專利名稱：6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工制藥領(lǐng)域，涉及6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物及其制備方法， 主要涉及6-脫氧亞砜基環(huán)糊精衍生物和6-脫氧砜基環(huán)糊精衍生物及其制備 方法，以及在制備肌松拮抗作用藥物中的用途。
背景技術(shù)：
1980年Fujita. K.在Tetr丄ett.首次報道合成了單取代的2-羥基乙基硫代環(huán)糊 精，1993年Ling.C.和Dany.R.報道合成了全取代的2-羥基乙基硫代環(huán)糊精,其 結(jié)構(gòu)式為
1986年Tubashi,I.在J.A.C.S.上報道合成了鄰羧基苯基硫代環(huán)糊精;1995年
Guillo，F(xiàn).報道合成了羧基甲基硫代環(huán)糊精；1996年Baer,H.H.和
Santoyo-Gonzalez,F.制備了 2,3-二羥基丙硫代環(huán)糊精。其結(jié)構(gòu)式為
,S—B
專利CN1402737報道了類似的化合物的制備，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為式(IV):
B= HOOCCH2; PhCOOH; HOCH2(HO)CHCH2; <formula>formula see original document page 6</formula>其中m是0至7、 n是l至8和m+n=7或8;
R是(d-C6 )亞垸基，任選被1至3個OH基團或(CH2 ) r-亞苯基-(CH2)廣取代；
r和t各自獨立地是0至4;
Xi是COOH、 CONHR6、 NHCOR7、 S02OH、 PO (OH) 2、 O (CH2-CH2-0) u-H、 OH或四唑-5-基；
R6是氫、(Cl3)烷基；
R7是羧基苯基； u是1至3中。
Sugammadex是一種CN1402737中的6-巰基環(huán)糊精衍生物，2007年7月 先靈葆雅公司的sugammadex (Bridkm)上市，用于逆轉(zhuǎn)常規(guī)使用的神經(jīng)肌肉 阻斷藥羅庫溴銨或維庫溴銨作用，可立即逆轉(zhuǎn)成人使用過的羅庫溴銨作用、常 規(guī)逆轉(zhuǎn)兒童和青少年(2 17歲)使用過的羅庫溴銨作用。
肌松弛藥松弛骨骼肌，也稱肌松藥，是全麻中重要的輔助用藥，用以在全 麻誘導(dǎo)時便于作氣管內(nèi)插管和在術(shù)中保持良好肌松。使用肌松藥可避免深全麻 對人體的不良影響。肌松藥還適用于危重病人在機械通氣時消除病人自主呼吸 與機械通氣之間的對抗，以及用以治療痙攣性疾病等。
使用肌松藥必須注意氣道管理，根據(jù)肌松程度作輔助呼吸或控制呼吸，保 證病人有效和足夠的每分鐘通氣量。
麻醉學(xué)專業(yè)是公認(rèn)的高風(fēng)險專業(yè)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計資料，近年麻
醉相關(guān)死亡率在發(fā)達(dá)國家平均為i: iooooo i: 300000,發(fā)展中國家為 i: 5000 10000,—些落后國家甚至更高。一項由法國衛(wèi)生部全國麻醉重大并
發(fā)癥調(diào)查(納入198103例麻醉病例)發(fā)現(xiàn),術(shù)后呼吸抑制(占死亡病例的61%)是該 項調(diào)查中麻醉相關(guān)死亡最主要的原因,而并非大家所猜測的插管困難。由此可見: 術(shù)后神經(jīng)肌肉阻滯作用的殘留,是應(yīng)該引起高度重視的危險因素。
臨床上應(yīng)用肌松藥后判斷神經(jīng)肌肉功能是否恢復(fù)到正常是很困難的。殘余 肌松藥可抑制呼吸中樞對缺氧性通氣的反應(yīng);損害用力吸氣流速,引起上呼吸道 梗阻與吞咽困難；延長住院時間,增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率；造成喉部肌 肉功能障礙,誤吸發(fā)生率增加。因此安全、有效、拮抗殘余肌松藥作用對臨床麻 醉十分重要。
現(xiàn)有肌松拮抗抗膽堿酯酶能暫時抑制分解乙酰膽堿的乙酰膽堿酯酶，增加 在神經(jīng)肌肉接頭部乙酰膽堿濃度，促使神經(jīng)肌肉興奮傳遞恢復(fù)正常。抗膽堿酯酶藥有新斯的明、依酚氯銨和吡啶斯的明，其達(dá)到峰效時間分別為7 llmin、 1 2min和15 20min。吡啶斯的明的起效最慢，因此不附合臨床要求。同時 抗膽堿酯酶藥的并發(fā)癥或不良反應(yīng)也比較嚴(yán)重。
鉀通道阻滯藥作用在神經(jīng)肌肉接頭前，阻滯了鉀離子由神經(jīng)末稍流出，延 長了神經(jīng)的去極化作用增加釋放乙酰膽堿的時間和釋放量。但這類藥沒有特異 性，可以作用所有神經(jīng)末梢，因此可引起多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這限制了其在 臨床使用。
Sugammadex能夠螯合甾類肌松藥而使其脫離乙酰膽堿受體，迅速逆轉(zhuǎn)神 經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用，具有其他肌松藥拮抗劑所不具備的特性:即可以在給予肌 松藥短時間內(nèi)迅速發(fā)揮拮抗作用，也適用于時間短的小手術(shù),更可作為"既無法 插管又無法通氣"病例的搶救用藥。由于其作用不涉及毒蕈堿樣受體，因此不 需要與抗膽堿藥合用。還能拮抗深度肌松作用，縮短肌張力恢復(fù)時間，且拮抗 后無重箭毒化發(fā)生。Sugammadex比現(xiàn)有的肌松拮抗劑具有顯著的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物，具有通式(I )的結(jié)
構(gòu)
式(I )
其中m是O， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8中的一個；
n是l， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9中的一個； m+n是6， 7， 8或9中的一個； q是1或2中的一個；
R是(CrC6 )亞烷基，任選被1至3個OH基團或(CH2) r-亞苯基-(CH2) t—取代，其中r是0、 1、 2、 3或4中的一個，t是0、 1、 2、 3或4中 的一個；X是COOH、 CONHR!、 NHCOR2、 S02OH、 PO (OH) 2、 O (CH2-CH2-0) u-H、 OH或四唑-5-基中的一個，其中&是氫、(d.3)垸基或含有COOH的 (Cw)烷基中的一個，R2是羧基苯基，u是l、 2或3中的一個。
所述的6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物(I )當(dāng)q為1時，為6-脫氧亞砜基 環(huán)糊精衍生物，具有通式(II)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 9</formula>式(II)
所述的6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物(I )當(dāng)q為2時，為6-脫氧砜基環(huán) 糊精衍生物，具有通式(III)的結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 9</formula>式(III)
本發(fā)明的另一個目的是提供6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物(I )的制備方法:
以6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(V)或以CN1402737公開的6-巰基環(huán) 糊精衍生物(IV)為原料，通過氧化反應(yīng)l,得到6-脫氧亞砜基環(huán)糊精衍生 物(II )，化合物(II )進(jìn)一步通過氧化反應(yīng)2得到6-脫氧砜基環(huán)糊精衍生物
(m)。
反應(yīng)式其中m、 n、 m+n、 R、 X、 Xi如化合物(I )所述，
R3是H、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH (CH3) 2、 (CH2) 3CH3、 C
(CH3) 3或C6Hs中的一個；
R4是H、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH (CH3) 2、 CH2CH3 (CH3) CH、 CH2CH (CH3) 2、 CH2C6H5、 CH3SCH2CH2或H2NC (O) CH2中的一個。
上述氧化反應(yīng)1和氧化反應(yīng)2步驟所用的氧化劑為過氧酸鹽和有機 過氧化物，如過氧化硫酸、H202、 KC104、 H2S04、 KMn04、 Na202或K202
中的一種。
本發(fā)明的另一個目的是提供6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(V) 的結(jié)構(gòu)及其制備方法如下
OH
O R4
SH o O
OH
IV
氧化反應(yīng)l
v
氧化反應(yīng)i其中M、 n、 m+n如化合物(i )所述；
R3、R4如化合物(ii)和(m)所述；
R5為苯基或吡啶基；
A是OH、 Cl或Br中的一個。 6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(V)的制備方法，是采用含R3取 代基的乙酸(a)為起始原料與鹵化試劑經(jīng)鹵化反應(yīng)得到雙鹵化物(b)，與氨 基酸縮合得到相應(yīng)的酰胺(c)，然后加入硫試劑引入含硫基團得到相應(yīng)的含硫 化合物(d)，經(jīng)脫除保護基得到巰基化合物(e)，在堿存在下與鹵代環(huán)糊精縮 合得到一系列6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(V)及其鹽。
所涉及的含R3取代基為氫和短碳鏈的垸烴或芳烴，如甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，叔丁基或苯基中的一種；所涉及的鹵化試劑為氯素、溴素、 氯化亞砜、三溴化磷或三氯化磷；所采用的氨基酸為天然氨基酸如甘，丙， 頡，亮，異亮，天冬酰胺，苯丙或蛋氨酸等；所涉及的置換引入含硫基團的硫 試劑為硫代煙酸，二硫化鈉，硫代乙酸，硫代硫酸鈉或硫代苯甲酸，優(yōu)選硫 代煙酸；所涉及的保護基脫除是指堿水解，所用的堿為無機堿如氨水，氫氧化鈉或鉀，或碳酸鈉或鉀的水溶液等；所涉及的在堿存在下與鹵代環(huán)糊精縮合反 應(yīng)中，堿是指氫化鈉或鉀，氨基鈉或鉀，醇鈉或鉀；鹵代環(huán)糊精是指氯、溴、 碘取代的6， 7， 8或9元環(huán)的環(huán)糊精；所涉及的獲得的6-脫氧硫醚氨基酸環(huán) 糊精衍生物及其鹽是指鉀鹽、鈉鹽或鋰鹽，優(yōu)選鈉鹽。'
本發(fā)明的再一個目的是提供化合物II、 III、 V在制備肌松拮抗作用藥 物中的應(yīng)用。經(jīng)藥理實驗證實，本發(fā)明提供的化合物II、 III、 V可用于逆轉(zhuǎn)病 人或動物肌松藥誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉松馳現(xiàn)象，對肌松藥誘導(dǎo)的肌肉松馳具有逆 轉(zhuǎn)、拮抗作用。
本發(fā)明提供的化合物n、 ni、 v中的任一種與藥用輔料混合得到藥用組合 物，可制備劑型可為片劑、膠囊劑或注射劑。
本發(fā)明提供的6-脫氧亞砜基環(huán)糊精衍生物(n)、 6-脫氧砜基環(huán)糊精衍 生物(m)和6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(v)能快速、安全、有效 地拮抗甾類非去極化肌松藥，可以和神經(jīng)肌肉阻滯藥結(jié)合，阻止其在神經(jīng)肌肉 接頭處發(fā)揮作用，從而逆轉(zhuǎn)肌松作用，無明顯不良反應(yīng)，使臨床麻醉的現(xiàn)狀可 能大為改觀。麻醉醫(yī)師在外科手術(shù)即將結(jié)束時增大肌松藥劑量或者縫合皮膚時 神經(jīng)肌肉阻滯完全，也不會再有很大顧慮，只要術(shù)畢給予本發(fā)明所述化合物制
備的藥，病人的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能就能迅速得以恢復(fù)；對于一些燒傷、高鉀血
癥或血漿假性膽堿酯酶異常的病人，無法使用琥珀膽堿時，羅庫溴銨與本發(fā)明
所述化合物制備的藥成為首選；除此之外，如果在麻醉誘導(dǎo)或急診插管給予非 去極化肌松藥后發(fā)現(xiàn)病人屬困難插管，出現(xiàn)"無法插管，無法通氣"的情況，可 以應(yīng)用本發(fā)明所述化合物迅速終止肌松作用，迅速恢復(fù)正常自主通氣，保證病 人的生命安全。
本發(fā)明所述的6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(V)與CN1402737 中的6-巰基環(huán)糊精衍生物(IV)顯著不同?；衔?IV)中的X是CONHR, 時，^是氫、(Cw)烷基；而本發(fā)明所述的6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生 物(V )中X是CONHRt時，&是CHR4COOH。本發(fā)明所述的6-脫氧硫醚 氨基酸環(huán)糊精衍生物(V)另一個特點是環(huán)糊精6位上取代的是氨基酸， 而化合物(IV)中環(huán)糊精上取代的是非氨基酸。本發(fā)明所述的化合物6-脫氧 砜類砜環(huán)糊精衍生物(I )和6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(V)，具 有穩(wěn)定的良好水溶性，可用于反轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉麻醉的候選藥物。同時 氨基酸資源豐富，安全性高，有利于提高藥品安全性。
具體實施方式
本發(fā)明通過以下實施例作進(jìn)一步闡述，但不是用其以任何方式來對本發(fā)明 進(jìn)行限制。
實施例l a-氯代乙酰基甘氨酸的合成
O O
i -Cl - ————力H
CI
2000 mL四口反應(yīng)瓶中加入甘氨酸90 g(1.2 mol),加水約400 mL攪拌溶解,逐漸加入研細(xì)的無水碳酸鈉64g(0.6mo1)。加完并溶解后，用冰 鹽浴冷卻,邊劇烈攪拌邊滴加a-氯代乙酰氯約135.5g(1.2 mol),滴加碳酸鈉溶液, 使反應(yīng)液保持弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌4 h ，鹽酸酸化至pH=l。用乙酸乙酯萃 取2次，合并萃取液，加適量無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液減壓蒸餾至有 結(jié)晶析出，放置過夜，過濾，干燥得無色針狀結(jié)晶123.6g，收率約68%。
a-氯代苯乙?；拾彼岬暮铣?br> <formula>formula see original document page 13</formula>2000mL四口反應(yīng)瓶中加入甘氨酸90g(1.2mol)，加水約400 mL攪拌溶解， 逐漸加入研細(xì)的無水碳酸鈉64 g(0.6 mol)。加完并溶解后，用冰鹽浴冷卻， 邊劇烈攪拌邊滴加a-氯代苯乙酰氯約226.85 g(1.2 mol),滴加碳酸鈉溶液，使 反應(yīng)液保持弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌4h，鹽酸酸化至pH-l。用乙酸乙酯萃取 2次，合并萃取液，加適量無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液減壓蒸餾至有結(jié) 晶析出，放置過夜，過濾，干燥得無色針狀結(jié)晶180.3，收率約66%。
實施例3 硫代煙酸的鉀鹽水溶液的制備 o o
<formula>formula see original document page 13</formula>(42g,0.75mol)硫氫化鈉，150ml水，攪拌溶解。冰浴冷卻下滴加 (49.54g,0.35mo1)煙酰氯，控制溫度不超過15°C。滴加完后，繼續(xù)攪拌1小 時，然后冷卻至0'C，加鹽酸中和，過濾、得固體硫代煙酸，再慢慢加入碳酸 鉀水溶解，過濾，得硫代煙酸鉀鹽黃色水溶液60.6g，收率97.7%。
實施例4 a—煙酰巰乙酰甘氨酸的合成
7.5g (O.lmol)甘氨酸溶解于60ml稀氫氧化鈉溶液中，冰鹽冷卻至0°C以 下，劇烈攪拌下同時滴加11.3g(0.1mol)a-氯代乙酰氯和50ml稀氫氧化鈉溶液， 保持反應(yīng)液呈堿性，加完后繼續(xù)攪拌l小時。然后加入17.73g(0.1mol)硫代煙 酸的鉀鹽水溶液，室溫放置過夜。鹽酸酸化至PH3，析出固體，過濾、水洗、 干燥、得白色固體20.3g，收率80%。
實施例5 a—煙酰巰丙酰甘氨酸的合成
o
7.5g (O.lmol)甘氨酸溶解于60ml稀氫氧化鈉溶液中，冰鹽冷卻至0。C以下， 劇烈攪拌下同時滴加12.7g(0.1mo1) a-氯代丙酰氯和50ml稀氫氧化鈉溶液，保 持反應(yīng)液呈堿性，加完后繼續(xù)攪拌1小時。然后加入17.73g (O.lmol)硫代煙酸 的鉀鹽水溶液，室溫放置過夜。鹽酸酸化至PH3，析出固體，過濾、水洗、干 燥、得白色固體22.3g，收率83.5%。
實施例6 a —煙酰巰苯乙酰甘氨酸的合成7.5g (O.lmol)甘氨酸溶解于60ml稀氫氧化鈉溶液中，冰鹽冷卻至0"C以 下，劇烈攪拌下同時滴加22.76g(0.1md) ct-氯代苯乙酰氯和50ml稀氫氧化鈉溶 液，保持反應(yīng)液呈堿性，加完后繼續(xù)攪拌l小時。然后加入17.73g(0.1mol)硫 代煙酸的鉀鹽水溶液，室溫放置過夜。鹽酸酸化至PH3，析出固體，過濾、水 洗、干燥、得白色固體27g，收率81.8%。
實施例7 a—苯甲酰巰乙酰甘氨酸的合成
<formula>formula see original document page 15</formula>
7.5g (O.lmol)甘氨酸溶解于60ml稀氫氧化鈉溶液中，冰鹽冷卻至(TC以 下，劇烈攪拌下同時滴加11.3g(0.1mol)a-氯代乙酰氯和50ml稀氫氧化鈉溶液， 保持反應(yīng)液呈堿性，加完后繼續(xù)攪拌1小時。然后加入17.63g (O.lmol)硫代苯 甲酸的鉀鹽水溶液，室溫放置過夜。鹽酸酸化至PH3，析出固體，過濾、水洗、 干燥、得白色固體21.38g，收率84.4%。
實施例8 a—苯甲酰巰苯乙酰甘氨酸的合成<formula>formula see original document page 15</formula>
7.5g (O.lmol)甘氨酸溶解于60ml稀氫氧化鈉溶液中，冰鹽冷卻至O'C以 下，劇烈攪拌下同時滴加18.9g(0.1md) a-氯代苯乙酰氯和50ml稀氫氧化鈉溶 液，保持反應(yīng)液呈堿性，加完后繼續(xù)攪拌l小時。然后加入17.63g(0.1mol)硫 代苯甲酸的鉀鹽水溶液，室溫放置過夜。鹽酸酸化至PH3，析出固體，過濾、 水洗、干燥、得白色固體27.67g，收率84%。
實施例9 2-巰基乙?；?甘氨酸的合成<formula>formula see original document page 15</formula>500 mL燒杯中加入硫化鈉(NaS'9H20) 132g(0.55mo1),加水約150 mL攪拌溶 解,繼續(xù)加升華硫17.6g(0.55mol)，加熱攪拌使溶解,反應(yīng)制得棕紅色二硫化鈉溶 液，備用。2000mL四口瓶中加入a-氯代乙?；拾彼?3.35g(0.55mol),加水 500mL,攪拌下逐漸加入研細(xì)的無水碳酸鈉28.5g(0.27mol)，攪拌溶解。然后滴加 制得的二硫化鈉溶液,同時控制反應(yīng)溫度不超過35。C,攪拌反應(yīng)10h，生成a-二 硫代雙乙?；拾彼?。在冰水浴冷卻下,加硫酸酸化至PH= 1 ，使過量硫化物分 解。將反應(yīng)完成后的溶液過濾，濾液另置于2000mL四口瓶中,在冰水浴冷卻并 攪拌下分次加入鋅粉82g(1.25 mol),加完后繼續(xù)于室溫下反應(yīng)2 3h,放置過夜 (儲存容器盡量充滿或用氮氣保護以提高收率,下同)。過濾，濾液以乙酸乙酯提取 3 4次，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾,濾液濃縮至有微量結(jié)晶析出,低溫放置，過 濾,真空干燥得2-巰基乙?；?甘氨酸粗品。
實施例IO 2-巰基苯甲?；?甘氨酸的合成
500 mL燒杯中加入硫化鈉(NaS-9H20) 132g(0.55mo1),加水約150 mL攪拌溶 解,繼續(xù)加升華硫17.6g(0.55mol),加熱攪拌使溶解,反應(yīng)制得棕紅色二硫化鈉溶 液,備用。2000mL四口瓶中加入a-氯代苯甲?；拾彼?25.2g(0.55mol)，加水 500mL，攪拌下逐漸加入研細(xì)的無水碳酸鈉28.5g(0.27mol),攪拌溶解。然后滴加 制得的二硫化鈉溶液,同時控制反應(yīng)溫度不超過35。C，攪拌反應(yīng)10h，生成a-二 硫代雙苯甲?；拾彼?。在冰水浴冷卻下,加硫酸酸化至pH= 1 ,使過量硫化物 分解。將反應(yīng)完成后的溶液過濾，濾液另置于2000mL四口瓶中，在冰水浴冷卻 并攪拌下分次加入鋅粉82g(1.25 mol),加完后繼續(xù)于室溫下反應(yīng)2 3h，放置過 夜(儲存容器盡量充滿或用氮氣保護以提高收率，下同)。過濾，濾液以乙酸乙酯提 取3 4次，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾,濾液濃縮至有微量結(jié)晶析出,低溫放置， 過濾，真空干燥得2-巰基苯甲?；?甘氨酸粗品。 實施例11 2—巰基乙?；?甘氨酸的合成
1630g(0.12mo1) a-煙酰巰乙酰甘氨酸懸浮在100ml水中，用碳酸氫鈉中和后 加入濃氨水30ml，室溫放置過夜，然后過濾，除去析出的苯甲酰胺，濾液減壓 排氨，加鹽酸酸化。水溶液用乙酸乙酯提取，濃縮，析出固體，過濾，干燥， 得白色結(jié)晶14.6g，收率83%。
實施例12 2—巰基苯甲酰基-甘氨酸的合成
30g(0.11mo1) a-煙酰巰苯甲酰甘氨酸懸浮在100ml水中，用碳酸氫鈉中和 后加入濃氨水30ml，室溫放置過夜，然后過濾，除去析出的苯甲酰胺，濾液減 壓排氨，加鹽酸酸化。水溶液用乙酸乙酯提取，濃縮，析出固體，過濾，干燥， 得白色結(jié)晶16.88g，收率82.5%。
實施例13 2—巰基乙?；?甘氨酸的合成
O
30g(0.11mol)2-巰基苯甲?；?甘氨酸懸浮在100ml水中，用碳酸氫鈉中和后加 入濃氨水30ml，室溫放置過夜，然后過濾，除去析出的苯甲酰胺，濾液減壓排 氨，加鹽酸酸化。水溶液用乙酸乙酯提取，濃縮，析出固體，過濾，干燥，得 白色結(jié)晶14.3g,收率81。/。。實施例14 2—巰基苯甲酰基-甘氨酸的合成
30g(0.11mo1) a-苯甲酰巰苯甲酰甘氨酸懸浮在100ml水中，用碳酸氫鈉中和后 加入濃氨水30ml，室溫放置過夜，然后過濾，除去析出的苯甲酰胺，濾液減壓 排氨，加鹽酸酸化。水溶液用乙酸乙酯提取，濃縮，析出固體，過濾，干燥， 得白色結(jié)晶16.76g,收率81.7%。
實施例15
O
N-(2-巰基乙酰基)-甘氨酸的精制以5 6倍乙酸乙酯于5(TC下微溫溶解， 可加0.01%的活性炭脫色，放置過夜,減壓過濾，真空干燥得精制品。測定熔點,必 要時重結(jié)晶1 2次，得成品約60g ,收率約為65%,m. p. 96 98。C(文獻(xiàn)收率 29 %,m.p.96 97.5 °C)。
將三苯基膦(30.1克，15當(dāng)量)攪拌溶解在于燥的二甲基甲酰胺(160毫升) 中.在10分鐘內(nèi)加入碘(30.5克，15.6當(dāng)量)并有熱放出.然后加入干燥的Y-環(huán) 糊精(10克，7. 7毫摩爾)，混合物加熱70。C并保持24小時.冷卻混合物，向 混合物中加入甲醇鈉(3. 1克鈉在50毫升甲醇中)，在傾入甲醇300毫升，蒸 發(fā)至干，殘留物中加入水500毫升，通過過濾收集固體；濾液減壓濃縮，加入 乙醇析出沉淀，在真空7(TC下干燥得到黃色固體6~全脫氧-6-全碘代~7—環(huán) 糊精(16. 2克)，其未進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。
將N-(2-巰基乙?；?-甘氨酸(1.22毫升，14. 0毫摩爾)在室溫下溶解在干
18燥的二甲基甲酰胺(45毫升)中.向此溶液分三批加入氫化鈉(1，23克，30. 8毫 摩爾，60%).繼續(xù)攪拌混合物30分鐘.向此混合物逐滴加入在45毫升干燥 的二甲基甲酰胺中的6~全脫氧~6—全碘代1—環(huán)糊精(3.12克，1. 40毫摩 爾)溶液.加入后，反應(yīng)混合物加熱到7(TC并保持12小時。冷卻后，向此混合 物加入水(IO毫升)并且在真空中濃縮體積至40毫升，向此加入乙醇(150毫升) 導(dǎo)致沉淀。通過過濾收集固體沉淀并滲析36小時.在真空中濃縮體積至20毫 升，向此加入乙醇，通過過慮收集沉淀并干燥得到白色固體，得率47%。
實施例16
0
N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸的精制以5 6倍乙酸乙酯于50 t下微溫溶 解，可加0.01 %的活性炭脫色,放置過夜，減壓過濾,真空干燥得精制品。測定熔點, 必要時重結(jié)晶1 2次，得成品約60g,收率約為65%,m.p.96 98。
將三苯基膦(30. l克，15當(dāng)量)攪拌溶解在于燥的二甲基甲酰胺(160毫升) 中.在10分鐘內(nèi)加入碘(30.5克，15.6當(dāng)量)并有熱放出.然后加入干燥的Y-環(huán) 糊精(10克，7. 7毫摩爾)，混合物加熱70'C并保持24小時.冷卻混合物，向 混合物中加入甲醇鈉(3. 1克鈉在50毫升甲醇中)，傾入甲醇800毫升，蒸發(fā) 至干，向殘留物中加入水500毫升，通過過濾收集固體，濾液減壓濃縮，加入 乙醇析出沉淀，在真空7(TC下干燥得到黃色固體6~全脫氧-6-全碘代一7—環(huán) 糊精(16. 2克)。
將N-(2-巰基丙?；?-甘氨斷1. 22毫升，14. 0毫摩爾)在室溫下溶解在干 燥的二甲基甲酰胺(45毫升)中，向此溶液分三批加入氫化鈉(1,23克，30. 8毫 摩爾，60%)，繼續(xù)攪拌混合物30分鐘，向此混合物逐滴加入在45毫升干燥 的二甲基甲酰胺中的6—全脫氧一6—全碘代i—環(huán)糊精(3. 12克，1. 40毫 摩爾)溶液，加入后，反應(yīng)混合物加熱到7(TC并保持12小時。冷卻后，向此混 合物加入水(IO毫升)并且在真空中濃縮體積至40毫升，向此加入乙醇(150毫升)導(dǎo)致沉淀。通過過濾收集固體沉淀并滲析36小時.在真空中濃縮體積至20 毫升，向此加入乙醇，通過過慮收集沉淀并干燥得到白色固體CD-13，重1.3 克，得率43%。 CD-13在重水中(D20)的，H核磁共振譜S1.46(CH3,d,3H)、 2.55(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H)、 3.65(CH,m，H)、 3.72(2CH,s,2H)、4.12 (CH2,s，2H)、 4.16 (CH，m,H)、 5.01(CH，s，H)ppm。
實施例17
N-(2-巰基苯甲?；?-甘氨酸的精制以5 6倍乙酸乙酯于50 。C下微溫 溶解，可加0.01 %的活性炭脫色，放置過夜，減壓過濾，真空干燥得精制品。測 定熔點，必要時重結(jié)晶1 2次，得成品約60g，收率約為65 %，m. p. 96 98 。C(文獻(xiàn)收率29。/。,m.p.96 9715 。C)。
將三苯基膦(30. l克，15當(dāng)量)攪拌溶解在于燥的二甲基甲酰胺(160毫升) 中.在10分鐘內(nèi)加入碘(30.5克，15.6當(dāng)量)并有熱放出.然后加入干燥的Y-環(huán) 糊精(10克，7. 7毫摩爾)，混合物加熱7(TC并保持24小時.冷卻混合物，向 混合物中加入甲醇鈉(3. 1克鈉在50毫升甲醇中)，傾入甲醇800毫升，蒸發(fā) 至干，向殘留物中加入水500毫升，通過過濾收集固體，濾液減壓濃縮，加入 乙醇析出沉淀，在真空7(TC下干燥得到黃色固體6—全脫氧-6-全碘代^y—環(huán) 糊精(16. 2克)，其未進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。
將N-(2-巰基苯甲酰基)-甘氨酸(1. 22毫升，14. O毫摩爾)在室溫下溶解在 干燥的二甲基甲酰胺(45毫升)中.向此溶液分三批加入氫化鈉(1，23克，30. 8 毫摩爾，60%).繼續(xù)攪拌混合物30分鐘.向此混合物逐滴加入在45毫升干 燥的二甲基甲酰胺中的6—全脫氧一6~全碘代^^一環(huán)糊精(3. 12克，1. 40 毫摩爾)溶液.加入后，反應(yīng)混合物加熱到7(TC并保持12小時。冷卻后，向此 混合物加入水(IO毫升)并且在真空中濃縮體積至40毫升，向此加入乙醇(150 毫升)導(dǎo)致沉淀。通過過濾收集固體沉淀并滲析36小時.在真空中濃縮體積至20毫升，向此加入乙醇，通過過慮收集沉淀并干燥得到白色固體，得率50%。 該化合物在重水中(D20)的'H核磁共振譜52.69， 2.44(CH2，m,2H)、 3.02(CH,m，H)、 3.73(2CH,s，2H)、 4.14(CH2,s，2H)、 4.76 (CH，d，H)、 5.03(CH,s,H)、 7.06(CH，d,H)、 7.25(CH,m,H)、 7.34(CH，t,H)ppm。
實施例18
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)亞砜-Y-環(huán)糊精、6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基) 砜- 環(huán)糊精制備
<formula>formula see original document page 21</formula>CD-I
<formula>formula see original document page 21</formula>CD-2
<formula>formula see original document page 21</formula>CD-3
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫醚-Y-環(huán)糊精108.9g (50mmol)懸浮于100ml 乙酸中，攪拌下滴加8.5g(75mmol)30o/。H2O2水溶液，室溫反應(yīng)6小時，向反應(yīng) 液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)亞砜 -，環(huán)糊精(CD-2)。濾液中過量的11202通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-2在重 水中(D20)的，H核磁共振譜52.57 (CH2，t,2H)、 2.73 (CH2,q，2H)、 2.81 (CH2,t，2H)、 3.02(CH,m,H)、 3.71(2CH,s,2H)、 3.90 (CH，m,H) 、 5.02(CH，m,H)ppm。
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫醚卞環(huán)糊精108.9g (50mmol)懸浮于100ml 乙酸中,攪拌下滴加28.3g(250mmol)30%H2O2水溶液，保持40-60。C反應(yīng)5小時， 向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基) 砜-Y-環(huán)糊精(CD-3)。濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-3在 重水中(D20)的，H核磁共振譜S2.73 (CH2,t，2H)、 3.01(CH,m,H) 、 3.53 (CH2,q，2H)、 3.66 (CH2，d,2H)、 3.76(2CH，d,2H)、 3.92 (CH,m,H)、 5.0(CH,m,H)ppm。
實施例19
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)亞砜-a-環(huán)糊精、6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基) 砜-a-環(huán)糊精制備CQ2Na
C02Na
CD-4
CD-5
CD-6
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫醚-a-環(huán)糊精(81.7g,50mmol)懸浮于100ml乙酸 中，攪拌下滴加8.5g(75mmol)30。/。H2O2水溶液，室溫反應(yīng)6小時，向反應(yīng)液中 加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)亞砜-a-環(huán)糊精(CD-5)。濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-5在重水 中(D20)的，H核磁共振譜S2.54 (CH2，t，2H)、 2.71 (CH2,q,2H)、 2.84 (CH2，t，2H)、 3.05(CH,m,H)、 3.77(2CH，s，2H)、 3.9 5(CH,m,H) 、 5.08(CH,m，H) ppm。
6畫全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫醚-a-環(huán)糊精(81.7g,50mmol)懸浮于100ml乙 酸中,攪拌下滴加28.3g(250mmol)30%H2O2水溶液，保持40-6(TC反應(yīng)5小時， 向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基) 砜-a-環(huán)糊精(CD-6)。濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-6在 重水中(D20)的，H核磁共振譜S2.79 (CH2，t，2H)、3.00(CH，m,H)、3.52(CH2，q,2H)、 3.69(CH2，d,2H)、 3.75(2CH，d，2H)、 3.92 (CH,m，H)、 5.06(CH,m,H) ppm。
實施例20
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)亞砜-p-環(huán)糊精、6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基) 砜-P-環(huán)糊精制備
C02Na
C02Na
CD-7
CD-8
CD-9
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫醚-P-環(huán)糊精(95.3g,50mmol)懸浮于100ml乙 酸中，攪拌下滴加8.5g(75mmol)30。/。H2O2水溶液，室溫反應(yīng)6小時，向反應(yīng)液 中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)亞砜-卩-環(huán)糊精CD-8。濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-8在重水中 (D20)的，H核磁共振譜S2.59 (CH2,t,2H)、 2.71(CH2,q,2H)、 2.83 (CH2，t，2H)、 3.08(CH,m,H)、 3,75(2CH,s,2H)、 3.9 4(CH,m,H) 、 5.04(CH,m,H) ppm。
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫醚-(3-環(huán)糊精(95.3g,50mmol)懸浮于100ml乙 酸中,攪拌下滴加28.3g(250mmol)3(P/。H2O2水溶液，保持40-60"C反應(yīng)5小時， 向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基) 砜-(3-環(huán)糊精CD-9。濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-9在重 水中(D20)的，H核磁共振譜S2.81 (CH2，t，2H)、 3.07(CH,m，H)、 3,51 (CH2,q,2H)、 3.69 (CH2,d,2H)、 3.79(2CH,d,2H)、 3.93 (CH,m,H)、 5.05(CH,m,H) ppm。 實施例21
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)亞砜-S-環(huán)糊精、6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基) 砜-S-環(huán)糊精制備
C02Na
C02Na
C02Na
CD-10
CD-11
CD-12
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫醚-S-環(huán)糊精CD-10(122.5g,50mmol)懸浮于 100ml乙酸中，攪拌下滴加8.5g(75mmol)30。/。H2O2水溶液，室溫反應(yīng)6小時， 向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基) 亞砜-S-環(huán)糊精CD-ll。濾液中過量的11202通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-ll 在重水中(D20)的，H核磁共振譜S2.59 (CH2，t,2H)、 2.77 (CH2，q，2H)、 2.86 (CH2,t,2H)、 3.03(CH，m，H)、 3.76(2CH,s,2H)、 3.92 (CH,m，H) 、 5.06(CH,m，H) ppm。
6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫醚-S-環(huán)糊精CD-10(122.5g,50mmol)懸浮于 100ml乙酸中,攪拌下滴加28.3g(250mmol)30。/。H2O2水溶液，保持40-60。C反應(yīng) 5小時，向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)品6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)亞砜-S-環(huán)糊精CD-12。濾液中過量的11202通過加入硫代硫 酸鈉除去。CD-12在重水中(D20)的'H核磁共振譜S2.80 (CH2,t，2H)、 3.08(CH,m，H)、3.54 (CH2,q,2H)、3.70 (CH2，d,2H)、3.73(2CH，d，2H)、3.9 (CH,m，H)、 5.01(CH,m，H)ppm。 實施例22
6-全脫氧-6-全(2-丙酰基甘氨酸)亞砜-Y-環(huán)糊精、6-全脫氧-6-全(2-丙酰 基甘氨酸)砜-Y-環(huán)糊精制備<formula>formula see original document page 24</formula>
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-Y-環(huán)糊精CD-13(122.9g，50mmol) 懸浮于100ml乙酸中，攪拌下滴加8.5g(75mmol)30。/。H2O2水溶液，室溫反應(yīng)6 小時，向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?亞砜- 環(huán)糊精CD-14。濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸 鈉除去。CD-14在重水中(D20)的，H核磁共振譜S1.56(CH3,d,3H)、 2.75(CH2,m，2H)、 3.01(CH,m，H)、 3.69(CH,m，H)、 3.76(2CH,s,2H)、 3.92 (CH，m,H)、
4.18 (CH2,s，2H)、 5.07(CH,s，H)ppm。
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-，環(huán)糊精CD-13(122.9g，50mmo1) 懸浮于100ml乙酸中，攪拌下滴加28.3g(250mmol)30%H2O2水溶液，保持 40-6(TC反應(yīng)5小時，向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全 脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?砜-Y-環(huán)糊精CD-15。濾液中過量的H202通過加 入硫代硫酸鈉除去。CD-15在重水中(D20)的'H核磁共振譜S1.59(CH3,d,3H)、 3.02(CH，m，H)、3.53(CH2,m,2H)、3.78(2CH,s,2H)、3.93 (CH, m，H)、4.13 (CH,s,H)、
4.19 (CH2，t,2H)、 5.05(CH,s，H)ppm。
實施例23
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-a-環(huán)糊精制備
將3—巰基丙酸(1. 22毫升，14. 0毫摩爾)在室溫下溶解在干燥的二甲基 甲酰胺(45毫升)中.向此溶液分三批加入氫化鈉(l，23克，30. 8毫摩爾，60 %).繼 續(xù)攪拌混合物30分鐘.向此混合物逐滴加入在45毫升干燥的二甲基甲酰胺中 含2.7克的6—全脫氧~6—全碘代~<1一環(huán)糊精溶液.加入后，反應(yīng)混合物加 熱到70"C并保持12小時。冷卻后，向此混合物加入水(10毫升)并且在真空中 濃縮體積至40毫升，向此加入乙醇(150毫刑導(dǎo)致沉淀。通過過濾收集固體沉 淀并滲析36小時.在真空中濃縮體積至20毫升，向此加入乙醇，通過過慮收 集沉淀并干燥得到白色固體標(biāo)題化合物(CD-16)，重l. l克。CD-16在重水中(D20)的，H核磁共振譜S1.55(CH3,d,3H)、 2.59(CH2,m,2H)、 3.01(CH，m,H)、 3.68(CH，m，H) 、 3.71(2CH,s，2H) 、 4.11 (CH2，s,2H) 、 4.20 ( CH,m，H )、 5.05(CH,s，H)ppm。
實施例24
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?亞砜-a-環(huán)糊精、6-全脫氧-6-全(2-丙酰 基甘氨酸)砜-a-環(huán)糊精制備
o
o
O
OH
O
OH
CD-16
CD-17
CD-18
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-a-環(huán)糊精CD-16(92.2g，50mmol)懸浮于 100ml乙酸中，攪拌下滴加8.5g(75mmol)30。/。H2O2水溶液，室溫反應(yīng)6小時， 向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)品CD-17。濾液中過量的 &02通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-17在重水中(D20)的，H核磁共振譜 S1.57(CH3，d,3H) 、2.65(CH2，m,2H) 、 3.02(CH,m,H) 、3.69(CH,m,H)、 3.77(2CH,s，2H)、 3.93 (CH，m,H)、 4.14 (CH2,s，2H)、 5.01(CH,s，H)ppm。
6-全脫氧-6-全(2-丙酰基甘氨酸)硫醚-a-環(huán)糊精CD-16(92.2g,50mmol)懸 浮于100ml乙酸中,攪拌下滴加28.3g(250mmol)30。/。H2O2水溶液，保持40-60°C 反應(yīng)5小時，向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)品CD-18。 濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸鈉除去。CD-18在重水中(D20)的'H核磁 共振譜S1.58(CH3，d，3H)、 3.04(CH,m，H)、 3.57(CH2,m，2H)、 3.73(2CH，s,2H)、 3.94(CH，m， H)、 4.11 (CH,s，H)、 4.16 (CH2，t，2H)、 5.07(CH，s,H)ppm。
實施例25
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-(3-環(huán)糊精制備 將硫普羅寧(0.42g,2.6mmol)溶于2ml干燥DMF中，完全溶解后，冰浴下向 該液中分批加入NaH (O.llg， 2.75mmo1, 60%)，加完繼續(xù)攪拌混合物30分鐘， 向該混合物逐滴加入1.3ml干燥DMF的0.7g (0.37mmo1)的6-全脫氧-6-全碘代-P-環(huán)糊精溶液，加畢，反應(yīng)液加熱至2(TC反應(yīng)12小時，點板跟蹤反應(yīng)完全， 加入少量水，調(diào)PH約等于6，加入少量乙醇，大量乙醚，有白色沉淀析出， 乙酸乙酯洗，離心，真空干燥，得CD-19粉末狀固體0.8g。CD-19在重水中(D20) 的，H核磁共振譜51.51(CH3，d,3H)、 2.57(CH2，m,2H) 、 3.00(CH,m,H)、 3.61(CH，m,H) 、 3.75(2CH，s,2H) 、 4.16 (CH2,s,2H) 、 4.21 ( CH,m,H )、 5.08(CH,s,H)ppm。
實施例26
6-全脫氧-6-全(2-丙酰基甘氨酸)亞砜-P-環(huán)糊精、6-全脫氧-6-全(2-丙酰 基甘氨酸)砜-P-環(huán)糊精制備
o
H，C
OH
O
O
OH
O
OH
OH
CD-19
CD-20
CD-21
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-卩-環(huán)糊精(107.57g，50mmol)懸浮于 100ml乙酸中，攪拌下滴加8.5g(75mmol)30。/。H2O2水溶液，室溫反應(yīng)6小時， 向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-丙?；?氨酸)亞砜-P-環(huán)糊精CD-20。濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸鈉除去。 CD-20在重水中(D20)的，H核磁共振譜S1.54(CH3,d,3H)、 2.73(CH2,m,2H)、 3.01(CH,m,H)、 3.63(CH,m，H)、 3.73(2CH,s,2H)、 3.95 (CH,m,H)、 4.14(CH2,s，2H)、 5.07(CH,s,H)ppm。
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-P-環(huán)糊精(107.57g,50mmol)懸浮于 100ml乙酸中,攪拌下滴加28.3g(250匪ol)30。/。H2O2水溶液，保持40-60。C反應(yīng) 5小時，向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?亞砜-P-環(huán)糊精CD-21。濾液中過量的1"1202通過加入硫代硫酸 鈉除去。CD-21在重水中(D20)的，H核磁共振譜S1.59(CH3,d,3H)、 3.07(CH,m,H)、3.52(CH2,m,2H)、3.76(2CH,s，2H)、3.91 (CH， m， H)、4.U (CH，s,H)、 4.14 (CH2，t，2H)、 5.00(CH，s,H)ppm。實施例27
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-8-環(huán)糊精制備
將硫普羅寧(0.42g,2.6mmol)溶于2ml干燥DMF中，完全溶解后，冰浴下向 該液中分批加入NaH (O.llg， 2.75mmo1， 60%)，加完繼續(xù)攪拌混合物30分鐘， 向該混合物逐滴加入1.3ml干燥DMF的lg (0.4mmo1)的6-全脫氧-6-全碘代-S-環(huán)糊精溶液，加畢，反應(yīng)液加熱至2(TC反應(yīng)12小時，點板跟蹤反應(yīng)完全，加 入少量水，調(diào)PH約等于6，加入少量乙醇，大量乙醚，有白色沉淀析出，乙 酸乙酯洗，離心，真空干燥，得CD-22粉末狀固體0.9g。 CD-22在重水中(D20) 的，H核磁共振譜51.52(CH3，d,3H) 、 2.53(CH2，m,2H) 、 3.03(CH,m,H)、 3.69(CH,m，H) 、 3.78(2CH,s,2H) 、 4.14 (CH2,s,2H) 、 4.23 ( CH，m,H )、 5.09(CH,s,H)ppm。
實施例28
6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?亞砜-8-環(huán)糊精、5-全脫氧-6-全(2-丙酰 基甘氨酸)砜-P-環(huán)糊精制備
CD-22 CD-23 CD-24
6-全脫氧-6-全(2-丙酰基甘氨酸)硫醚-S-環(huán)糊精(138.3g，50mmd)懸浮于 100ml乙酸中，攪拌下滴加8.5g(75mmol)30。/。H2O2水溶液，室溫反應(yīng)6小時， 向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到6-全脫氧-6-全(2-丙?；?氨酸)亞砜-S-環(huán)糊精(CD-23)。濾液中過量的H202通過加入硫代硫酸鈉除去。 CD-23在重水中(D20)的，H核磁共振譜S1.58(CH3,d,3H)、 2.70(CH2，m，2H)、 3,02(CH,m，H)、 3.69(CH，m，H)、 3.71(2CH,s，2H)、 3.94 (CH,m,H)、 4.14(CH2,s,2H)、 5.09(CH,s，H)ppm。6-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?硫醚-S-環(huán)糊精(138.3g,50mmol)懸浮于 100ml乙酸中,攪拌下滴加28.3g(250mmol)30。/。H2O2水溶液，保持40-60。C反應(yīng) 5小時，向反應(yīng)液中加入酒精析出固體，甲醇重結(jié)晶，得到S-全脫氧-6-全(2-丙?；拾彼?砜-P-環(huán)糊精(CD-24)。濾液中過量的11202通過加入硫代硫酸 鈉除去。CD-24在重水中(D20)的'H核磁共振譜S1.51(CH3,d,3H)、 3.03(CH，m，H)、3.55(CH2,m,2H)、3.79(2CH,s,2H)、3.93 (CH， m， H)、4.U (CH，s，H)、 4.14 (CH2,t，2H)、 5.06(CH,s,H)ppm.
實施例29
健康成年家兔，耳緣靜脈注射，給予羅庫溴銨100ug/kg ，3ml/kg，注意觀 察，當(dāng)雙耳下垂時，記錄用藥量及肌松開始時間。肌松后，快速耳緣靜脈注射 3mg/kg的CD畫2、 CD-3、 CD-8、 CD國9、 CD-13、 CD-14、 CD-15、 CD-19至CD-24， IO秒給藥完畢。記錄兔耳豎起時間。結(jié)果見表l: 表l
序號 1化合物編碼 生理鹽水羅庫溴銨 劑量(嗎) 300g抗劑 齊糧(mg) 6雙耳豎起時 間 3分40秒行動恢復(fù)正常 時間 4分52秒
2CD-230061分15秒1分24秒
3CD-330060分54秒1分12秒
4CD-830060分30秒0分45秒
CD-930060分37秒0分56秒
6CD-1330060分15秒0分16秒
7CD-1430060分16秒0分16秒
8CD-1530060分15秒0分17秒
9CD-1930060分12秒0分12秒
10CD-2030060分13秒0分14秒
11CD-2130060分12秒0分12秒
12CD-2230060分35秒0分37秒
13CD-2330060分40秒0分44秒
14CD-2430060分36秒0分37秒實施例30
6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(V)藥用組合物的凍干劑制備工藝，
由以下步驟實現(xiàn)
(1) 無菌條件下取氨基酸環(huán)糊精衍生物精制品，置于容器中，加入30-70 倍重量的注射用水使其溶解，加入藥用堿調(diào)節(jié)PH值至6-8;
(2) 加入藥用輔料，按注射劑的要求進(jìn)行高壓消毒滅菌，采用微孔濾膜 過濾，濾液按每只0.4-0.8ml進(jìn)行分裝，采用速凍法，每分鐘降低10-15。C，直 至溶液降溫到-30至-50。C，維持2-3小時，再加溫至-20至-35。C，進(jìn)行升華干 燥，將制品取出，進(jìn)行封口即得到性狀為無色疏松狀塊狀物。
步驟l所述的藥用堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等。
權(quán)利要求
1.一種6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物，其特征在于具有通式(I)的結(jié)構(gòu)其中m是0，1，2，3，4，5，6，7或8中的一個；n是1，1，2，3，4，5，6，7，8或9中的一個；m+n是6，7，8或9中的一個；q是1或2中的一個；R是C1-C6的亞烷基，任選被1至3個OH基團或(CH2)r-亞苯基-(CH2)t-取代，其中r是0、1、2、3或4中的一個，t是0、1、2、3或4中的一個；X是COOH、CONHR1、NHCOR2、SO2OH、PO(OH)2、O(CH2-CH2-O)u-H、OH或四唑-5-基中的一個，其中R1是氫、(C1-3)烷基或含有COOH的(C1-3)烷基中的一個，R2是羧基苯基，u是1、2或3中的一個。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物，其特征在于 所述的6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物(I )當(dāng)q為1時，為6-脫氧亞砜基糊精 衍生物，具有式(II)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 2</formula>所述的6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物(I )當(dāng)q為2時，為6-脫氧砜基糊 精衍生物，具有式(III)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 3</formula>
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物的制備方法， 其特征在于同以下步驟實現(xiàn)以6-脫氧硫醚氮基酸環(huán)糊精衍生物(V)或 以6-脫氧硫醚環(huán)糊精衍生物(IV)為原料，通過氧化反應(yīng)1，得到6-脫氧亞 砜基環(huán)糊精衍生物(11)，化合物(II)通過氧化反應(yīng)2得到6-脫氧砜基環(huán) 糊精衍生物(III)，反應(yīng)式<formula>formula see original document page 3</formula>m其中m、 n、 m+n、 R、 X、 X！如權(quán)利要求1所述，R3是H、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH (CH3) 2、 (CH2) 3CH3、 C(CH3) 3或C6H5中的一個；R4是H、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH (CH3) 2、 CH2CH3 (CH3) CH、 CH2CH (CH3) 2、 CH2C6H5、 CH3SCH2CH2或H2NC (O) CHz中的一個；所述氧化反應(yīng)1和氧化反應(yīng)2所用的氧化劑為過氧酸鹽或有機過氧 化物，選用過氧化硫酸、H202、 KC104、 H2S04、 KMn04、 Na2O2或K202中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述6-脫氧硫 醚氨基酸環(huán)糊精衍生物(V)通過以下步驟制備用含R3取代基的乙酸 (a)為起始原料與鹵化試劑經(jīng)鹵化反應(yīng)得到雙鹵化物(b)，與氨基酸縮合得 到酰胺(c)，然后加入硫試劑得到含硫化合物(d)，經(jīng)脫除保護基得到巰基化 合物(e)，在堿存在下與鹵代環(huán)糊精縮合得到6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生 物(V)或其鹽，反應(yīng)式:<formula>formula see original document page 4</formula>其中M、 n、 m+n如權(quán)利要求l所述，R3、 R4如權(quán)利要求3所述，R5為苯基或吡啶基；A是OH、 Cl或Br中的一個。 所述的含R3取代基的乙酸(a)為氫和短碳鏈的垸烴或芳烴，選用甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或苯基中的一種；所述的鹵化試劑為氯氣、 溴素、氯化亞砜、三溴化磷或三氯化磷中的一種；所用的氨基酸為天然氨基酸； 所述的硫試劑選用硫代煙酸、二硫化鈉、硫代乙酸、硫代硫酸鈉或硫代苯甲酸 中的一種；所述的保護基脫除是指堿水解，所用的堿為無機堿，氫氧化鈉或鉀， 碳酸鈉或鉀的水溶液；所述的與鹵代環(huán)糊精縮合反應(yīng)中的堿是選用氫化鈉或 鉀，氨基鈉或鉀，醇鈉或鉀；所用的鹵代環(huán)糊精選用氯、溴或碘取代的6、 7、 8或9元環(huán)的環(huán)糊精；所述的獲得的氨基酸環(huán)糊精衍生物及其鹽是指鉀鹽、 鈉鹽或鋰鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于天然氨基酸選用 甘、丙、頡、亮、異亮、天冬酰胺、苯丙或蛋氨酸中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物在制備肌松拮抗作用藥物中的應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述化合物V在制備肌松拮抗作用藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供6-脫氧砜類環(huán)糊精衍生物，具有通式(I)的結(jié)構(gòu)，是以6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物或6-脫氧硫醚環(huán)糊精衍生物為原料，通過氧化反應(yīng)1，得到6-脫氧亞砜基環(huán)糊精衍生物，進(jìn)一步氧化得到6-脫氧砜基環(huán)糊精衍生物。其中6-脫氧硫醚氨基酸環(huán)糊精衍生物是采用含R₃取代基的乙酸經(jīng)鹵化反應(yīng)得到雙鹵化物，再與氨基酸縮合得到酰胺，加入硫試劑得到含硫化合物，經(jīng)脫除保護基得到巰基化合物，再與鹵代環(huán)糊精縮合得到。本發(fā)明提供的化合物可用于逆轉(zhuǎn)病人或動物肌松藥誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉松馳現(xiàn)象，對肌松藥誘導(dǎo)的肌肉松馳具有逆轉(zhuǎn)、拮抗作用，可在制備肌松拮抗作用的藥物中應(yīng)用。
文檔編號C08B37/16GK101591402SQ20091009818
公開日2009年12月2日 申請日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者余葆春, 張馮敏, 清 揭, 漆又毛 申請人:杭州奧默醫(yī)藥技術(shù)有限公司