單價C1-C3-烷氧基基團，其中一個或多個氫原子被一個或多個相同或不同的氟原子替代。例如，所述C1-C3-氟烷氧基基團是例如1,1-二氟甲氧基、1,1,1-三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基，特別是“C1-C2-氟烷氧基”基團。術(shù)語“烷基氨基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指具有一個如上文所定義的直鏈或支鏈烷基基團的烷基氨基基團，例如(C1-C3)-烷基氨基是指具有1、2或3個碳原子的單烷基氨基基團，(C1-C6)-烷基氨基具有1、2、3、4、5或6個碳原子。例如，術(shù)語“烷基氨基”包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基或正己基氨基。術(shù)語“二烷基氨基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指具有兩個相互獨立地如上文所定義的直鏈或支鏈烷基基團的烷基氨基基團。例如，(C1-C3)-二烷基氨基代表具有兩個烷基基團的二烷基氨基基團，每個烷基基團各自具有1至3個碳原子。例如，術(shù)語“二烷基氨基”包括：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。術(shù)語“環(huán)胺”應(yīng)理解為優(yōu)選是指環(huán)胺基團。優(yōu)選地，環(huán)胺是指具有4至10、優(yōu)選4至7個環(huán)原子的飽和單環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是氮原子。特別是，合適的環(huán)胺是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉，其可任選被一個或兩個甲基基團取代。術(shù)語“鹵代-C1-C3-烷基”，或作為同義詞使用的“C1-C3-鹵代烷基”，應(yīng)理解為優(yōu)選是指直鏈或支鏈飽和單價烴基，其中術(shù)語“C1-C3-烷基”如上文所定義，并且其中一個或多個氫原子被相同或不同的鹵素原子替代，即一個鹵素原子與另一個鹵素原子是相互獨立的。特別是，所述鹵素原子是氟。優(yōu)選鹵代C1-C3-烷基基團是氟-C1-C3-烷基基團，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，優(yōu)選是-CF3。術(shù)語“苯基-C1-C3-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指苯基基團，其中一個氫原子被如上文所定義的C1-C3-烷基基團替代，所述C1-C3-烷基基團將苯基-C1-C3-烷基基團連接至分子。特別是，所述“苯基-C1-C3-烷基”是苯基-C1-C2-烷基，優(yōu)選是芐基基團。術(shù)語“雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環(huán)原子的單價芳族環(huán)體系(“5至14元雜芳基”基團)，特別是具有5個(“5元雜芳基”)或6個(“6元雜芳基”)或9個(“9元雜芳基”)或10個環(huán)原子(“10元雜芳基”)，并且其包含至少一個相同或不同的雜原子，所述雜原子是例如氧、氮或硫，且其可為單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的，此外在各情況下可以是苯并稠合的。特別是，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或氮雜環(huán)辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫噸基或氧雜環(huán)庚三烯基(oxepinyl)等。優(yōu)選地，雜芳基選自單環(huán)雜芳基、5元雜芳基或6元雜芳基。術(shù)語“5元雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指具有5個環(huán)原子的單價芳族環(huán)體系，并且其包含至少一個相同或不同的雜原子，所述雜原子是例如氧、氮或硫。特別是，“5元雜芳基”選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。術(shù)語“6元雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指具有6個環(huán)原子的單價芳族環(huán)體系，并且其包含至少一個相同或不同的雜原子，所述雜原子是例如氧、氮或硫。特別是，“6元雜芳基”選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。術(shù)語“雜芳基-C1-C3-烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選是指雜芳基、5元雜芳基或6元雜芳基，各自如上文所定義，其中一個氫原子被如上文所定義的C1-C3-烷基基團替代，所述C1-C3-烷基基團將所述雜芳基-C1-C3-烷基基團連接至分子。特別是，“雜芳基-C1-C3-烷基”是雜芳基-C1-C2-烷基、吡啶基-C1-C3-烷基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C1-C3-烷基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，優(yōu)選吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基基團。本文使用的術(shù)語“離去基團”指的是在化學(xué)反應(yīng)中作為穩(wěn)定物質(zhì)與其成鍵電子一起被移去的原子或原子團。優(yōu)選地，離去基團選自鹵素，特別是氯、溴或碘，甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-異丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。本文通篇所使用的術(shù)語“C1-C10”，如在定義“C1-C10-烷基”的上下文中，應(yīng)理解為是指具有1至10個有限數(shù)目的碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)的烷基基團。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C1-C10”應(yīng)解釋為包含于其中的任何子范圍，如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。類似地，如本文中所使用的，術(shù)語“C1-C6”，如本文通篇所使用的，如在定義“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷氧基”的上下文中，應(yīng)理解為是指具有1至6個有限數(shù)目的碳原子(即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基基團。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C1-C6”應(yīng)解釋為包含于其中的任何子范圍，如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。類似地，如本文中所使用的，術(shù)語“C1-C3”，如本文通篇所使用的，如在定義“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”、“C1-C3-氟烷氧基”的上下文中，應(yīng)理解為是指具有1至3個有限數(shù)目的碳原子(即1、2或3個碳原子)的烷基基團。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C1-C3”應(yīng)解釋為包含于其中的任何子范圍，如C1-C3、C1-C2、C2-C3。此外，如本文中所使用的，術(shù)語“C3-C6”，如本文通篇所使用的，如在定義“C3-C6-環(huán)烷基”的上下文中，是指具有3至6個有限數(shù)目的碳原子(即3、4、5或6個碳原子)的環(huán)烷基基團。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C3-C6”應(yīng)解釋為包含于其中的任何子范圍，如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。此外，如本文中所使用的，術(shù)語“C3-C7”，如本文通篇所使用的，如在定義“C3-C7-環(huán)烷基”的上下文中，是指具有3至7個有限數(shù)目的碳原子(即3、4、5、6或7個碳原子，特別是3、4、5或6個碳原子)的環(huán)烷基基團。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C3-C7”應(yīng)解釋為包含于其中的任何子范圍，如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。鍵上的符號指分子中的連接位點。如本文中所使用的，術(shù)語“一次或多次”，如在本發(fā)明通式化合物的取代基的定義中，應(yīng)理解為是指一、二、三、四或五次，特別是一、二、三或四次，更特別是一、二或三次，甚至更特別是一次或兩次。當(dāng)本文使用詞語化合物、鹽、水合物、溶劑合物等的復(fù)數(shù)形式時，其也意指單數(shù)的化合物、鹽、異構(gòu)體、水合物、溶劑合物等。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C5-環(huán)烷基的基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自下列的基團：R3代表氫原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基團或鹵代-C1-C3-烷基基團；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團；R8代表選自下列的基團：a)C1-C6-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；b)苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；c)雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；d)C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基基團，其C3-C6-環(huán)烷基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；e)雜環(huán)基-C1-C3-烷基基團，其雜環(huán)基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R9代表選自C1-C6-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺；R12代表選自氫或C1-C4-烷基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C5-環(huán)烷基的基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C2-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自下列的基團：R3代表氫原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基基團；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團；R8代表選自下列的基團：a)C1-C6-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；b)苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；c)雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；d)C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基基團，其C3-C6-環(huán)烷基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；e)雜環(huán)基-C1-C3-烷基基團，其雜環(huán)基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R9代表選自C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環(huán)烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2；R2代表選自下列的基團：R3代表氫原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基團、或氟-C1-C3-烷基基團；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2或C1-C3-烷基的基團，其中所述C1-C3-烷基基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺；R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子或氯原子的基團；R8代表選自下列的基團：a)C1-C3-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、鹵代-C1-C3-烷基；b)苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；c)雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；R9代表選自C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基或芐基的基團，其苯基基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基；R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C3-烷基、芐基的基團；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺；R12代表選自氫或C1-C2-烷基的基團。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環(huán)烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2；R2代表選自下列的基團：R3代表氫原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基基團；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基的基團，其中所述C1-C3-烷基基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺；R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子或氯原子的基團；R8代表選自下列的基團：a)C1-C3-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、鹵代-C1-C3-烷基；b)苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；c)雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；R9代表選自C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、芐基的基團，其苯基基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基；R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C3-烷基、芐基的基團；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表C1-C6-烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺；R2代表選自下列的基團：R3代表氫原子、氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基團；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基團，R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子或氯原子的基團；R8代表C1-C3-烷基基團；R9代表C1-C3-烷基基團、芐基基團或三氟甲基；R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C2-烷基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表C1-C6-烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺；R2代表選自下列的基團：R3代表氫原子、氟原子或氯原子；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基團；R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子或氯原子的基團；R8代表C1-C3-烷基基團；R9代表C1-C3-烷基基團、芐基基團或三氟甲基；R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C2-烷基的基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表C1-C3-烷基基團；R2代表基團：R3代表氫原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基團；R4代表氫原子；R5代表氫原子；R6代表氟原子；R7代表氫；R8代表甲基基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表C1-C3-烷基基團；R2代表基團：R3代表氫原子或氯原子；R4代表氫原子；R5代表選自氫原子、-C(O)R9的基團；R6代表氫、對-氟、或?qū)?氯，對是指R2與分子其余部分的連接位點；R7代表氫；R8代表甲基基團；R9代表三氟甲基基團。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表甲基或乙基基團；R2代表4-氟-2-甲氧基苯基基團；R3代表氫原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基團；R4代表氫原子；R5代表氫原子。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中：R1代表甲基基團；R2代表4-氟-2-甲氧基苯基基團；R3代表氫原子或氯原子；R4代表氫原子；R5代表氫原子。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基或雜芳基-C1-C3-烷基的基團，其中所述基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基、C3-C5-環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)、苯基、雜芳基、苯基-C1-C2-烷基或雜芳基-C1-C2-烷基基團，其中所述基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C5-環(huán)烷基的基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C5-環(huán)烷基的基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C2-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表苯基或雜芳基基團，其中所述基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C5-環(huán)烷基的基團，其中所述基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C2-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自甲基、乙基、丙-2-基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)己基或苯基的基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基或甲氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基或苯基-C1-C3-烷基的基團，其中所述基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自羥基或C1-C6-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或苯基-C1-C2-烷基的基團，其中所述基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自羥基或C1-C3-烷氧基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環(huán)烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環(huán)烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C6-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基、C1-C6-烷氧基、-NH2、-OP(O)(OH)2。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自甲基、乙基、丙-2-基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基的基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自C1-C3-烷氧基、-NH2、氨基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自甲基、乙基、丙-2-基、環(huán)丙基或叔丁基的基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自C1-C3-烷氧基、-NH2、氨基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基團，其中所述基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自羥基或-OP(O)(OH)2。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基基團。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基基團。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基或乙基基團。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表乙基基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2代表選自下列的基團：在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2代表選自下列的基團：在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2代表選自下列的基團：在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2代表選自下列的基團：在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2代表：在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2代表4-氟-2-甲氧苯基基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3和R4相互獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基團或鹵代-C1-C3-烷基基團，且R4代表氫原子或氟原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基團或氟-C1-C3-烷基基團，且R4代表氫原子或氟原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基基團，且R4代表氫原子或氟原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基團，且R4代表氫原子或氟原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子，且R4代表氫原子或氟原子。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基團，且R4代表氫原子。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氯原子，且R4代表氫原子。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表甲基或三氟甲基基團，且R4代表氫原子。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氯原子，且R4代表氫原子。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的基團。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基團或鹵代-C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基團或氟-C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、C1-C3-烷基基團或氟-C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表C1-C3-烷基基團或氟-C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氟-C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氟-C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子或C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子或、氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氯原子、或甲基或三氟甲基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氯原子、或甲基或三氟甲基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表甲基或三氟甲基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表三氟甲基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表甲基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表選自氫、氟或氯原子的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氟或氯原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氟原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氟原子。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氯原子。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氫原子。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R3代表氯原子。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4代表選自氫、氟或氯原子的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4代表氟或氯原子。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4代表選自氫原子或氟原子的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4代表氟原子。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R4代表氫原子。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2或C1-C3-烷基的基團，其中所述C1-C3-烷基基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基的基團，其中所述C1-C3-烷基基團任選被一個取代基取代，所述取代基選自-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或環(huán)胺。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、甲基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、甲基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2的基團。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氰基或-C(O)OR9的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子或氰基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子或-C(O)OR9的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表-C(O)OR9。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表-C(O)NR10R11。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表-C(O)R9。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表氰基基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表選自氫原子或-C(O)R9的基團。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R5代表氫原子。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6、R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6和R7相互獨立地代表選自氫或氟原子或C1-C3-烷氧基的基團。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6和R7相互獨立地代表選自氫原子、氟原子或氯原子的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6和R7相互獨立地代表選自氫或氟原子的基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表氫、對-氟、或?qū)?氯，對是指R2與分子其余部分的連接位點，且其中R7代表氫原子。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表對-氟，對是指R2與分子其余部分的連接位點，且其中R7代表氫原子。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表氟原子，且其中R7代表氫原子。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的基團。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表選自氫原子、氟原子、氯原子的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表氫原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表氟原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表氯原子。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表氫、對-氟、或?qū)?氯，對是指R2與分子其余部分的連接位點。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R6代表對-氟，對是指R2與分子其余部分的連接位點。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R7代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R7代表選自氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的基團。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R7代表選自氫原子、氟原子、氯原子的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R7代表氟原子。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R7代表氯原子。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R7代表氫原子。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子、C1-C3-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-雜環(huán)基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個選自鹵素的取代基取代。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、鹵代-C1-C3-烷基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表選自甲基、(2H3)甲基的基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表甲基基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表甲基或乙基基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表乙基基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C3-C7-環(huán)烷基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表環(huán)戊基或環(huán)己基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟、氯、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜環(huán)基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表4至7元雜環(huán)，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜芳基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜芳基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜芳基基團，其任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、二烷基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表芐基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被h(huán)胺。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素或C1-C3-烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素或C1-C3-烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表芐基基團，其苯基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素或C1-C3-烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表芐基基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C2-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-C1-C2-烷基基團，其吡啶基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基基團，其雜芳基基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-C1-C3-烷基基團，其吡啶基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素或C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-CH2-基團，其吡啶基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C2-烷基、鹵代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-CH2-基團，其吡啶基基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素或C1-C3-烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基基團，其C3-C6-環(huán)烷基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表C3-C6-環(huán)烷基-CH2-基團，其C3-C6-環(huán)烷基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表環(huán)己基-CH2-或環(huán)戊基-CH2-基團，其環(huán)己基或環(huán)戊基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜環(huán)基-C1-C3-烷基基團，其雜環(huán)基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R8代表雜環(huán)基-CH2-基團，其雜環(huán)基基團任選被一個或兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表選自C1-C6-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表選自C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被-甲基-N-乙?；被h(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表選自C1-C5-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表選自C1-C3-烷基、鹵代-C1-C3-烷基、或芐基的基團，其苯基基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表選自C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、芐基的基團，其苯基基團任選被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表選自C1-C6-烷基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表選自C1-C3-烷基的基團，其任選被C1-C3-烷氧基取代。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表選自C1-C3-烷基、芐基或三氟甲基的基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表三氟甲基基團。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10、R11相互獨立地代表選自氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11相互獨立地代表選自氫、C1-C5-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基的基團，其中所述C1-C5-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11相互獨立地代表選自氫、C1-C3-烷基、芐基的基團；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11相互獨立地代表選自氫或C1-C2-烷基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11相互獨立地代表氫或C1-C6-烷基。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10和R11代表氫。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10代表選自氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10代表選自氫、C1-C3-烷基、芐基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10代表選自氫、C1-C6-烷基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10代表選自氫或C1-C2-烷基的基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R10代表氫。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R11代表選自氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基的基團，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芐基或雜芳基基團任選被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R11代表選自氫、C1-C3-烷基、芐基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R11代表選自氫、C1-C6-烷基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R11代表選自氫或C1-C2-烷基的基團。在一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R11代表氫。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R12代表選自氫、C1-C4-烷基或芐基的基團。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R12代表選自氫或C1-C4-烷基的基團。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R12代表選自氫或C1-C2-烷基的基團。應(yīng)理解本發(fā)明涉及如上本發(fā)明的式(I)化合物的任何實施方案內(nèi)的任何亞組合。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的具體立體異構(gòu)體，其特征在于，與各自化合物的其他立體異構(gòu)體相比，對CDK9的IC50更低(根據(jù)下面的材料與方法部分描述的方法1a測定)。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的具體立體異構(gòu)體，其特征在于，與各自化合物的其他立體異構(gòu)體相比，在高ATP濃度下，對CDK9的IC50更低(根據(jù)下面的材料與方法部分描述的方法1b測定)。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的具體立體異構(gòu)體，其特征在于，與各自化合物的其他立體異構(gòu)體相比，對CDK9比對CDK2具有更高的選擇性(根據(jù)下面的材料與方法部分描述的方法1a(CDK9)和2(CDK2)測定)。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的具體立體異構(gòu)體，其特征在于，與各自化合物的其他立體異構(gòu)體相比，在腫瘤細(xì)胞系例如HeLa中具有更高的抗增殖活性(根據(jù)下面的材料與方法部分描述的方法3測定)。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的具體立體異構(gòu)體，其特征在于，與各自化合物的其他立體異構(gòu)體相比，具有水溶解性，例如在pH6.5的水中(根據(jù)下面的材料與方法部分描述的方法4測定)。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的具體立體異構(gòu)體，其特征在于，與各自化合物的其他立體異構(gòu)體相比，穿過Caco-2細(xì)胞單層的表觀Caco-2滲透性(PappA-B)增加地更高(根據(jù)下面的材料與方法部分描述的方法5測定)。更特別的是，本發(fā)明還涵蓋如下在本文實施例部分公開的式(I)的化合物。非常特別優(yōu)選的是兩個或更多個上述優(yōu)選實施方案的組合。特別的，本發(fā)明優(yōu)選的主題是下列化合物，及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽：-(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亞氨基(sulfonimidoyl))甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，對映異構(gòu)體1；-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，對映異構(gòu)體2；-(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，對映異構(gòu)體1；-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，對映異構(gòu)體2；-(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，對映異構(gòu)體1；-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，對映異構(gòu)體2；-(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；-(外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。已在一般術(shù)語或優(yōu)選范圍內(nèi)詳細(xì)描述的基團的上述定義也同樣適用于式(I)的終產(chǎn)物，并類似地適用于在每種制備情況中所需的起始材料或中間體。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的式(I)化合物的方法，在該方法中，式(I)的N-未保護的磺亞胺，其中R5代表氫，與合適的試劑反應(yīng)生成式(I)的N-官能化的磺亞胺，其中R5如對本發(fā)明通式(I)化合物的定義，但不同于氫；且在該方法中，如果合適，所得化合物任選與相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)生成其溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。本發(fā)明還涉及制備式(6)化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4如對本發(fā)明通式(I)化合物的定義，在該方法中，在作為溶劑的環(huán)醚中，在叔丁醇的堿金屬鹽存在下，式(5)化合物——其中R1、R2、R3和R4如對本發(fā)明通式(I)化合物的定義——與三氟乙酰胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)，得到式(6)的化合物，且在該方法中，如果合適，所得化合物任選與相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)生成其溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，在該方法中，在作為溶劑的式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮中，采用高錳酸的堿金屬鹽將式(6)的化合物氧化，其中R1、R2、R3和R4如對本發(fā)明式(I)化合物的定義，隨后，如果在上述氧化過程中，式(6)化合物中存在的三氟乙?；鶊F沒有裂解，則通過在醇溶劑中采用合適的堿處理所得到的中間體以除去所述三氟乙?；鶊F，得到式(I)化合物，其中R5是氫，并且，在該方法中，如果合適，所得化合物任選與相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)生成其溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，在該方法中，在選自式C1-C3-烷基-OH的脂肪醇、水、和N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物的溶劑中，采過氧單硫酸鹽(peroxomonosulfate)類的氧化劑將式(6)的化合物氧化，得到式(I)化合物，其中R5是氫，其中R1、R2、R3和R4如對本發(fā)明式(I)化合物的定義，并且，在該方法中，如果合適，所得化合物任選與相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)生成其溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，在該方法中，在作為溶劑的環(huán)醚中，在叔丁醇的堿金屬鹽存在下，式(5)的化合物——其中R1、R2、R3和R4如對本發(fā)明式(I)化合物的定義——與三氟乙酰胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)，得到式(6)的化合物，并且，在該方法中，隨后在選自式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮、式C1-C3-烷基-OH的脂肪醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物的溶劑中，采用合適的氧化劑將所述式(6)的化合物氧化，所述氧化劑選自高錳酸的堿金屬鹽和過氧單硫酸鹽類的氧化劑，得到式(I)的化合物，其中R5是氫，并且，在該方法中，如果合適，所得化合物任選與相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)生成其溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。本發(fā)明還涉及式(5)的化合物及其鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中R1、R2、R3和R4如對本發(fā)明式(I)化合物的定義，本發(fā)明還涉及式(6)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽，其中R1、R2、R3和R4如對本發(fā)明式(I)化合物的定義，本發(fā)明化合物顯示有價值的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)作用譜，這是之前無法預(yù)期的。因此，它們適合用作治療和/或預(yù)防人和動物疾病的藥物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語“治療”包括預(yù)防。本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性可通過它們作為CDK9抑制劑的作用來解釋。因此，通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和溶劑合物的鹽被用作CDK9抑制劑。此外，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出特別高的抑制CDK9活性的能力(通過在CDK9/CycT1試驗中的低IC50值得以證明)。在本發(fā)明的上下文中，關(guān)于CDK9的IC50值可以通過下面的方法部分中描述的方法測定。優(yōu)選根據(jù)下面的材料與方法部分中描述的方法1a.(“CDK9/CycT1激酶試驗”)測定。令人驚奇地，結(jié)果是，與其他細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶相比，優(yōu)選與CDK2相比，通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和溶劑合物的鹽選擇性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選用作CDK9的選擇性抑制劑。本發(fā)明的通式(I)化合物顯示對CDK9的抑制顯著強于CDK2。在本發(fā)明的上下文中，對CDK2的IC50值可通過下面的方法部分中描述的方法測定。優(yōu)選根據(jù)下面的材料與方法部分中描述的方法2.(“CDK2/CycE激酶試驗”)測定。此外，與現(xiàn)有技術(shù)中記載的CDK9抑制劑相比，本發(fā)明的優(yōu)選的通式(I)化合物在高ATP濃度下表現(xiàn)出令人驚奇的抑制CDK9活性的高效力，這通過它們在CDK9/CycT1高ATP激酶試驗中的低IC50值得以證明。因此，由于高的細(xì)胞內(nèi)ATP濃度，這些化合物在CDK9/CycT1激酶的ATP-結(jié)合口袋中被競爭出局的可能性較低(R.Copelandetal.,NatureReviewsDrugDiscovery2006,5,730-739)。根據(jù)該性質(zhì)，與經(jīng)典ATP競爭性激酶抑制劑相比，本發(fā)明化合物特別能夠更長時間地抑制細(xì)胞內(nèi)的CDK9/CycT1。這增強了向患者或動物給藥后在藥代動力學(xué)清除介導(dǎo)的逐漸降低的血清濃度下抑制劑的抗腫瘤細(xì)胞效力。在本發(fā)明的上下文中，在高ATP濃度下對CDK9的IC50值可通過下面的方法部分中描述的方法測定。優(yōu)選根據(jù)下面的材料與方法部分中描述的方法lb(“CDK9/CycT1高ATP激酶試驗”)測定。此外，與現(xiàn)有技術(shù)中描述的CDK9抑制劑相比，本發(fā)明的優(yōu)選的式(I)化合物在腫瘤細(xì)胞系如HeLa中顯示增強的抗增殖活性。在本發(fā)明的上下文中，在腫瘤細(xì)胞系如HeLa中的抗增殖活性優(yōu)選根據(jù)下面的材料與方法部分中描述的方法3.(“增殖實驗”)測定。此外，令人驚奇的是，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，本發(fā)明的優(yōu)選的式(I)化合物在pH6.5的水中顯示增加的溶解度。在本發(fā)明的上下文中，在pH6.5的水中的溶解度優(yōu)選根據(jù)下面的材料與方法部分中描述的方法4a(“平衡搖瓶溶解度實驗、在水中的熱力學(xué)溶解度”)測定。此外，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，本發(fā)明的優(yōu)選的式(I)化合物具有改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)，如穿過Caco-2細(xì)胞單層時的表觀Caco-2滲透性(PappA-B)提高。此外，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，本發(fā)明的優(yōu)選的式(I)化合物具有改善藥代動力學(xué)性質(zhì)的，如穿過Caco-2細(xì)胞單層時基底室至頂室的外排率(effluxratio)(外排率＝PappB-A/PappA-B)降低。在本發(fā)明的上下文中，基底室至頂室的表觀Caco-2滲透性數(shù)值(PappA-B)或外排率(定義為比率((PappB-A)/(PappA-B)))優(yōu)選根據(jù)下面的材料與方法部分中描述的方法5.(“Caco-2滲透試驗”)測定。此外，本發(fā)明的優(yōu)選的式(I)化合物未顯示對碳酸酐酶-1或-2的顯著抑制(IC50值大于10μM)；因此，與現(xiàn)有技術(shù)中那些含氨磺酰基團的抑制碳酸酐酶-1或-2的CDK抑制劑相比，表現(xiàn)出改善的副作用情況。在本發(fā)明的上下文中，對碳酸酐酶-1和-2的抑制優(yōu)選根據(jù)下面的材料與方法部分中描述的方法6.(“碳酸酐酶試驗”)測定。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的通式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，所述疾病優(yōu)選是與CDK9活性相關(guān)或由CDK9活性介導(dǎo)的疾病，特別是過度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更優(yōu)選是過度增殖性疾病。本發(fā)明化合物可用于抑制CDK9的活性或表達。因此，式(I)的化合物有望成為有價值的治療劑。因此，在另一實施方案中，本發(fā)明提供了在需要所述治療的患者中治療與CDK9活性相關(guān)或由CDK9活性介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予患者有效量的如上所定義的式(I)的化合物。在某些實施方案中，與CDK9活性相關(guān)的疾病是過度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更優(yōu)選是過度增殖性疾病，特別是癌癥。本文通篇所使用的術(shù)語“治療(treating)”或“治療(treatment)”利用其常規(guī)含義，例如控制或護理受試者以對抗、緩解、減少、減輕、改善疾病或病癥如癌的癥狀。術(shù)語“受試者”或“患者”包括患有細(xì)胞增殖性疾病或與程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)減少或不足相關(guān)的疾病的有機體，或者可從本發(fā)明化合物的給藥中獲益的有機體，例如人或非人動物。優(yōu)選的人包括患有或有傾向患有如本文描述的細(xì)胞增殖性疾病或相關(guān)狀況的人患者。術(shù)語“非人動物”包括脊椎動物，例如哺乳動物，如非人的靈長類動物、綿羊、奶牛、狗、貓，和嚙齒動物如小鼠，以及非哺乳動物，例如小雞、兩棲動物、爬行動物等。術(shù)語“與CDK9相關(guān)或由CDK9介導(dǎo)的疾病”應(yīng)包括與CDK9活性相關(guān)或涉及CDK9活性的疾病，例如CDK9活性過度，以及伴隨這些疾病的癥狀。“與CDK9相關(guān)或由CDK9介導(dǎo)的疾病”的實例包括由于調(diào)節(jié)CDK9活性的基因(例如LARP7、HEXIM1/2)或7sksnRNA的突變導(dǎo)致的CDK9活性增強引起的疾病，或由于CDK9/細(xì)胞周期蛋白T/RNA聚合酶II復(fù)合物被病毒蛋白(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活導(dǎo)致的CDK9活性增強引起的疾病，或由于有絲分裂信號通路的激活導(dǎo)致的CDK9活性增強引起的疾病。術(shù)語“CDK9活性過度”指與正常的非疾病細(xì)胞相比，CDK9的酶活性增強，或指引起不想要的細(xì)胞增殖或?qū)е鲁绦蛐约?xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)降低或不足的CDK9活性增強，或引起CDK9構(gòu)成性激活的突變。術(shù)語“過度增殖性疾病”包括涉及不期望的的或不受控制的細(xì)胞增殖的疾病，且其包括涉及程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)降低或不足的疾病。本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防、抑制、阻斷、降低、減少、控制等細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂，和/或產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。該方法包括向需要其的受試者(包括哺乳動物，包括人)給予可有效治療或預(yù)防所述疾病的量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明上下文中的過度增殖性疾病包括但不限于，例如銀屑病、瘢痕疙瘩和其他影響皮膚的增生、子宮內(nèi)膜異位癥、骨骼疾病、血管生成或血管增殖性疾病、肺動脈高血壓、纖維變性疾病、系膜細(xì)胞增殖性疾病、結(jié)腸息肉、多囊性腎病、良性前列腺增生(BPH)，和實體瘤，例如乳腺、呼吸道、腦、生殖器、消化道、尿道、眼、肝、皮膚、頭頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。那些疾病還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實例包括但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌，以及犬或貓乳腺癌。呼吸道癌癥的實例包括但不限于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，以及支氣管腺瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤和間皮瘤。腦癌的實例包括但不限于腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤，以及神經(jīng)外胚層和松果體瘤。雄性生殖器腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸癌。雌性生殖器腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌、肛門腺腺癌和肥大細(xì)胞腫瘤。尿道腫瘤包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌和遺傳性和散發(fā)性乳頭狀腎癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。肝癌的實例包括但不限于肝細(xì)胞癌(有或沒有纖維板層變異體的肝細(xì)胞癌)、膽管上皮癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合肝細(xì)胞膽管上皮癌。皮膚癌包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾細(xì)胞皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌、肥大細(xì)胞腫瘤。頭頸癌包括但不限于喉癌、下咽骨癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌，和鱗狀細(xì)胞癌、口腔黑色素瘤。淋巴瘤包括但不限于AIDS相關(guān)的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。惡性組織細(xì)胞增生癥、纖維肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓性白血病和多毛細(xì)胞白血病?？墒褂帽景l(fā)明的化合物和方法治療的纖維化增殖性疾病即細(xì)胞外基質(zhì)的發(fā)育異常，包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化和系膜細(xì)胞增殖性疾病，包括腎臟疾病例如腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、移植排斥和腎小球病。人或其他哺乳動物中可以通過給予本發(fā)明的化合物來治療的其他癥狀包括腫瘤生長、視網(wǎng)膜病(包括糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和老年性黃斑變性)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和與皮下水皰形成有關(guān)的大皰疾病，包括大皰性類天皰瘡、多形性紅斑和皰疹樣皮炎。本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防和治療氣道和肺的疾病、胃腸道疾病以及膀胱和膽管疾病。上述疾病已經(jīng)在人中很好地表征，但在其他動物(包括哺乳動物)中也以相似的病因?qū)W存在，并且可通過給予本發(fā)明的藥物組合物治療。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和/或治療感染性疾病——特別是病毒引起的感染性疾病——的方法中。病毒引起的感染性疾病(包括機會性疾病)是由逆轉(zhuǎn)錄酶病毒、嗜肝性DNA病毒、皰疹病毒、黃病毒和/或腺病毒引起的。在該方法的另一優(yōu)選實施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄酶病毒選自慢病毒或腫瘤逆轉(zhuǎn)錄酶病毒，其中所述慢病毒選自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，優(yōu)選HIV-1或HIV-2，且其中所述腫瘤逆轉(zhuǎn)錄酶病毒選自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在該方法的另一優(yōu)選實施方案中，所述嗜肝性DNA病毒選自HBV、GSHV或WHV，優(yōu)選HBV，所述皰疹病毒選自HSVI、HSVII、EBV、VZV、HCMV或HHV8，優(yōu)選HCMV，且所述黃病毒選自HCV、西尼羅病毒或黃熱病。通式(I)的化合物還用于預(yù)防和/或治療心血管疾病，如心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩(wěn)定性絞痛、不穩(wěn)定性絞痛、心絞痛、血管神經(jīng)性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律失常、心律失常性右心室發(fā)育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房顫動、貝赫切特綜合征、心動過緩、心臟壓塞、心臟擴大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預(yù)防、頸動脈狹窄、腦出血、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、糖尿病、埃布斯坦氏異常、艾森門格氏復(fù)合征、膽固醇栓塞、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、纖維肌性發(fā)育不良、先天性心臟缺損、心臟病、充血性心力衰竭、心臟瓣膜疾病、心臟病發(fā)作、硬腦膜外血腫、硬膜下血腫、希-林二氏病、充血、高血壓、肺動脈高血壓、肥厚性增長、左心室肥大、右心室肥大、左心發(fā)育不全綜合征、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、血管骨肥大綜合征、側(cè)髓綜合征、長QT綜合征二尖瓣脫垂、煙霧病、黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、靜脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾病、再狹窄、Sneddon綜合征、狹窄、上腔靜脈綜合征、綜合征X、心動過速、Takayasu動脈炎、遺傳性出血性毛細(xì)管擴張癥、毛細(xì)管擴張、顳動脈炎、法洛四聯(lián)癥、血栓閉塞性脈管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室顫動、威廉斯綜合征、外周血管疾病、靜脈曲張和腿潰瘍、深靜脈血栓形成、Wolff-Parkinson-White綜合征。優(yōu)選是心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、絞痛、心絞痛、心律失常、心血管疾病預(yù)防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗死、肺動脈高血壓、肥厚性增長、再狹窄、狹窄、血栓形成和動脈硬化。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的通式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防疾病——特別是上述疾病——的用途。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的通式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，所述疾病特別是肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的化合物，其用于治療和/或預(yù)防上述疾病的方法中。本發(fā)明的一個優(yōu)選的主題是本發(fā)明的化合物，其用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的方法中。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防疾病——特別是上述疾病——的藥物中的用途。本發(fā)明的一個優(yōu)選的主題是本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的藥物中的用途。本發(fā)明的另一主題是使用有效量的本發(fā)明化合物治療和/或預(yù)防疾病——特別是上述疾病——的方法。本發(fā)明的一個優(yōu)選的主題是治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的方法。本發(fā)明的另一方面涉及藥物結(jié)合物，其包含本發(fā)明的通式(I)化合物與至少一種或多種其他活性成分的結(jié)合。本文使用的術(shù)語“藥物結(jié)合物”指的是至少一種本發(fā)明的通式(I)化合物作為活性成分與至少一種其他活性成分，在有或沒有其他成分、載體、稀釋劑和/或溶劑下的結(jié)合物。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的通式(I)化合物與惰性的、無毒的、藥學(xué)上適合的佐劑。本文使用的術(shù)語“藥物組合物”指的是至少一種藥學(xué)活性劑與至少一種其他成分、載體、稀釋劑和/或溶劑的蓋侖制劑。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的藥物結(jié)合物和/或藥物組合物用于治療和/或預(yù)防疾病——特別是上述疾病——的用途。式(I)的化合物可作為單個藥劑或與一種或多種其他治療劑結(jié)合給藥，只要該聯(lián)合不引起不可接受的副作用。該藥物結(jié)合包括給予含有式(I)的化合物和一種或多種其他治療劑的單個藥物劑量制劑，以及給予以其自身分開的藥物劑量制劑形式的式(I)的化合物和各種其他治療劑。例如，式(I)的化合物和治療劑可以在單個口服劑量組合物(例如片劑或膠囊劑)中一起給予患者，或者各藥劑以分開的劑量制劑形式給予患者。當(dāng)使用分開的劑量制劑時，式(I)的化合物和一種或多種其他治療劑可在基本相同的時間(例如同時)或在分別錯開的時間(例如順序)給藥。特別的，本發(fā)明的化合物可以用于與其他抗腫瘤劑的固定結(jié)合或分別結(jié)合中，所述抗腫瘤劑如烷化劑、抗代謝藥、源自植物的抗腫瘤劑、激素治療劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、喜樹堿衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素和/或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗血管生成化合物和其他抗腫瘤藥物。在這方面，以下是可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的第二藥劑的實例的非限制性列表：·烷化劑，包括但不限于氮芥N-氧化物、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齊醌、溴他利星、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、馬磷酰胺、苯達莫司汀和二溴衛(wèi)矛醇；鉑-配位的烷基化化合物，其包括但不限于順鉑、卡鉑、依鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑和沙鉑；·抗代謝藥，包括但不限于氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、單獨的5-氟尿嘧啶或與甲酰四氫葉酸聯(lián)合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、依諾他濱、吉西他濱、氟達拉濱、5-阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、地西他濱、依氟鳥氨酸、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羥基脲、美法侖、奈拉濱、洛拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二鈉、噴司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代縮氨基脲(triapine)、三甲曲沙、阿糖腺苷、長春新堿和長春瑞濱；·激素治療劑，包括但不限于依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法曲唑、福美司坦、11-β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17,20裂解酶抑制劑(例如醋酸阿比特龍)、5-α還原酶抑制劑(例如非那雄胺和愛普列特)、抗雌激素藥(例如枸櫞酸它莫西芬和氟維司群、曲普瑞林、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、來曲唑)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、米非司酮、尼魯米特、康士得)和抗孕激素藥及其結(jié)合；·源自植物的抗腫瘤物質(zhì)，包括例如選自以下的那些：有絲分裂抑制劑，例如埃博霉素(如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B)、長春堿、長春氟寧、多西他賽和紫杉醇；·細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括但不限于阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、貝洛替康、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、二氟替康、依立替康、拓?fù)涮婵?、艾特咔林、表阿霉素、依托泊苷、依喜替康、吉馬替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹克生瓊、魯比替康、索布佐生、他氟泊苷及其結(jié)合；·免疫制劑，包括干擾素，例如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a和干擾素γ-n1以及其他免疫增強劑，例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、烏苯美司、阿地白介素、阿侖珠單抗、BAM-002、達卡巴嗪、達珠單抗、地尼白介素、吉妥珠單抗、奧佐米星、替伊莫單抗、咪喹莫特、來格司亭、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙莫司亭、他索納明、tecleukin、胸腺拉新(thymalasin)、托西莫單抗、Vimlizin、依帕珠單抗、米妥莫單抗、奧戈伏單抗、pemtumomab和Provenge；Merial黑色素瘤疫苗；·生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是修飾活有機體的防御機制或組織細(xì)胞的生物反應(yīng)例如存活、生長或分化以使其具有抗腫瘤活性的藥劑；這樣的藥劑包括例如云芝胞內(nèi)多糖、香菇多糖、西佐喃、畢西巴尼、ProMune和烏苯美司；·抗血管生成化合物，包括但不限于阿維A、阿柏西普、血管抑素、aplidine、asentar、阿西替尼、西地尼布、貝伐單抗、丙氨酸布立尼布、cilengtide、考布他汀、DAST、內(nèi)皮抑素、芬維A胺、鹵夫酮、帕唑帕尼、雷珠單抗、瑞馬司他、removab、來那度胺、索拉非尼、瓦他拉尼、角鯊胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；·抗體，包括但不限于曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、利妥昔單抗、替茲木單抗(ticilimumab)、伊匹單抗、魯昔單抗、卡妥索單抗、阿塞西普、奧戈伏單抗和阿侖珠單抗；·VEGF抑制劑，例如索拉非尼、DAST、貝伐單抗、舒尼替尼、西地尼布、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和雷珠單抗；Palladia；·EGFR(HER1)抑制劑，例如西妥昔單抗、帕尼單抗、維克替比、吉非替尼、埃羅替尼和凡德他尼；·HER2抑制劑，例如拉帕替尼、曲赫賽汀(tratuzumab)和帕妥珠單抗；·mTOR抑制劑，例如替西羅莫司、西羅莫司/雷帕霉素和依維莫司；·c-Met抑制劑；·PI3K和AKT抑制劑；·CDK抑制劑，roscovitine和夫拉平度；·紡錘體組裝檢查點抑制劑和靶向的抗有絲分裂劑，例如PLK抑制劑、Aurora抑制劑(例如Hesperadin)、檢查點激酶抑制劑和KSP抑制劑；·HDAC抑制劑，例如帕比司他、伏林司他、MS275、貝林司他和LBH589；·HSP90和HSP70抑制劑；·蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米和卡非佐米；·絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，其包括MEK抑制劑(例如RDEA119)和Raf抑制劑，例如索拉非尼；·法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替匹法尼；·酪氨酸激酶抑制劑，包括例如達沙替尼、nilotibib、DAST、伯舒替尼、索拉非尼、貝伐單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊馬替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠單抗、瓦他拉尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、維克替比、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、曲赫賽汀、帕妥珠單抗和c-Kit抑制劑；Palladia、馬賽替尼；·維生素D受體激動劑；·Bcl-2蛋白抑制劑，例如奧巴克拉、奧利默森鈉和棉酚；·分化20受體拮抗劑簇，例如利妥昔單抗；·核苷酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱；·腫瘤壞死凋亡誘導(dǎo)配體受體1激動劑，例如馬帕木單抗；·5-羥色胺受體拮抗劑，例如rEV598、xaliprode、鹽酸帕洛諾司瓊、格拉司瓊、Zindol和AB-1001；·整聯(lián)蛋白抑制劑，包括α5-β整聯(lián)蛋白抑制劑，例如E7820、JSM6425、伏洛昔單抗和內(nèi)皮抑素；·雄激素受體拮抗劑，包括例如癸酸諾龍、氟甲睪酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡魯胺、氟他胺、阿樸環(huán)丙孕酮、阿樸氟他胺、醋酸氯地孕酮、色普龍、Tabi、醋酸環(huán)丙孕酮和尼魯米特；·芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑、來曲唑、睪內(nèi)酯、依西美坦、氨基格魯米特和福美司坦；·基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；·其他抗癌藥劑，包括例如阿利維A酸、安普利近、阿曲生坦貝沙羅汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基脲、培門冬酶、噴司他丁、tazaroten、萬珂、硝酸鎵、坎磷酰胺、達雷那新和維A酸。本發(fā)明化合物也可與放射治療和/或手術(shù)介入聯(lián)合用于癌癥治療。通常，細(xì)胞毒劑和/或細(xì)胞生長抑制劑與本發(fā)明的化合物或組合物聯(lián)合使用可實現(xiàn)以下目的：(1)在減緩腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面，與各試劑單獨給藥相比，可產(chǎn)生更好的效力，(2)降低所給予的化療劑的給藥量，(3)與單獨藥劑的化療和某些其他聯(lián)合治療相比，使患者對化療治療的耐受良好，且產(chǎn)生較少的有害的藥理學(xué)并發(fā)癥，(4)能夠在哺乳動物特別是人中治療更廣譜的不同癌癥類型，(5)在所治療的患者中產(chǎn)生更高的應(yīng)答率，(6)與標(biāo)準(zhǔn)化療治療相比，在所治療的患者中達到更長的存活時間，(7)使腫瘤發(fā)展需要更長的時間，和/或(8)與其他抗癌劑組合產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知情況相比，得到至少與單獨使用藥劑一樣好的療效和耐受性。此外，式(I)的化合物可以以自身的形式或在組合物中的形式用于研究和診斷中，或作為分析的參考標(biāo)準(zhǔn)品等，這是本領(lǐng)域所熟知的。本發(fā)明的化合物可發(fā)揮全身作用和/或局部作用。為此目的，它們可以以合適的方式給藥，例如通過口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直腸、皮膚、經(jīng)皮、結(jié)膜或耳的途徑給藥，或以植入物或支架的形式給藥。對于這些給藥途徑，可以以合適的施用形式給予本發(fā)明的化合物。適于口服給藥的給藥形式是：其如現(xiàn)有技術(shù)中所述起作用，并迅速地和/或以經(jīng)修飾的形式遞送本發(fā)明的化合物，所述修飾的形式包括本發(fā)明化合物的晶體和/或無定形和/或溶解形式，例如片劑(包衣或未包衣，例如所提供的片劑具有腸溶衣或延緩溶解的包衣或不溶的包衣及控制本發(fā)明化合物釋放的包衣)、在口腔中快速分解的片劑，或薄膜劑/薄片劑、薄膜劑/凍干物、膠囊劑(例如硬或軟明膠膠囊劑)、糖衣片劑、顆粒劑、小丸劑、散劑、乳劑、混懸劑、氣霧劑或溶液劑。腸胃外給藥可避免吸收步驟(例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰內(nèi))或包含吸收(例如肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi))。尤其適于腸胃外給藥的給藥形式為溶液劑、混懸劑、乳劑、凍干劑或無菌粉末形式的用于注射和輸注的制劑。適于其他給藥途徑的實例為用于吸入的藥物形式(尤其是粉末吸入器、噴霧器)、滴鼻劑/溶液劑/噴霧劑；舌、舌下或含服給藥的片劑、薄膜劑/薄片劑或膠囊劑、栓劑、用于眼或耳的制劑、陰道膠囊劑、水性混懸劑(洗劑，振動混合物)、親脂性混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、透皮治療系統(tǒng)(例如硬膏劑)、乳液、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、植入物或支架。本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為所述的給藥形式。這可以以實質(zhì)上已知的方式通過與惰性的、無毒的藥學(xué)上適宜的輔料混合來進行。這些輔料尤其包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，如抗壞血酸)、著色劑(例如無機色素，如氧化鐵)和調(diào)味劑和/或掩味劑。此外，本發(fā)明提供包含至少一種本發(fā)明化合物——通常與一種或多種惰性的、無毒的藥學(xué)上適宜的輔料一起——的藥物，以及提供它們用于上述目的的用途。將本發(fā)明化合物作為藥物給予人或動物時，它們可以以自身的形式或以藥物組合物的形式給藥，所述藥物組合物包含例如0.1％至99.5％(更優(yōu)選0.5％至90％)的活性成分與一種或多種惰性的、無毒的藥學(xué)上適宜的輔料的結(jié)合。無論選擇何種給藥途徑，都通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法將本發(fā)明的通式(I)化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物配制成藥學(xué)上可接受的劑量形式。本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際給藥劑量水平和時間過程可以變化，以獲得對特定患者有效實現(xiàn)所期望的治療反應(yīng)并對該患者沒有毒性的活性成分的量。材料與方法：除非另有指明，以下測試和實施例中的百分比數(shù)據(jù)為重量百分比，份數(shù)為重量份數(shù)。各情況中的液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)均基于體積。在所選的生物學(xué)實驗中，對實施例進行一次或多次測試。當(dāng)測試多于一次時，所報告的數(shù)據(jù)是平均值或中位值，其中·平均值，也稱作算術(shù)平均值，表示所得值的總和除以試驗次數(shù)，及·中位值表示一組值以升序或降序排列時的中間數(shù)。如果數(shù)據(jù)集合中的值的數(shù)目是奇數(shù)，則中位值就是中間的值。如果數(shù)據(jù)集合中的值的數(shù)目是偶數(shù)，則中位值是兩個中間值的算術(shù)平均值。將實施例合成一次或多次。當(dāng)合成一次以上時，生物試驗的數(shù)據(jù)表示用一個或多個合成批次的試驗所得數(shù)據(jù)集合計算的平均值或中位值?；衔锏捏w外藥理學(xué)性質(zhì)可根據(jù)以下實驗和方法測定。1a.CDK9/CycT1激酶試驗采用CDK9/CycT1TR-FRET試驗定量測定本發(fā)明化合物的CDK9/CycT1抑制活性，如以下段落所描述：在昆蟲細(xì)胞中表達并且經(jīng)Ni-NTA親和色譜純化的重組全長His-標(biāo)記的人CDK9和CycT1，購自Invitrogen(目錄號PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺類形式的C-末端)作為激酶反應(yīng)的底物，可購自例如JERINIPeptideTechnologies公司(德國柏林)。在試驗中，吸取50nl于DMSO中的測試化合物的100倍濃縮液加入黑色低容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl于水性試驗緩沖液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，所得混合物在22℃下溫育15分鐘，在激酶反應(yīng)開始前使測試化合物與所述酶預(yù)結(jié)合。然后加入3μl于試驗緩沖液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl試驗體積中的終濃度是10μM)和底物(1.67μM＝>于5μl試驗體積中的終濃度是1μM)的溶液啟動激酶反應(yīng)，所得混合物在22℃下溫育25分鐘的反應(yīng)時間。根據(jù)酶批次的活性調(diào)整CDK9/CycT1的濃度，選擇合適的濃度使試驗在線性范圍內(nèi)，通常濃度在1μg/ml內(nèi)。加入5μl于EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mMHEPES/NaOHpH7.0中)中的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈霉親和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法國]和1nMBDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液終止反應(yīng)。所得混合物在22℃下溫育1小時，以在磷酸化生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。然后通過測定從銪-螯合物到鏈霉親和素-XL的能量共振轉(zhuǎn)移來計算磷酸化底物的量。因此，在HTRF計數(shù)器如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激發(fā)后，測定620nm和665nm處的熒光發(fā)射。將665nm和622nm處的發(fā)射比率作為磷酸化底物的量的度量標(biāo)準(zhǔn)。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，有除酶外的所有其他試驗成分＝100％抑制)。通常在同一個微量滴定板上檢測11種不同濃度的試驗化合物，濃度范圍是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，通過系列的1:3.4稀釋將DMSO中的100倍濃縮液分別配制為所述稀釋液系列)，對各濃度平行測試兩個值，使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計算IC50值。1b.CDK9/CycT1高ATP激酶試驗將酶與測試化合物預(yù)溫育后采用CDK9/CycT1TR-FRET試驗定量測定本發(fā)明化合物在高ATP濃度下的CDK9/CycT1抑制活性，如以下段落所描述。在昆蟲細(xì)胞中表達并且經(jīng)Ni-NTA親和色譜純化的重組全長His-標(biāo)記的人CDK9和CycT1，購自Invitrogen(目錄號PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺類形式的C-末端)作為激酶反應(yīng)的底物，可購自例如JERINIPeptideTechnologies公司(德國柏林)。在試驗中，吸取50nl于DMSO中的測試化合物的100倍濃縮液加入黑色低容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl于水性試驗緩沖液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，所得混合物在22℃下溫育15分鐘，在激酶反應(yīng)開始前使測試化合物與所述酶預(yù)結(jié)合。然后加入3μl在試驗緩沖液中的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μl試驗體積中的終濃度是2mM)和底物(1.67μM＝>于5μl試驗體積中的終濃度是1μM)的溶液啟動激酶反應(yīng)，所得混合物在22℃下溫育25分鐘的反應(yīng)時間。根據(jù)酶批次的活性調(diào)整CDK9/CycT1的濃度，選擇合適的濃度使試驗在線性范圍內(nèi)，通常濃度在0.5μg/ml內(nèi)。加入5μl于EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mMHEPES/NaOHpH7.0中)中的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈霉親和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法國]和1nMBDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液終止反應(yīng)。所得混合物在22℃下溫育1小時，以在磷酸化生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。然后通過測定從銪-螯合物到鏈霉親和素-XL的能量共振轉(zhuǎn)移來計算磷酸化底物的量。因此，在HTRF計數(shù)器如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激發(fā)后，測定620nm和665nm處的熒光發(fā)射。將665nm和622nm處的發(fā)射比率作為磷酸化底物的量的度量標(biāo)準(zhǔn)。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，有除酶外的所有其他試驗成分＝100％抑制)。通常在同一個微量滴定板上檢測11種不同濃度的試驗化合物，濃度范圍是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，試驗前通過系列的1:3.4稀釋將DMSO中的100倍濃縮液分別配制為所述稀釋液系列)，對各濃度平行測量兩個值，使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計算IC50值。2a.CDK2/CycE激酶試驗采用CDK2/CycETR-FRET試驗定量測定本發(fā)明化合物的CDK2/CycE抑制活性，如以下段落所描述。在昆蟲細(xì)胞(Sf9)中表達并且通過谷胱甘肽-瓊脂糖(Glutathion-Sepharose)親和色譜純化的GST和人CDK2及GST和人CycE的重組融合蛋白，購自ProQinaseGmbH(Freiburg，德國)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺類形式的C-末端)作為激酶反應(yīng)的底物，可購自例如JERINIPeptideTechnologies公司(德國柏林)。在試驗中，吸取50nl于DMSO中的測試化合物的100倍濃縮液加入黑色低容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl于水性試驗緩沖液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，所得混合物在22℃下溫育15分鐘，在激酶反應(yīng)開始前使測試化合物與所述酶預(yù)結(jié)合。然后加入3μl于試驗緩沖液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl試驗體積中的終濃度是10μM)和底物(1.25μM＝>于5μl試驗體積中的終濃度是0.75μM)的溶液啟動激酶反應(yīng)，所得混合物在22℃下溫育25分鐘的反應(yīng)時間。根據(jù)酶批次的活性調(diào)整CDK2/CycE的濃度，選擇合適的濃度使試驗在線性范圍內(nèi)，通常濃度在130ng/ml內(nèi)。加入5μl于EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mMHEPES/NaOHpH7.0中)中的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈霉親和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法國]和1nMBDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液終止反應(yīng)。所得混合物在22℃下溫育1小時，以在磷酸化生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。然后通過測定從銪-螯合物到鏈霉親和素-XL的能量共振轉(zhuǎn)移來計算磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET計數(shù)器如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激發(fā)后，測定620nm和665nm處的熒光發(fā)射。將665nm和622nm處的發(fā)射比率作為磷酸化底物的量的度量標(biāo)準(zhǔn)。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，有除酶外的所有其他試驗成分＝100％抑制)。通常在同一個微量滴定板上檢測11種不同濃度的試驗化合物，濃度范圍是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，試驗前通過系列的1:3.4稀釋將DMSO中的100倍濃縮液分別配制為所述稀釋液系列)，對各濃度平行測量兩個值，使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計算IC50值。2b.CDK2/CycE高ATP激酶試驗采用CDK2/CycETR-FRET(TR-FRET＝時間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移)試驗定量測定本發(fā)明化合物在2mM三磷酸腺苷(ATP)下的CDK2/CycE抑制活性，如以下段落所描述。在昆蟲細(xì)胞(Sf9)中表達并通過谷胱甘肽-瓊脂糖(Glutathion-Sepharose)親和色譜純化的GST和人CDK2及GST和人CycE的重組融合蛋白，購自ProQinaseGmbH(Freiburg，德國)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺類形式的C-末端)作為激酶反應(yīng)的底物，可購自例如JERINIPeptideTechnologies公司(德國柏林)。在試驗中，吸取50nl于DMSO中的測試化合物的100倍濃縮液加入黑色低容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl于水性試驗緩沖液[50mMTris/HClpH8.0、10mMMgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，所得混合物在22℃下溫育15分鐘，在激酶反應(yīng)開始前使測試化合物與所述酶預(yù)結(jié)合。然后加入3μl于試驗緩沖液中的ATP(3.33mM＝>于5μl試驗體積中的終濃度是2mM)和底物(1.25μM＝>于5μl試驗體積中的終濃度是0.75μM)的溶液啟動激酶反應(yīng)，所得混合物在22℃下溫育25分鐘的反應(yīng)時間。根據(jù)酶批次的活性調(diào)整CDK2/CycE的濃度，選擇合適的濃度使試驗在線性范圍內(nèi)，通常濃度在15ng/ml內(nèi)。加入5μl于EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mMHEPES/NaOHpH7.0中)中的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈霉親和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法國]和1nMBDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077，或者可使用CisbioBioassays的鋱-穴合物標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體])的溶液終止反應(yīng)。所得混合物在22℃下溫育1小時，以在磷酸化生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。然后通過測定從銪-螯合物到鏈霉親和素-XL的能量共振轉(zhuǎn)移來計算磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET計數(shù)器如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激發(fā)后，測定620nm和665nm處的熒光發(fā)射。將665nm和622nm處的發(fā)射比率作為磷酸化底物的量的度量標(biāo)準(zhǔn)。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，有除酶外的所有其他試驗成分＝100％抑制)。通常在同一個微量滴定板上檢測11種不同濃度的試驗化合物，濃度范圍是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，試驗前通過系列的1:3.4稀釋將DMSO中的100倍濃縮液分別配制為所述稀釋液系列)，對各濃度平行測定兩個值，使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計算IC50值。3.增殖試驗將經(jīng)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(HeLa，人宮頸癌細(xì)胞，ATCCCCL-2；NCI-H460，人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，ATCCHTB-177；A2780，人卵巢癌細(xì)胞，ECACC#93112519；DU145，激素非依賴性人前列腺癌細(xì)胞，ATCCHTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐藥人宮頸癌細(xì)胞，EPO-GmbHBerlin；Caco-2，人結(jié)直腸癌細(xì)胞，ATCCHTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤細(xì)胞，ATCCCRL-6475)以5,000個細(xì)胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000個細(xì)胞/孔(NCI-H460、HeLa)、2,500個細(xì)胞/孔(A2780)、1,500個細(xì)胞/孔(Caco-2)或1,000個細(xì)胞/孔(B16F10)的密度置于96孔多孔滴定板中，各孔中含有200μl它們各自的補充有10％胎牛血清的生長培養(yǎng)基。24小時后，將一個板(零點板)的細(xì)胞用結(jié)晶紫染色(見下文)，將其他板的培養(yǎng)基替換為新鮮的培養(yǎng)基(200μl)，向其中加入不同濃度的測試物質(zhì)(0μM以及0.001-10μM；溶劑二甲基亞砜的終濃度為0.5％)。在測試物質(zhì)存在下，將細(xì)胞孵育4天。通過用結(jié)晶紫將細(xì)胞染色測定細(xì)胞增殖：在室溫下加入20μl11％戊二醛溶液/測試點將細(xì)胞固定15分鐘。用水將經(jīng)固定的細(xì)胞洗滌三個循環(huán)后，將板在室溫下干燥。加入100μl0.1％結(jié)晶紫溶液(pH3.0)/測試點將細(xì)胞染色。用水將經(jīng)染色的細(xì)胞洗滌三個循環(huán)后，將板在室溫下干燥。加入100μl10％乙酸溶液/測試點將染料溶解。通過光度計測定595nm波長下的消光。通過將測量值歸一化為零點板的消光值(＝0％)和未處理(0μm)細(xì)胞的消光值(＝100％)而計算細(xì)胞數(shù)目變化的百分比。通過4參數(shù)擬合計算IC50值(在50％的最大效應(yīng)處的抑制濃度)。將非粘附MOLM-13人急性髓性白血病細(xì)胞(DSMZACC554)以5,000個細(xì)胞/孔的密度接種于含100μl補充有10％胎牛血清的生長培養(yǎng)基的96孔多孔滴定板中。24小時后，采用CellTitre-Glo發(fā)光細(xì)胞活力試驗(Promega)測定一個板(零點板)的細(xì)胞活力，而向其他板的孔內(nèi)加入50μl含有測試化合物的培養(yǎng)基(終濃度為0.001-10μM以及DMSO對照；溶劑二甲基亞砜的終濃度為0.5％)。采用CellTitre-Glo發(fā)光細(xì)胞活力試驗(Promega)在暴露72小時后測定細(xì)胞活力。將測量數(shù)據(jù)歸一化為溶媒(DMSO)處理的細(xì)胞(＝100％)以及在化合物暴露前立即讀取的測量讀數(shù)(＝0％)，通過對測量值進行4參數(shù)擬合計算IC50值(在50％的最大效應(yīng)處的抑制濃度)。4.平衡搖瓶溶解度實驗4a)在水中的熱力學(xué)溶解度通過平衡搖瓶法測定化合物在水中的熱力學(xué)溶解度(參見例如：E.H.Kerns,L.Di:Drug-likeProperties:Concepts,StructureDesignandMethods,276-286,Burlington,MA,AcademicPress,2008)。制備藥物的飽和溶液，并將溶液混合24h，以確保達到平衡。將溶液離心以移除不溶的部分，使用標(biāo)準(zhǔn)校正曲線來測定化合物在溶液中的濃度。為了制備樣品，在4ml玻璃小瓶中稱量2mg固體化合物。加入1mlpH6.5的磷酸鹽緩沖液。將懸浮液在室溫下攪拌24小時。然后將溶液離心。為了制備用于標(biāo)準(zhǔn)校正的樣品，將2mg固體樣品溶解于30ml乙腈中。超聲后，用水將溶液稀釋至50ml。將樣品和標(biāo)準(zhǔn)品通過配有UV-檢測的HPLC定量。每個樣品有兩個進樣體積(5μl和50μl)，平行三份。標(biāo)準(zhǔn)品有三個進樣體積(5μl、10μl和20μl)。色譜條件：樣品和標(biāo)準(zhǔn)品進樣的面積以及溶解度值(mg/L)的計算通過使用HPLC軟件(WatersEmpower2FR)測定。4b)在檸檬酸鹽緩沖液pH4中的熱力學(xué)溶解度通過平衡搖瓶法測定熱力學(xué)溶解度[文獻：EdwardH.KernsandLiDi(2008)SolubilityMethodsin:Drug-likeProperties:Concepts,StructureDesignandMethods,p276-286.Burlington,MA:AcademicPress]。制備藥物的飽和溶液，并將溶液混合24h，以確保達到平衡。將溶液離心以移除不溶的部分，使用標(biāo)準(zhǔn)校正曲線來測定化合物在溶液中的濃度。為制備樣品，在4ml玻璃小瓶中稱量1.5mg固體化合物。加入1mlpH4的檸檬酸鹽緩沖液。將懸浮液置于攪拌器上并在室溫下混合24小時。然后將溶液離心。為制備用于標(biāo)準(zhǔn)校正的樣品，將0.6mg固體樣品溶解于19ml乙腈/水(1:1)中。超聲后，將溶液采用乙腈/水(1:1)補足至20ml。將樣品和標(biāo)準(zhǔn)品通過配有UV-檢測的HPLC定量。每個樣品有兩個進樣體積(5μl和50μl)，平行三份。標(biāo)準(zhǔn)品有三個進樣體積(5μl、10μl和20μl)?；瘜W(xué)品：檸檬酸鹽緩沖液pH4(MERCKArt.109435；1L緩沖液包含11768g檸檬酸、4480g氫氧化鈉、1604g鹽酸)色譜條件如下：樣品和標(biāo)準(zhǔn)品進樣的面積以及溶解度值(mg/L)的計算通過使用HPLC軟件(WatersEmpower2FR)測定。5.Caco-2滲透試驗將Caco-2細(xì)胞(購自DSMZBraunschweig，德國)以4.5×l04個細(xì)胞每孔的密度接種在0.4μm孔徑的24孔插入板上，并使其在補充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100×，GIBCO)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素(GIBCO)和1％非必需氨基酸(100×)的DMEM培養(yǎng)基中生長15天。將細(xì)胞保持在37℃和潮濕的5％CO2氣氛中。每2-3天更換培養(yǎng)基。在進行滲透試驗前，將培養(yǎng)基替換為不含F(xiàn)CS的hepes-碳酸鹽轉(zhuǎn)運緩沖液(pH7.2)。為了評價單層的完整性，測量跨膜電阻(TEER)。將測試化合物預(yù)溶解于DMSO中，并且將其加入頂室或基底外側(cè)室，終濃度為2μM于轉(zhuǎn)運緩沖液中。在37℃下溫育2小時之前和之后，均從兩個室中取樣。用甲醇沉淀后，通過LC/MS/MS分析對化合物含量進行分析。計算頂端至基底外側(cè)(A→B)和基底外側(cè)至頂端(B→A)方向的滲透率(Papp)。使用以下方程式計算表觀滲透率：Papp＝(Vr/P0)(l/S)(P2/t)其中Vr為接收室中的培養(yǎng)基的體積，P0為在t＝0時，測量的供給室中測試藥物的峰面積或峰高，S為單層的表面積，P2為在溫育2小時后，測量的接受室中測試藥物的峰面積，以及t為溫育時間。通過將PappB-A除以PappA-B計算基底外側(cè)(B)至頂端(A)的外排率。另外計算化合物回收。以下提及的化合物用于滲透率種類的分類：安替比林、哌唑嗪、維拉帕米、氟伐他汀、西咪替丁、雷尼替丁、阿替洛爾、柳氮磺胺吡啶。6.碳酸酐酶試驗本試驗的原理是基于用碳酸酐酶水解4-硝基苯基乙酸酯(Pocker&Stone,Biochemistry,1967,6,668)，然后用96-通道分光光度計在400nm下對染料產(chǎn)物4-硝基苯酚鹽進行光度測定。吸取2μl溶解于DMSO(100倍終濃度)的濃度在0.03-10μmol/L(終濃度)的測試化合物，加入96孔微量滴定板的孔中，平行四份。將含有溶劑而不含測試化合物的孔用作參考值(1.不加碳酸酐酶的孔用以校正底物的非酶水解，2.加碳酸酐酶的孔用以測定未抑制的酶活性)。吸取188μl含有或不含用于測定碳酸酐酶-1抑制的3單位/孔的碳酸酐酶-1[＝人碳酸酐酶-1(Sigma，#C4396)]或含有用于測定碳酸酐酶-2抑制的3單位/孔的碳酸酐酶-2[＝人碳酸酐酶-2(Sigma，#C6165)]的測試緩沖液(10mmol/LTris/HCl，pH7.4，80mmol/LNaCl)加入微量滴定板的孔中。加入10μl溶于無水乙腈的底物溶液(1mmol/L的4-硝基苯基乙酸鹽(Fluka#4602)(底物終濃度是50μmol/L))啟動酶反應(yīng)。將板在室溫下溫育15分鐘。通過光度法測量在400nm波長下的光吸收。將測量值歸一化至不含酶的孔中的反應(yīng)的吸收(＝100％抑制)和含未抑制的酶的孔中的反應(yīng)的吸收(＝0％抑制)后，計算酶抑制。使用公司自己的軟件通過4參數(shù)擬合計算IC50值。制備實施例化合物的合成優(yōu)選根據(jù)方案1-4所示的一般合成順序進行本發(fā)明N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物的合成。除下述路徑外，也可以根據(jù)有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員的公知常識，使用其他路徑合成目標(biāo)化合物。因此，下列方案中舉例說明的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的順序不是限制性的，來自不同方案的合適的合成步驟可以相互結(jié)合形成其他合成順序。此外，任何取代基R1、R2、R3、R4和/或R5的互換可以在本文中舉例說明的轉(zhuǎn)化反應(yīng)之前和/或之后來實現(xiàn)。這些修飾可以是例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的引入保護基、裂解保護基、官能團的還原或氧化、鹵化、金屬取代、金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、取代或其他反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括引入允許取代基進一步互換的功能性。合適的保護基及其引入和裂解是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(參見例如T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)。下面的段落中描述了具體的實例。此外，可進行兩個或多個連續(xù)的步驟，在所述步驟之間不進行后處理，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的“一鍋”反應(yīng)?；莵啺凡糠值膸缀涡螤钍沟猛ㄊ?I)化合物是手性的。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將外消旋的磺亞胺分離成其對映異構(gòu)體，優(yōu)選通過采用手性固定相的制備型HPLC分離。方案1舉例說明了通式(I)的化合物的優(yōu)選合成方法。在第一步中，4,6-二氯嘧啶(CAS登記號：1193-21-1；1)與式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2(其中R2如對通式(I)化合物的定義)反應(yīng)得到式(3)的化合物。所述硼酸衍生物(2)可以是硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如其異丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，優(yōu)選衍生自頻哪醇的酯，其中硼酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。所述偶聯(lián)反應(yīng)由鈀催化劑催化，例如由Pd(0)催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3])催化，或由Pd(II)催化劑(如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)和三苯基膦或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀)催化。反應(yīng)優(yōu)選在溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水的混合物中，且在堿(如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)的存在下進行。(參見：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的參考文獻)。反應(yīng)在室溫(即約20℃)至各溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)進行。此外，反應(yīng)可以使用壓力管或微波爐在高于沸點的溫度下進行。反應(yīng)優(yōu)選在1至36小時的反應(yīng)時間后完成。在第二步中，式(3)的化合物(其中R2如對通式(I)化合物的定義)與式(4)的合適的吡啶-2-胺(其中R1、R3和R4如對通式(I)化合物的定義)反應(yīng)，得到式(5)的化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)可通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”第二版：A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選使用本文所描述的于二氧雜環(huán)己烷中的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)和碳酸銫。反應(yīng)優(yōu)選在氬氣下、于微波爐或油浴中在100℃下進行3-48小時。在某些情況中，式(4)的吡啶-2-胺是市售可得的，或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，例如：從相應(yīng)的4-羥基甲基吡啶-2-胺出發(fā)將其中所含的羥基轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(例如氯或溴)，然后通過采用通式(10)的硫醇進行親核取代。如果需要，可通過合適的保護基保護所述4-羥基甲基吡啶-2-胺中存在的氨基基團。類似物中存在的氨基基團的保護基及其引入和除去方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，參見例如T.W.GreeneandP.G.M.Wutsin:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley(1999).。在第三步中，式(5)化合物的亞胺化得到相應(yīng)的式(6)的硫亞胺(參見例如：a)C.Bolmetal,OrganicLetters,2004,6,1305；b)J.Krügeretal,WO2012/038411)。所述亞胺化優(yōu)選通過式(5)的化合物與三氟乙酰胺和合適的氧化劑(例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲)在叔丁醇的堿金屬鹽(例如叔丁醇鈉)存在下、在作為溶劑的環(huán)醚(例如四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷或其混合物)中反應(yīng)來進行。式(6)的硫亞胺的氧化及隨后三氟乙酰基的脫保護，得到式(I)的N-未保護的磺亞胺(參見例如：a)A.Plantetal,WO2006/037945；b)J.Krügeretal,WO2012/038411)。所述氧化通過式(6)的化合物與高錳酸的堿金屬鹽(如高錳酸鉀)在作為溶劑的式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮(例如丙酮)中反應(yīng)來進行。除非式(6)化合物中存在的三氟乙?；言谏鲜鲅趸^程中裂解，其可通過采用合適的堿(例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鉀)、在合適的醇(例如脂肪醇C1-C6-烷基-OH，優(yōu)選甲醇)中處理所得的中間體來除去。所述氧化還優(yōu)選通過將式(6)的化合物與過氧單硫酸鹽類的氧化劑(例如CAS登記號37222-66-5)在合適的溶劑混合物(例如甲醇/水以及情況需要的額外的DMF)中反應(yīng)，同時采用氫氧化鉀水溶液控制反應(yīng)混合物的pH而進行，得到式(I)的N-未保護的磺亞胺(R5＝H)。在某些情況中，式(4)的吡啶-2-胺是市售可得的，或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，例如：從相應(yīng)的4-羥基甲基吡啶-2-胺出發(fā)將其中所含的羥基轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(例如氯或溴)，然后通過采用通式R1-SH(其中R1如對通式(I)化合物的定義)的硫醇進行親核取代。如果需要，可通過合適的保護基保護所述4-羥基甲基吡啶-2-胺中存在的氨基基團。類似物中存在的氨基基團的保護基及其引入和除去方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，參見例如T.W.GreeneandP.G.M.Wutsin:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley(1999).。式R1-SH的硫醇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，它是市售可得的且種類相當(dāng)多?？墒?I)的N-未保護的磺亞胺可反應(yīng)得到式(I)的N-官能化的衍生物。存在多種方法用于通過磺亞胺基團的氮的官能化制備N-官能化的磺亞胺：-烷基化：參見，例如：a)U.Lückingetal,US2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922：c)C.Bolmetal,Synthesis2009,10,1601。-?；簠⒁?，例如：a)C.Bolmetal,Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolmetal,Synthesis2002,7,879；c)C.Bolmetal,Chem.Europ.J.2001,7,1118。-芳化：參見，例如：a)C.Bolmetal,Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolmetal.,J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolmetal,Synthesis2000,7,911；d)C.Bolmetal,J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lückingetal,WO2007/71455。-與異氰酸酯反應(yīng)：參見，例如：a)V.J.Baueretal,J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnsonetal,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmarketal,ActaChem.Scand.Ser.B1983,325；d)U.Lückingetal,US2007/0191393。-與磺酰氯反應(yīng)：參見，例如：a)D.J.Crametal,J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnsonetal,J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craigetal,Tet.1995,51,6071；e)U.Lückingetal,US2007/191393。-與氯甲酸酯反應(yīng)：參見，例如：a)P.B.Kirbyetal,DE2129678；b)D.J.Crametal,J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stossetal,Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lückingetal,WO2005/37800。-與溴化氰(bromocyane)反應(yīng)：參見例如：a)D.T.Saueretal,InorganicChemistry1972,11,238；b)C.Bolmetal,Org.Lett.2007,9,2951；c)U.Lückingetal,WO2011/29537。方案2中描述了本發(fā)明的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物的替代合成方法。在第一步中，式(3)的化合物(其中R2如對通式(I)化合物的定義)與式(7)的合適的吡啶-2-胺(其中R3和R4如對通式(I)化合物的定義)反應(yīng)，得到式(8)的化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)可通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”第二版：A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選使用本文所描述的于二氧雜環(huán)己烷中的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)和碳酸銫。反應(yīng)優(yōu)選在氬氣下、于微波爐或油浴中在100℃下進行3-48小時。在某些情況中，式(7)的吡啶-2-胺是市售可得的，或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，例如通過將其相應(yīng)的羧酸或酯還原。在第二步中，式(8)的化合物(其中R2、R3和R4如對通式(I)化合物的定義)被轉(zhuǎn)化為式(9)的化合物(其中R2、R3和R4如對通式(I)化合物的定義，并且其中LG表示離去基團，優(yōu)選氯或溴)。優(yōu)選使用本文所描述的于NMP或DMF和DCM中的亞硫酰氯以形成各自的氯甲基吡啶(LG＝Cl)。使用于DCM中的四溴甲烷和三苯基膦有可能形成各自的溴鉀基吡啶(LG＝Br)(參見例如：Pollaetal,BioorganicandMedicinalChemistry,2004,12,1151)。在第三步中，式(9)的化合物被轉(zhuǎn)化為式(5)的硫醚(其中R1、R2、R3和R4如對通式(I)化合物的定義)，通過在堿性條件下與式(10)的合適的硫醇(其中R1如對通式(I)化合物的定義)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(5)的硫醚(參見例如：Sammondetal,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式(10)的硫醇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，它是市售可得的且種類相當(dāng)多。在最后的步驟中，如方案1中所描述的，式(5)的硫醚被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)的磺亞胺。方案3中描述了本發(fā)明的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物的另一替代合成方法。在第一步中，6-氯嘧啶-4-胺(CAS登記號：5305-59-9；11)與式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2(其中R2如對通式(I)化合物的定義)反應(yīng)得到式(12)的化合物。所述硼酸衍生物(2)可以是硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如其異丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，優(yōu)選衍生自頻哪醇的酯，其中硼酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。所述偶聯(lián)反應(yīng)由鈀催化劑催化，例如由Pd(0)催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3])催化，或由Pd(II)催化劑(如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)和三苯基膦或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀)催化。反應(yīng)優(yōu)選在溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水的混合物中，且在堿(如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)的存在下進行。(參見：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的參考文獻)。反應(yīng)在室溫(即約20℃)至各溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)進行。此外，反應(yīng)可以使用壓力管和微波爐在高于沸點的溫度下進行。反應(yīng)優(yōu)選在1至36小時的反應(yīng)時間后完成。在第二步中，式(12)的化合物(其中R2如對通式(I)化合物的定義)與式(13)的合適的吡啶(其中R1、R3和R4如對通式(I)化合物的定義，并且其中LG表示離去基團，例如氯或溴)反應(yīng)，得到式(8)的化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)可通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”第二版：A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選使用本文所描述的于二氧雜環(huán)己烷中的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)和碳酸銫。反應(yīng)優(yōu)選在氬氣下、于微波爐或油浴中在100℃下進行3-48小時。在隨后的步驟中，首先如方案2中所描述的，式(8)的芐基醇被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(5)的硫醚，然后如方案1中所描述的，被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)的磺亞胺。式(13)的吡啶衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，它是市售可得的且種類相當(dāng)多。方案4中描述了本發(fā)明的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物的另一替代合成方法。式(12)的化合物與式(14)的合適的吡啶衍生物(其中R1、R3和R4如對通式(I)化合物的定義，并且其中LG表示離去基團，優(yōu)選氯)反應(yīng)，得到式(5)的化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)可通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”第二版：A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選使用本文所描述的于甲苯和NMP中的(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三-異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二環(huán)己基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯基和磷酸鉀。反應(yīng)優(yōu)選在氬氣下、于微波爐或油浴中在100-130℃下進行2-24小時。在最后的步驟中，如方案1中所描述的，式(5)的硫醚被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)的磺亞胺。式(14)的吡啶衍生物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，例如：以與上文所描述的用于式(4)的吡啶胺的方法以及方案2中用于將式(9)的中間體轉(zhuǎn)化為式(5)的硫醚的方法相似的方法，使用式(10)的硫醇，將式(14)的化合物中存在鹵代甲基基團轉(zhuǎn)化硫醚。所述鹵代甲基吡啶前體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并在某些情況中是市售可得的。化合物的制備化學(xué)的描述以及下列實施例中所使用的縮寫為：br(寬峰)；CDCl3(氘化氯仿)；cHex(環(huán)己烷)；d(雙峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二異丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亞砜)；eq(當(dāng)量)；ES(電噴霧)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(異丙醇)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；MS(質(zhì)譜法)；NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)；NMP(N-甲基-吡咯烷-2-酮)；NMR(核磁共振)；(三聚鹽2KHSO5*KHSO4*K2SO4)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2([1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物)；iPrOH(異丙醇)；q(四重峰)；RT(室溫)；s(單峰)；sat.aq.(飽和水溶液)；SiO2(硅膠)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；THF(四氫呋喃)；tr(三重峰)；trd(雙重三峰)。實施例的IUPAC名稱使用ACDLABS的程序“ACD/Namebatchversion12.01”生成。實施例1：(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺中間體1.1的制備：4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶在氬氣下，將4,6-二氯嘧啶(5.00g；33.56mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(6.27g；36.92mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(2.74g；3.36mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)于2M碳酸鉀水溶液(50ml)和1,2-二甲氧基乙烷(101ml)中的混合物在90℃下攪拌150分鐘。冷卻后，將該批次用乙酸乙酯稀釋，用稀氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過柱色譜法(己烷/乙酸乙酯5％-己烷/乙酸乙酯40％)純化，得到期望的產(chǎn)物(6.35g；26.61mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝9.00(m,1H),8.13(m,1H),8.02(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),3.94(s,3H)。中間體1.2的制備：6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺使用氬氣將一批于二氧雜環(huán)己烷(7.1ml)中的4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(475mg；1.99mmol)、4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-胺(614mg；3.98mmol；UkrOrgSynthesisLtd.)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(51mg；0.09mmol)和碳酸銫(972mg；2.99mmol)脫氣。在氬氣下，加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(27mg；0.03mmol)，將該批次在密閉壓力管中于100℃下攪拌8小時。冷卻后，在氬氣下，再加入(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(17mg；0.03mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(9mg；0.01mmol)，將該混合物在密閉壓力管中于100℃下攪拌14小時。冷卻后，將該批次用DCM稀釋并過濾。將固體用DCM洗滌，將經(jīng)合并的濾液濃縮。殘余物通過色譜法(DCM/EtOH95:5)純化，得到期望的產(chǎn)物(424mg；1.19mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.86(m,1H),8.26(m,1H),8.04(m,1H),7.94(m,1H),7.82(s,1H),7.76(br,1H),6.96(m,1H),6.77(m,2H),3.92(s,3H),3.67(s,2H),2.06(s,3H)。中間體1.3的制備：2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基(sulfanylidene)}乙酰胺在氬氣下，將2,2,2-三氟乙酰胺(200mg；1.77mmol)于THF(1.0ml)中的溶液滴加到叔丁醇鈉(113mg；1.18mmol)于THF(0.8ml)中的溶液中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。然后，將新配制的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(253mg；0.88mmol)于THF(1.5ml)中的溶液滴加到攪拌的混合物中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。然后，將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(420mg；1.18mmol)于二氧雜環(huán)己烷(10.0ml)中的溶液滴加到攪拌的混合物中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。將該混合物在10℃下攪拌75分鐘。在冷卻下將該批次用甲苯(2.0ml)稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(149mg；1.18mmol于2.0ml水中)，以使該混合物的溫度保持在15℃以下。加入氯化鈉水溶液，并將該批次用乙酸乙酯萃取(3×)。經(jīng)合并的有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過柱色譜法(DCM/EtOH94:6)純化，得到期望的產(chǎn)物(348mg；0.74mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.90(s,1H),8.38(m,1H),8.28(m,1H),8.11(m,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),6.95(m,1H),6.84(m,1H),6.78(m,1H),4.53(d,1H),4.31(d,1H),3.95(s,3H),2.74(s,3H)。中間體1.4的制備：2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧-λ6-亞硫烷基}乙酰胺在室溫下，將高錳酸鉀(230mg；1.46mmol)加入攪拌的2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙酰胺(340mg；0.73mmol)于丙酮(3.4ml)中的溶液中。將該混合物在50℃下攪拌5小時，之后再加入高錳酸鉀(115mg；0.73mmol)并繼續(xù)在50℃下攪拌。90分鐘后，再加入高錳酸鉀(115mg；0.73mmol)并繼續(xù)在50℃下攪拌。90分鐘后，加入高錳酸鉀(230mg；0.146mmol)于丙酮(10ml)中的溶液并繼續(xù)在50℃下攪拌。7小時后，加入高錳酸鉀溶液(115mg；0.73mmol)于丙酮(10ml)中的溶液并繼續(xù)在50℃下攪拌4小時。冷卻后，將該批次過濾，殘余物用丙酮洗滌。將經(jīng)合并的濾液濃縮。加入MeOH(100ml)，并將該混合物過濾，將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物(180mg)，其無需進一步純化而使用。終產(chǎn)物的制備：在室溫下，將碳酸鉀(29mg；0.21mmol)加入粗產(chǎn)物2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧-λ6-亞硫烷基}乙酰胺(50mg)于甲醇(9ml)中的溶液中。將該混合物攪拌50分鐘，然后加入水(100ml)，并將該混合物用DCM/2-異丙醇(4:1)和乙酸乙酯萃取。經(jīng)合并的有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物(11mg；0.03mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.28(s,1H),8.75(m,1H),8.35(br,1H),8.31(m,1H),8.04(m,1H),7.87(br,1H),7.09(m,2H),6.91(m,1H),4.42(m,2H),3.93(s,3H),3.77(s,1H),2.90(s,3H)。中間體1.2的替代制備方法：6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺中間體1.5的制備：(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇使用氬氣將一批于二氧雜環(huán)己烷(8.0ml)中的4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(383mg；1.61mmol)、(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(199mg；1.61mmol；ABCRGmbH&CO.KG)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(418mg；0.72mmol)和碳酸銫(785mg；2.41mmol)脫氣。在氬氣下，加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(147mg；0.16mmol)，并將該批次在100℃下攪拌5小時。冷卻后，將該批次用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過色譜法(DCM/EtOH93:7)純化，得到期望的產(chǎn)物(97mg；0.30mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.14(s,1H),8.71(m,1H),8.34(s,1H),8.20(m,1H),8.00(m,1H),7.77(s,1H),7.06(m,1H),6.88(m,2H),5.36(tr,1H),4.49(d,2H),3.89(s,3H)。終產(chǎn)物的制備(中間體1.2的替代制備)：在0℃下，將亞硫酰氯(80mg；0.66mmol)滴加到攪拌的(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇(87mg；0.27mmol)于DCM(1.5ml)和NMP(0.2ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌17小時。將該批次用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液弱堿化，用氯化鈉水溶液洗滌。水層用DCM萃取(2×)。經(jīng)合并的有機層用Whatman濾器過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，其無需進一步純化而用于下一步驟中。將殘余物再溶于EtOH(2.0ml)，并將所得溶液冷卻至0℃。在0℃下，將甲硫醇鈉(22mg；0.32mmol)加入攪拌的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌28小時，然后用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過色譜法(己烷/乙酸乙酯3:2)純化，得到期望的產(chǎn)物(49mg；0.14mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.86(m,1H),8.26(m,1H),8.02(m,2H),7.94(m,1H),7.83(s,1H),6.96(m,1H),6.77(m,2H),3.91(s,3H),3.67(s,2H),2.05(s,3H)。實施例2和3：6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺的對映異構(gòu)體將(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(33mg)通過制備型手性HPLC分離成對映異構(gòu)體。實施例4：(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺中間體4.1的制備：6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺在氬氣下，將6-氯嘧啶-4-胺(500mg；3.86mmol；ABCRGmbH&CO.KG)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(722mg；4.25mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(315mg；0.39mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)于2M碳酸鉀水溶液(5.8ml)和1,2-二甲氧基乙烷(11.6ml)中的混合物在90℃下攪拌150分鐘。冷卻后，將該批次用乙酸乙酯和THF稀釋并用稀釋的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過色譜法(己烷至乙酸乙酯)純化，得到期望的產(chǎn)物(636mg；2.90mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.35(m,1H),7.89(m,1H),7.01(m,1H),6.96(m,1H)6.83(m,1H),6.78(br,2H),3.84(s,3H)。中間體4.2的制備：(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇使用氬氣將一批包含于二氧雜環(huán)己烷(5.3ml)中的6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(500mg；2.28mmol)、(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(609mg；3.42mmol；ABCRGmbH&CO.KG)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(67mg；0.07mmol)和碳酸銫(892mg；2.73mmol)脫氣。在氬氣下，加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(67mg；0.07mmol)，將該混合物在密閉壓力管中于100℃下攪拌8小時。冷卻后，在氬氣下，加入額外的(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(17mg；0.03mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(9mg；0.01mmol)，將該混合物在密閉壓力管中于100℃下攪拌75分鐘。冷卻后，將該批次用氯化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯/THF萃取。經(jīng)合并的有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(己烷至乙酸乙酯)純化，得到期望的產(chǎn)物(321mg；0.89mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.47(s,1H),8.78(m,1H),8.27(s,1H),8.05(m,1H),7.83(s,1H),7.08(m,1H),6.97(s,1H),6.89(m,1H),5.51(tr,1H),4.50(d,2H),3.91(s,3H)。中間體4.3的制備：N-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺在0℃下，將亞硫酰氯(289mg；2.43mmol)滴加到攪拌的(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇(350mg；0.97mmol)于DMF(10.5ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該批次用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液弱堿化，并用氯化鈉水溶液洗滌。水層用乙酸乙酯萃取兩次(2×)。經(jīng)合并的有機層用Whatman濾器過濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物(156mg；0.41mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.88(m,1H),8.11(m,1H),7.97(m,1H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.03(s,1H),6.80(m,1H),6.74(m,1H),4.54(s,2H),3.95(s,3H)。中間體4.4的制備：N-{6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺在0℃下，將甲硫醇鈉水溶液(21％；0.16ml；AldrichChemicalCompanyInc.)加入攪拌的N-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(154mg；0.41mmol)于丙酮(4.9ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后用氯化鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取兩次。經(jīng)合并的有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)純化，得到期望的產(chǎn)物(98mg；0.25mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.88(s,1H),8.11(m,1H),8.03(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),6.98(s,1H),6.77(m,2H),3.96(s,3H),3.64(s,2H),2.07(s,3H)。中間體4.5的制備：(外消旋)-N-{[(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺使用N-{6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺在與中間體1.3的制備中所描述的條件相似的條件下制備中間體4.5。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.88(s,1H),8.13(m,2H),7.78(s,1H),7.60(s,1H),6.94(s,1H),6.81(m,1H),6.76(m,1H),4.43(d,1H),4.28(d,1H),3.95(s,3H),2.75(s,3H)。終產(chǎn)物的制備：在室溫下，將高錳酸鉀(33mg；0.21mmol)于丙酮(1.1ml)中的溶液加入攪拌的(外消旋)-N-{[(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺(52mg；0.10mmol)于丙酮(0.5ml)中的溶液中。將該混合物在50℃下攪拌過夜，然后加入高錳酸鉀(65mg；0.41mmol)于丙酮(2.2ml)中的溶液，并繼續(xù)在50℃下攪拌16小時。冷卻后，將該批次過濾，殘余物用丙酮和乙醇洗滌。將經(jīng)合并的濾液濃縮。將殘余物溶解于MeOH(4.7ml)中，加入碳酸鉀(15mg；0.11mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌75分鐘。將該批次用THF/乙酸乙酯3:1稀釋，并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物(3mg；0.01mmol)。系統(tǒng)：WatersAutopurificationsystem:Pump254、SampleManager2767、CFO、DAD2996、SQD3100柱：XBrigdeC185μm100×30mm溶劑：A＝H2O+0.1％HCOOH(99％)B＝MeCN梯度：0-8min15-50％B流速：50ml/min溫度：室溫溶液：49mg/2mlDMF/MeOH1:1進樣：2×1ml檢測：DAD掃描范圍210-400nmMSESI+，ESI－，掃描范圍160-1000m/z保留：5.83-6.19minMS(ES+):m/z＝4211HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.58(s,1H),8.78(m,1H),8.26(s,1H),8.05(m,1H),7.88(s,1H),7.11(s,1H),7.07(m,1H),6.89(m,1H),4.43(s,2H),3.91(s,3H),3.88(s,1H),2.88(s,3H)。終產(chǎn)物的替代制備方法：(LUEK4457-3)將氫氧化鉀水溶液(25％)滴加到攪拌的(外消旋)-N-{[(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺(575mg；1.15mmol)于甲醇(18.0ml)和水(8.0ml)中的溶液中，以調(diào)節(jié)pH至10.5。加入(599mg；0.97mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌3.5小時。在此期間，將pH保持在10-11之間，如果需要，通過滴加氫氧化鉀水溶液(25％)來實現(xiàn)。將該混合物過濾，濾餅用大量DCM洗滌。使用鹽酸水溶液(15％)將濾液的pH調(diào)節(jié)至6-7。濾液用氯化鈉水溶液洗滌，接著用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(DCM至DCM/乙醇10％)純化，得到期望的產(chǎn)物(180mg；0.43mmol)。實施例5和6：N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺的對映異構(gòu)體將(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(163mg)通過制備型手性HPLC分離成對映異構(gòu)體。實施例7：(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺中間體7.1的制備：(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇在0℃下，向攪拌的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(10.00g；55.4mmol；Maybridge)于THF(100ml)中的溶液中加入1M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物于THF(221.5ml；221.5mmol)中的溶液。使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。然后，在用冰浴冷卻的同時小心地將MeOH(22ml)加入攪拌的混合物中。將該批次用乙酸乙酯稀釋，并用氫氧化鈉水溶液(1N)和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(DCM/EtOH95:5)純化，得到純的產(chǎn)物(7.24g；45.9mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.18(s,1H),7.09(s,1H),4.72(d,2H),2.55(s,3H),2.17(tr,1H)。中間體7.2的制備：2-氯-6-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶在0℃下，向攪拌的(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(7.20g；45.7mmol)于DMF(200ml)中的溶液中滴加亞硫酰氯(8.3ml；114.2mmol)。使該混合物在10℃下反應(yīng)2小時。然后，將該混合物濃縮得到粗產(chǎn)物2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(17.08g)。將粗產(chǎn)物2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(8.04g)溶解于丙酮(250ml)中，在攪拌下滴加甲硫醇鈉水溶液(21％，18.3ml，54.8mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入額外的甲硫醇鈉水溶液(21％，15.3ml，45.7mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。最后，加入額外的甲硫醇鈉水溶液(21％，15.3ml，45.7mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)，并將該混合物在室溫下攪拌6小時。將該批次用乙酸乙酯和氯化鈉水溶液稀釋。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。經(jīng)合并的有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(己烷至己烷/乙酸乙酯20％)純化，得到期望的產(chǎn)物(7.05g；37.6mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.12(s,1H),7.05(s,1H),3.58(s,2H),2.54(s,3H),2.03(s,3H)。中間體7.3的制備：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺在氬氣下，將6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(1752mg；7.99mmol，中間體4.1)、2-氯-6-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(1000mg；5.33mmol)、(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三-異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(441mg；0.53mmol；ABCRGmbH&CO.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯基(254mg；0.53mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(5655mg；17.77mmol)于甲苯(111ml)和NMP(15ml)中的混合物在130℃下于密閉容器中攪拌4小時。冷卻后，將該批次用乙酸乙酯稀釋，并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)純化，得到期望的產(chǎn)物(1600mg；4.32mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.87(s,1H),8.07(m,1H),7.99(s,1H),7.74(br,1H),7.64(s,1H),6.79(m,3H),3.94(s,3H),3.65(s,2H),2.51(s,3H),2.08(s,3H)。中間體7.4的制備：(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙酰胺在氬氣下，將2,2,2-三氟乙酰胺(687mg；6.07mmol)于THF(2.8ml)中的溶液滴加到叔丁醇鈉(389mg；4.05mmol)于THF(3.4ml)中的溶液中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。然后，將新配制的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(868mg；3.04mmol)于THF(3.4ml)中的溶液滴加到該攪拌的混合物中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。然后，將該混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(1500mg；4.05mmol)于二氧雜環(huán)己烷(6ml)和THF(3.0ml)中的溶液滴加到該攪拌的混合物中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。將該混合物在10℃下攪拌75分鐘。在冷卻下將該批次用甲苯(11.0ml)稀釋，加入亞硫酸鈉水溶液(510mg；4.05mmol于11.0ml水中)，以使該混合物的溫度保持在15℃以下。將該批次用乙酸乙酯萃取三次。經(jīng)合并的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯20％至100％)純化，得到期望的產(chǎn)物(1310mg；2.72mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.88(s,1H),8.12(m,1H),8.04(s,1H),7.72(s,1H),7.56(br,1H),6.80(m,3H),4.47(d,1H),4.27(d,1H),3.95(s,3H),2.73(s,3H),2.53(s,3H)。終產(chǎn)物的制備：將氫氧化鉀水溶液(25％)滴加到攪拌的(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙酰胺(400mg；0.83mmol)于甲醇(50ml)和水(25ml)中的溶液中，以調(diào)節(jié)pH至10.5。加入(434mg；0.71mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。在此期間，將pH維持在10-11之間，如果需要，通過滴加氫氧化鉀水溶液(25％)來實現(xiàn)。將該混合物過濾，濾餅用大量DCM洗滌。使用鹽酸水溶液(15％)將濾液的pH調(diào)節(jié)至6-7。濾液用氯化鈉水溶液洗滌，接著用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物用DCM和幾滴乙醇消化，過濾并干燥，得到期望的產(chǎn)物(153mg；0.38mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.21(s,1H),8.73(s,1H),8.36(s,1H),8.03(m,1H),7.70(s,1H),7.09(m,1H),6.91(m,2H),4.36(m,2H),3.92(s,3H),3.73(s,1H),2.89(s,3H),2.44(s,3H)。實施例8和9：6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺的對映異構(gòu)體將(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(144mg)通過制備型手性HPLC分離成對映異構(gòu)體。實施例10：(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亞氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}嘧啶-4-胺中間體10.1的制備：2-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶將4-(溴甲基)-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1000mg；3.64mmol；FCHGroupCompany)溶于丙酮(40ml)中，在攪拌下滴加甲硫醇鈉水溶液(21％，1.2ml，3.64mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)。將該混合物在室溫下攪拌7小時，然后將該批次用乙酸乙酯和氯化鈉水溶液稀釋。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。經(jīng)合并的有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(己烷至己烷/乙酸乙酯20％)純化，得到期望的產(chǎn)物(716mg；2.96mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.61(s,1H),7.50(s,1H),3.70(s,2H),2.06(s,3H)。中間體10.2的制備：6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}嘧啶-4-胺在氬氣下，將6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(475mg；2.17mmol、中間體4.1)、2-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶(349mg；1.44mmol)、(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三-異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化鈀(II)甲基-叔丁醚加合物(119mg；0.14mmol；ABCRGmbH&CO.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯基(69mg；0.14mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(1533mg；7.22mmol)于甲苯(30ml)和NMP(4ml)中的混合物于130℃下在密閉容器中攪拌4小時。冷卻后，將該批次用DCM稀釋，并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(DCM至DCM/EtOH5％)純化，得到期望的產(chǎn)物(550mg；1.30mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.91(s,1H),8.15(s,1H),8.09(m,1H),7.94(s,1H),7.74(br,1H),7.35(m,1H),6.81(m,2H),3.95(s,3H),3.74(s,2H),2.09(s,3H)。中間體10.3的制備：(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-亞硫烷基]乙酰胺在氬氣下，將2,2,2-三氟乙酰胺(160mg；1.41mmol)于THF(4ml)中的溶液滴加到叔丁醇鈉(91mg；0.94mmol)于THF(4ml)中的溶液中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。然后，將新配制的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(162mg；0.57mmol)于THF(4ml)中的溶液滴加到該攪拌的混合物中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。然后，將該混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(400mg；0.94mmol)于THF(4ml)中的溶液滴加到該攪拌的混合物中，以使該混合物的溫度保持在-5℃以下。將該混合物在-5℃下攪拌2小時。在冷卻下，將該批次用甲苯(4ml)稀釋，加入亞硫酸鈉水溶液(119mg；0.94mmol于4ml水中)，以使該混合物的溫度保持在0℃以下。將該批次用乙酸乙酯萃取三次。經(jīng)合并的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(DCM至DCM/EtOH5％)純化，得到期望的產(chǎn)物(204mg；0.38mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.92(s,1H),8.42(m,1H),8.14(m,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),6.84(m,1H),6.78(m,1H),4.48(m,2H),3.95(s,3H),2.79(s,3H)。終產(chǎn)物的制備：將氫氧化鉀水溶液(25％)滴加到攪拌的(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-亞硫烷基]乙酰胺(100mg；0.188mmol)于甲醇(2.5ml)和水(1.5ml)中的溶液中，以調(diào)節(jié)pH至10.5。加入(98mg；0.16mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌6小時。在此期間，將pH保持在10-11之間，如果需要，通過滴加氫氧化鉀水溶液(25％)來實現(xiàn)。將該混合物過濾，濾餅用大量DCM洗滌。使用鹽酸水溶液(15％)將濾液的pH調(diào)節(jié)至5-6。濾液用氯化鈉水溶液洗滌，接著用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物(32mg；0.07mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.72(s,1H),8.82(m,1H),8.35(s,1H),8.19(s,1H),8.03(m,1H),7.54(m,1H),7.11(m,1H),6.93(m,1H),4.58(m,2H),3.94(s,1H),3.90(s,3H),2.93(s,3H)。實施例11：(外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺亞氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺中間體11.1的制備：N-{4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺在氬氣下，將4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-胺(264mg；1.49mmol；Enamine)、4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(300mg；1.19mmol；中間體1.1)、(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三-異丙基-1,1′-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化鈀(II)甲基-叔丁醚加合物(99mg；0.12mmol；ABCRGmbH&CO.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯基(57mg；0.12mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(1.26g；5.97mmol)于甲苯(27ml)和NMP(2.1ml)中的混合物于130℃下在密閉容器中攪拌4小時。冷卻后，將該批次用DCM稀釋，并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到純的產(chǎn)物(416mg；1.11mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.21(s,1H),8.76(d,1H),8.36(s,1H),8.24(d,1H),8.04(dd,1H),7.81(s,1H),7.10(dd,1H),6.97(dd,1H),6.92(td,1H),3.92(s,3H),3.74(s,2H),2.48-2.43(m,2H),1.19(t,3H)。中間體11.2的制備：(外消旋)-N-{乙基[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺在氬氣下，將2,2,2-三氟乙酰胺(44mg；0.38mmol)于THF(1ml)中的溶液滴加到叔丁醇鈉(25mg；0.25mmol)于THF(1ml)中的溶液中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。然后，將新配制的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(43mg；0.15mmol)于THF(1ml)中的溶液滴加到該攪拌的混合物中，以使該混合物的溫度保持在10℃以下。然后，將該混合物在-10℃下攪拌10分鐘。最后，將N-{4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(100mg；0.25mmol)于THF(1ml)中的溶液加入該攪拌的混合物中，以使該混合物的溫度保持在-10℃以下。將該混合物在-10℃下攪拌50分鐘。在冷卻下，將該批次用甲苯(1ml)稀釋，并加入亞硫酸鈉水溶液(31.6mg；0.25mmol于1ml水中)，以使該混合物的溫度保持在0℃以下。將該批次用乙酸乙酯萃取三次。經(jīng)合并的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾器過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/MeOH)純化，得到期望的產(chǎn)物(69mg；0.13mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.36(s,1H),8.76(d,1H),8.33(d,1H),8.27(s,1H),8.05(dd,1H),7.97(s,1H),7.10(dd,1H),6.98(dd,1H),6.92(trd,1H),4.64-4.42(m,2H),3.93(s,3H),3.35-3.25(m,1H),3.14-3.02(m,1H),1.28(tr,3H)。終產(chǎn)物的制備：將(外消旋)-N-{乙基[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺(64mg；0.12mmol)溶于甲醇(10ml)中。向該溶液中加入水(0.3ml)。將(95mg；0.15mmol)于水(0.5ml)中的溶液加入該第一溶液中，并將所得混合物攪拌。通過添加氫氧化鉀水溶液(5％)將pH維持在7.8-8.2之間。反應(yīng)30分鐘和60分鐘后，加入額外部分的(每次15mg；0.049mmol)。將pH維持在7.8-8.2之間。再攪拌15分鐘后，將該批次用水(100ml)稀釋。將該懸浮液用乙酸乙酯萃取。有機層用亞硫酸鈉水溶液(10％)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/MeOH)純化，得到期望的產(chǎn)物(48mg；0.12mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.28(s,1H),8.75(d,1H),8.35(s,1H),8.31(d,1H),8.04(dd,1H),7.86(s,1H),7.10(dd,1H),7.05(dd,1H),6.92(trd,1H),4.42-4.32(m,2H),3.93(s,3H),3.72(s,1H),2.99(q,2H),1.26(tr,3H)。下面的表1是實施例部分描述的化合物的總覽：表1結(jié)果：表2：本發(fā)明化合物對CDK9和CDK2的抑制IC50(在50％的最大效應(yīng)處的抑制濃度)值以nM表示，“n.t.”表示在該試驗中未對該化合物進行測試。①：實施例編號②：CDK9：如材料與方法的方法1a.下所描述的CDK9/CycT1激酶試驗③：CDK2：如材料與方法的方法2a.下所描述的CDK2/CycE激酶試驗④：高ATPCDK9：如材料與方法的方法1b.下所描述的CDK9/CycT1激酶試驗⑤：高CDK2：如材料與方法的方法2b.下所描述的CDK2/CycE激酶試驗表2表3a和3b：本發(fā)明化合物對HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM13細(xì)胞增殖的抑制，按照材料與方法部分的方法3.下的描述來測定。所有IC50(在50％的最大效應(yīng)處的抑制濃度)值以nM表示，“n.t.”表示在該試驗中未對該化合物進行測試。①：實施例編號②：HeLa細(xì)胞增殖的抑制③：HeLa-MaTu-ADR細(xì)胞增殖的抑制④：NCI-H460細(xì)胞增殖的抑制⑤：DU145細(xì)胞增殖的抑制⑥：Caco-2細(xì)胞增殖的抑制⑦：B16F10細(xì)胞增殖的抑制⑧：A2780細(xì)胞增殖的抑制⑨：MOLM13細(xì)胞增殖的抑制表3a：細(xì)胞系所代表的適應(yīng)癥表3b：增殖的抑制表4：本發(fā)明的化合物在pH6.5的水中的熱力學(xué)溶解度，按照材料與方法部分的方法4.下描述的平衡搖瓶法來測定。①：實施例編號②：在pH6.5的水中的溶解度，以mg/L表示③：在pH4檸檬酸鹽緩沖液中的溶解度，以mg/L表示表4表5：本發(fā)明的化合物的Caco-2滲透，按照材料與方法部分的方法5.下的描述來測定。①：實施例編號②：測試化合物的濃度，以μM表示③：PappA-B(Mari)，以[nm/s]表示④：PappB-A(Mari)，以[nm/s]表示⑤：外排率表5表6：本發(fā)明的化合物對碳酸酐酶-1和碳酸酐酶-2的抑制，按照材料與方法部分的方法6.下描述的碳酸酐酶試驗來測定。①：實施例編號②：對碳酸酐酶-1的抑制：IC50(在50％的最大效應(yīng)處的抑制濃度)值以nM表示③：對碳酸酐酶-2的抑制：IC50(在50％的最大效應(yīng)處的抑制濃度)值以nM表示表6