專利名稱：衍生自α－羥酸的O－羧基酸酐的受控聚合法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮，也稱作O-羧基酸酐(OCAs)的受控聚合法。
背景技術：
聚(α-羥酸)是生物可降解和生物相容的聚酯，特別重要的是用于外科手術和引導(vectoring)藥物。特別地，它們可以形成生物材料，例如可用作制造假體、移植物用的原材料，或甚至用作能夠釋放出活性成分的載體。使用聚(α-羥酸)作為可再吸收縫合紗線、臨時皮膚替代物或紡織纖維也是可行的。
在用于生物醫(yī)學領域的生物可降解聚合物領域中，無論是用于外科手術(縫合紗線、整形外科手術等等)還是用于引導活性成分，難題均與控制特定用途所需的性能有關。
為了設計用于活性分子的體內定址的系統(tǒng)，或更具體地，用于藥物在定向治療靶點的受控輸送和傳遞的系統(tǒng)，材料必須精心制作，其尺寸、物理和化學結構能夠穿過不同的生理屏障、搜尋靶點并識別、然后對其進行治療或破壞。通過使生物相容單體共聚，包括立體共聚(對映體的共聚)和將它們化學改變，可以調節(jié)大分子物質的性質(Vert，M.；L’actualité Chimique，Nov.-Dec.2003，第20-25頁)。
迄今為止，最常用的聚(α-羥酸)是聚(羥基乙酸)(PGA)和聚(L-乳酸)(PLA)，它們不僅是生物可降解聚合物，即在生命系統(tǒng)的生物化學作用下可裂解，而且它們由于釋放出的α-羥酸的性質而是可生物同化的。
PGAs和PLAs可以通過使羥基乙酸的環(huán)狀二酯(乙交酯)或L-乳酸的環(huán)狀二酯(L-丙交酯)聚合或通過羥酸的縮聚而制備。為了獲得雙嵌段或三嵌段共聚物，最常用的途徑是在2-乙基己酸錫存在下伴隨乙交酯和丙交酯(L和D-丙交酯)的開環(huán)的共聚(Kowalski，A.；Libiszowski，J.；Duda，A.；Penczek，S.；Macromolecules，2000，33，1964)。
伴隨α-羥酸二酯型的雜環(huán)的開環(huán)的聚合或共聚僅限于羥基乙酸和乳酸，這在實踐中當然限制了適應所需性能的可能性，并影響與其它環(huán)狀單體，例如衍生自氨基酸的N-羧基酸酐的精密共聚(FR 2 838 964)。
盡管PGAs和PLAs的共聚和立體共聚提供了獲得許多可降解大分子化合物的途徑，但這些聚合物通常未被官能化。如今，性能的多樣性和為了符合越來越苛刻和確定的技術規(guī)格的需要，要求合成官能化聚合物以覆蓋大范圍的治療用途，特別是在藥理學中。
通常被稱作O-羧基酸酐(縮寫成OCAs)的1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮是帶有5個頂點的雜環(huán)，由于它們的許多潛在用途而在文獻中被廣泛研究。例如，它們被用于化學改變抗生素的側鏈(Lilly，Eli & Co；US3,641,021)。通過相應α-羥酸的光氣化制備它們是長期已知的，特別是通過W.H.Davies的著作(J.Chem.Soc.，1951，1357-1359)記載的那些。
同樣通過H.R.Kricheldorg，和J.M.Jonté的著作(Polym.Bulletin，1983，9，276-281)所述，在OCAs上，特別是在5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮(衍生自乳酸)上進行的所有聚合試驗任意導致低聚物(分子量Mn小于3000克/摩爾)。盡管測試了數種堿性催化劑(吡啶、三乙胺、叔丁基化鉀、鈦酸四丁酯)，前述作者僅合成了分子量低于3000克/摩爾的聚合物。
Smith，J.；Tighe，J.；Makromol.Chem.1981，182，313的文獻描述了5-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮在吡啶或取代吡啶存在下的聚合。所述方法導致形成數均分子量為2100至3940克/摩爾的聚合物；多分散指數為1.2至1.3?？紤]到他們的結果，該文獻的作者已經指明，所得聚合物的分子量與初始吡啶濃度無關。
根據聚(α-羥酸)的所需用途，能夠控制所合成聚合物的分子量是合意的。因此，對于作為能夠釋放活性成分的載體的生物醫(yī)學用途，優(yōu)選能夠根據治療用途的預期類型調節(jié)聚合物的分之量；例如對于可注射制劑，分子量為500至5000的，對于貼片，分子量為50,000至100,000。對于作為可再吸收縫合紗線或臨時皮膚(coetaneous)替代物的生物醫(yī)學用途，聚合物優(yōu)選具有大于15,000克/摩爾的分子量。
因此，本發(fā)明的目標之一是提供由OCAs合成聚(α-羥酸)的方法，由此可以獲得具有可控數均分子量Mn的最終產品。
本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)一種新型催化體系，用其可以通過OCAs的受控聚合制備α-羥酸聚酯。本發(fā)明提供了對于用具有六個頂點的環(huán)狀二酯的開環(huán)制備這些聚合物的標準方法的更通用技術替代方案。
本發(fā)明的目的是制備聚(α-羥酸)的方法，包括下列連續(xù)步驟i)在有機，有利地為無水溶劑中，在-20至200℃，有利地在0至100℃，更有利地在20至50℃，聚合式(I)的OCA單體， 其中R1和R2相同或不同，彼此獨立地代表選自下列的基團●氫，●飽和或不飽和的、直鏈或支鏈C1-C12烷基，●C7-C20芳烷基，●簡單的或稠合的C3-C14環(huán)烷基，●簡單的或稠合的C2-C14雜環(huán)烷基，●簡單的或稠合的C6-C14芳族基團，和●簡單的或稠合的C3-C14雜芳基，所述基團全部任選被一個或多個選自鹵素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2或-NH-C(NH)-NH2的基團取代，如果需要，這些取代基可以被保護，或R1和R2一起形成簡單的或稠合的C4-C14或C3-C14環(huán)或雜環(huán)，它們分別任選被一個或多個選自鹵素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2和-NH-C(NH)-NH2的基團取代，如果需要，這些基團，可以被保護；然后ii)如果需要，提純經步驟i)獲得的聚合物，和iii)回收經步驟i)或ii)獲得的聚合物，其特征在于，步驟i)的聚合反應在包含堿的催化體系存在下以受控方式進行，所述堿是包含至少一個橋環(huán)氮原子的5元或6元芳族雜環(huán)，條件是當堿單獨用在催化體系中時，其不代表吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或2-甲氧基吡啶。
聚合反應可以被寫成 其中基團Z的含義取決于所用催化體系且X代表選自O、S或N的雜原子。
基團R1和R2有利地彼此獨立地代表選自氫、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C6烷基、5元或6元(雜)環(huán)烷基或5元或6元(雜)芳族基的基團，所述基團可以被一個或多個選自鹵素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2或-NH-C(NH)-NH2的基團取代，如果需要，這些基團可以被保護；基團R1和R2更有利地彼此獨立地代表選自氫、甲基或苯基的基團。
根據本發(fā)明的有利備選方案，R1代表CF3基團且R2代表甲基。
下面，除非另行指明，術語“聚合物”是指聚(α-羥酸)，術語“單體”是指OCA。
本發(fā)明范圍內的術語“飽和或不飽和烷基”是指烷烴、烯烴或炔烴。
本發(fā)明范圍內的術語“芳烷基”是指與烷基鍵合的芳基，例如芐基或苯乙基。
本發(fā)明范圍內的術語“雜環(huán)烷基”和“雜芳族”分別是指包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的脂肪族環(huán)或芳族環(huán)。
術語“鹵素”是指氯、氟、碘和溴。
在本發(fā)明的范圍內，基團可以被標準的合適的保護基保護，由此可以在聚合反應過程中限制或防止所述基團的任何不合意反應。作為保護胺、肼和胍官能基團的例子，可以特別提及叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、芐氧基羰基(Cbz)和芐基。作為保護醇官能基團的例子，可以特別提及甲硅烷基醚、乙酸酯、乙縮醛、醚和PMB的醚。作為保護羧酸官能基團的例子，可以提及酯，例如芐基、叔丁基和三甲基甲硅烷基酯。作為保護硫醇官能基團的例子，可以特別提及硫代乙酸酯、硫縮醛和硫醚。
根據本發(fā)明的基本特征，步驟i)的聚合反應以受控方式進行，即通過調節(jié)相對于初始單體摩爾量的催化體系的引入摩爾量，即通過調節(jié)初始單體/(催化體系)的摩爾比，可以預先決定在合成反應最后獲得的聚合物的數均或重均分子量。實際上，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所得聚合物的數均或重均分子量是初始單體/(催化體系)摩爾比的準線性函數，斜率取決于發(fā)生反應用的溶劑(溶劑效應)。通過相對于初始單體摩爾量加入所需摩爾量的催化體系，可以簡單地合成數均分子量大于3000克/摩爾的聚合物。
要獲得越高分子量的聚合物，初始單體/(催化體系)的摩爾比就應該越高，即相對于初始單體摩爾量，催化體系的引入摩爾量應該越低。
根據本發(fā)明的有利備選方案，聚合方法的特征在于，單體/(催化體系)摩爾比大于10，有利地為20至1000，更有利為50至1000，再有利為120至1000，再更有利為200至1000。
有利地，本發(fā)明的催化體系中存在的堿是包含至少一個與另一橋環(huán)或環(huán)外氮原子共軛的橋環(huán)氮原子的5元或6元芳族雜環(huán)。
根據本發(fā)明的備選方案，所述堿是式(II)的氨基-吡啶 其中R5和R6彼此獨立地代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C6烷基，或R5和R6一起形成5元或6雜環(huán)烷基，-NR5R6基團在位置2或4。
吡啶的環(huán)也可以被一個或多個C1-C6烷基取代。
特別地，所述堿是4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
根據本發(fā)明的另一備選方案，所述堿有利地為式(III)的咪唑 其中R代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C6烷基。
所述咪唑環(huán)還可以被一個或多個C1-C6烷基取代。
特別地，所述堿是N-甲基-咪唑。
根據本發(fā)明的有利備選方案，本發(fā)明的催化體系僅包含一種堿。在這種情況下，聚合物的半結構式中的基團Z代表氫原子，X代表氧原子。
初始單體/堿摩爾比有利地大于10，更有利為20至1000，再更有利為50至1000，再更有利為120至1000，再更有利為200至1000。
根據本發(fā)明的另一有利備選方案，催化體系進一步包含質子試劑。
在本發(fā)明的意義上，術語“質子試劑”是指包括可以作為質子釋放的氫原子的任何試劑。
使用質子試劑時，通過釋放出至少一個質子，可以引發(fā)聚合反應。一旦引發(fā)聚合反應，其就通過由此形成的低聚物的醇官能團自維持。
聚合反應可以隨之被寫成 Z代表質子試劑的殘基，X代表選自N、O或S的雜原子。
在本發(fā)明的范圍內，質子試劑有利地選自水、醇、伯胺或仲胺、硫醇或帶有醇、氨基或硫醇官能的聚合物。
在本發(fā)明的范圍內，可以使用任何伯醇、仲醇或叔醇作為質子試劑。例如，可以使用乙醇、戊醇、Boc-乙醇或具有更復雜結構的醇。此外，在本發(fā)明的范圍內，可以使用任何伯胺或仲胺。例如，可以提及芐胺、己胺、油胺、乙醇胺、堿性氨基酸，例如賴氨酸或C-被保護的肽或具有更復雜結構的胺。也可以使用任何硫醇作為質子試劑。例如，可以使用芐基硫醇、半胱氨酸的衍生物。
在本發(fā)明的范圍內，術語“帶有醇、胺或硫醇官能團的聚合物”是指含有包括至少一個反應性官能團的取代基的所有聚合物，所述官能團選自-OH、-NH2和-SH。
質子試劑有利地選自水、脂肪族C1-C12醇、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸)或它們的共聚物。
根據本發(fā)明的有利備選方案，質子試劑選自聚(羥基乙酸)、聚(乳酸)或它們的共聚物。然后獲得(丙交酯和/或乙交酯)-OCA嵌段共聚物。
在催化體系中存在質子試劑的情況下，可以更好地控制接近1的多分散指數(Ip)(平均分子量周圍的重量分散)，也有利于聚合物重量的控制。
在步驟i)中，溶劑有利地選自氯化脂肪族溶劑、醚、環(huán)醚或芳族化合物。
如果需要，經步驟i)獲得的聚合物可以在步驟ii)期間提純，然后在步驟iii)期間回收。
這些提純和回收聚合物的操作以標準方式進行，例如通過減壓蒸發(fā)去除溶劑，或通過濃縮或不濃縮反應介質，然后添加非溶劑(例如C1-C6鏈烷)進行沉淀。
由此獲得具有衍生自α-羥酸的聚酯的所有預期用途所需的尺寸、機械、化學、生物化學和生物特征的聚合物和材料-移植物、牙科、支架(endoprostheses)、整形外科手術，-用于活性分子的體內定址(addressing)，即用于活性成分在所選生物靶點的受控輸送和傳遞的系統(tǒng)，無論是在醫(yī)療還是美容領域中。
使用本發(fā)明，可以有效解決現(xiàn)有技術方法的強行使用引起的問題-使非常大量的α-羥酸聚合和共聚的可能性，包括包含適當被保護官能團的那些，-聚合速率的提高和協(xié)調，實現(xiàn)這一點不僅由于成本問題，還為了制備“無規(guī)”或“嵌段”共聚物，-獲得“特制”聚合物，即具有所需物理特性和化學結構的聚合物。
由本發(fā)明的方法獲得的聚合物有利地具有1至2，更有利1至1.5，再有利1至1.3的多分散指數。由本發(fā)明的方法獲得的聚合物因此具有窄分子量分布曲線；分子量因此不是非常分散。多分散指數的值越接近1，所形成的具有相同分子量的大分子的數量越大。
在用于活性分子的體內定址的系統(tǒng)中使用由本發(fā)明的方法獲得的聚合物的情況下，如果這些聚合物具有接近1的多分散指數，是特別有利的。
接近1的多分散指數證實了聚合的“(活性)live“特征，即不存在次級反應，和對包括活性末端的聚合物的適當限定(definition)。由于窄分子分布，可以進一步根據所需靶點和所涉生物機制更特定地調節(jié)藥物制劑的重量組成。例如，在注射劑中，分子優(yōu)選應該具有相同尺寸，特別是為了有利于通入毛細管。最后，從規(guī)章的角度看，單分子活性成分更容易被藥品批準機構批準。
根據本發(fā)明的備選方案，由本發(fā)明的方法獲得的聚合物有利地具有大于2000克/摩爾，再有利大于5000克/摩爾的數均分子量。
根據本發(fā)明的另一備選方案，由本發(fā)明的方法獲得的聚合物有利地具有大于25,000克/摩爾，再有利大于30,000克/摩爾的數均分子量。
本發(fā)明還涉及可通過本發(fā)明的方法獲得的式(IV)的新型聚合物 其中●R1和R2具有與針對式(I)的OCA給出的相同含義；●X代表選自O、N或S的雜原子，Z代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C12烷基；●-X-Z代表選自聚(羥基乙酸)、聚(乳酸)或它們的共聚物的聚合物，所述聚合物被基團-X’-Z’封端，其中X’代表選自O、N或S的雜原子，且Z’代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C12烷基；●n大于或等于1，n有利地為1至500，更有利為5至500，再有利為10至400，再更有利為15至350。
根據本發(fā)明的有利備選方案，在式(IV)中，X代表O雜原子，且Z代表C1-C6烷基。
根據本發(fā)明的另一有利備選方案，在式(IV)中，-X-Z代表式(V)的基團
其中R’代表H或CH3，X’代表選自O、N或S的雜原子，且Z’代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C12烷基。特別地，X’代表O雜原子，Z’代表C1-C6烷基。
本發(fā)明還涉及式(VII)的聚合物 其中X代表選自O、N或S的雜原子，且Z代表氫原子或飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C12烷基。
式(IV)或(VII)的聚合物有利地具有1至2，更有利1至1.5，再更有利1至1.3的多分散指數。
根據本發(fā)明的備選方案，式(IV)或(VII)的聚合物有利地具有大于2000克/摩爾，更有利大于5000克/摩爾的數均分子量。
根據本發(fā)明的備選方案，式(IV)或(VII)的聚合物具有大于25,000克/摩爾，更有利大于30,000克/摩爾的數均分子量。
本發(fā)明最后涉及能夠由本發(fā)明的方法獲得的聚合物和所述新型聚合物用于引導活性成分和用于制造生物材料的用途。
下列實施例提供了本發(fā)明的舉例說明，且它們不是限制性的。除非另行說明，在下列實施例中所用甲苯、戊醇和THF(四氫呋喃)在鈉上蒸餾過。DCM(二氯甲烷)和DCE(1，2-二氯乙烷)在CaH2上蒸餾過。DMAP從甲苯中重結晶；通過GPC(氣相色譜法)在THF(Waters 600pmp；Waters 2410折光率檢測器；Waters Styragel HR1和HR 5E柱)中測定數均(Mn)和重均(Mw)分子量。使用具有低多分散指數的聚苯乙烯標準品建立校準曲線；在CDCl3中記錄1H NMR譜(200MHz Brucker分光計)。
實施例實施例1分子量大于20,000的聚(乳酸)的制備
在惰性氣氛下，將無水蒸餾二氯甲烷(1.7毫升)和(D，L)乳酸的OCA(0.465克；4.0毫摩爾)加入5毫升反應器中。在增溶之后，加入DMAP(2.2毫克；0.018毫摩爾)，即[OCA]/[DMAP]比率＝220。將介質在攪拌下保持在25℃，直至停止釋放二氧化碳氣體。聚合在少于30分鐘內完成。在通過減壓蒸發(fā)去除溶劑之后，以大于98％的收率收集預期聚合物(0.29克)。其數均分子量(Mn)為30,400，且多分散指數(Ip＝Mw/Mn)等于1.18。
第二聚合操作完全在相同條件下進行。獲得Mn＝29,300且Ip＝1.18的預期聚合物。
仍然在相同條件下再開始操作。所得聚合物具有Mn＝34,900且Ip＝1.13。
衍生自乳酸的OCA的DMAP催化均聚因此是高度可再現(xiàn)的。
實施例25，5-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮在DMAP和正戊醇存在下的均聚 在惰性氣氛下將無水二氯甲烷(1.5毫升)和衍生自2-羥基異丁酸的OCA(0.5克；3.84毫摩爾)加入5毫升反應器。在增溶之后，加入溶于二氯甲烷(1毫升)的DMAP(28.46毫克；0.232毫摩爾)，然后加入正戊醇(10.27毫克；0.116毫摩爾)，即[OCA]/[正戊醇]比率＝33。使介質達到33℃。在該溫度下，聚合在1.75小時后完成。
然后將介質減壓濃縮，從而以定量收率獲得預期聚合物結果Mn＝3,574，Ip＝1.12，Mth＝2,926(GPC，THF，聚苯乙烯標準品，WATERS)1H NMR(CDCl3)1.51(大，CH3)。
所得分子量(Mn)接近預期值(Mth)。
實施例3具有高[OCA]/[DMAP]和[OCA]/[正戊醇]比率的5，5-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮的均聚如實施例2中那樣，但是在55℃，在作為溶劑的1，2-二氯乙烷中進行。使用[OCA]/[DMAP]＝60且[OCA]/[正戊醇]＝120比率。定量獲得Mn＝18,000且Ip＝1.00的預期聚酯。
實施例45-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮在水(質子試劑)存在下的均聚 將衍生自S-扁桃酸的OCA(0.3克；1.68毫摩爾)在氬氣氛下加入舒?zhèn)惪似?schlenk)中。在另一舒?zhèn)惪似恐屑尤攵燃淄?1.5毫升)和DMAP(37.4毫克；0.306毫摩爾)。在DMAP增溶后，借助套管將該混合物加入第一舒?zhèn)惪似恐?。加入?2.76微升；0.153毫摩爾)并在攪拌下使其達到33℃。在該溫度下，聚合在4小時后完成。
通過減壓蒸發(fā)去除溶劑，以定量收率得到預期聚合物。
結果Mw＝1,520，Ip＝1.08，Mth＝1,492(GPC，THF，聚苯乙烯標準品，WATERS chain)1H NMR(CDCl3)6.06(大，1H，CH)，7.25(大，5H，Ph)。
電噴涂(CH3CN+NH4OH)m/z＝18+n*134+23(Na+)，其中n＝2，3，...12。
實施例5HOCA在不同溶劑中且對于不同單體/堿/質子試劑比率的聚合HOCA代表衍生自2-羥基異丁酸的OCA，即5，5-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮
a)在甲苯中反應i)50/1/1的單體/堿/質子試劑比率在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，將HOCA(3.44毫摩爾，447毫克)制成在4.5毫升甲苯中的溶液。依次加入戊醇(0.069毫摩爾；7.5微升)和DMAP(0.069毫摩爾；8.4毫克)。將反應介質加熱至50℃。
用1H NMR監(jiān)測反應進程。轉化在90分鐘后完成。通過GPC檢測平均重量的演變并列在下表1中

表1這些結果表明，當單體完全消耗時(轉化率100)，所得聚合物的數均或重均分子量不會明顯改變。
ii)200/1/1的單體/堿/質子試劑比率在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤校瑢OCA(4.35毫摩爾，566毫克)制成在6.0毫升甲苯中的溶液。依次加入戊醇(0.022毫摩爾；160微升，來自戊醇在甲苯中的0.138M溶液)和DMAP(0.022毫摩爾；290微升，來自DMAP在甲苯中的0.075M溶液)。將反應介質加熱至50℃。
用1HNMR監(jiān)測反應進程。轉化在300分鐘后完成。
減壓去除溶劑。將所得聚合物在10毫升MTBE中研制；將其過濾，然后用MTBE漂洗。將聚酯(260毫克白色粉末；70％)在真空中干燥。
結果Mn＝12,400，Mw＝14,200，Ip＝1.15。
iii)400/1/1的單體/堿/質子試劑比率在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，將HOCA(3.92毫摩爾，510毫克)制成在1.0毫升甲苯中的溶液。依次加入戊醇(0.010毫摩爾；60微升，來自戊醇在甲苯中的0.165M溶液)和DMAP(0.010毫摩爾；190微升，來自DMAP在甲苯中的0.052M溶液)。將反應介質加熱至50℃。
用1H NMR監(jiān)測反應進程。轉化在120分鐘后完成。
結果Mn＝33，100，Mw＝49,600，Ip＝1.50。
b)在THF中反應i)50/1/1的單體/堿/質子試劑比率在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，將HOCA(4.41毫摩爾，574毫克)制成在6.0毫升THF中的溶液。依次加入戊醇(0.088毫摩爾；10微升)和DMAP(0.088毫摩爾；10.8毫克)。將反應介質加熱至50℃用1HNMR監(jiān)測反應進程。轉化在300分鐘內完成。通過GPC檢測平均重量的演變并列在下表2中

表2這些結果表明，當單體完全消耗時(轉化率100)，所得聚合物的數均或重均摩爾量不會明顯改變。
ii)15/1/1的單體/堿/質子試劑比率在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤校瑢OCA(3.04毫摩爾，395毫克)制成在4.0毫升THF中的溶液。依次加入戊醇(0.20毫摩爾；22.0微升)和DMAP(0.20毫摩爾；24.6毫克)。在室溫下攪拌反應介質。
在2小時后通過1H NMR控制反應介質單體完全消耗。
通過GPC監(jiān)測平均重量的演變并列在下表3中


表3減壓去除溶劑。將所得聚合物在2毫升冰冷MTBE中研制；將其過濾，然后用冰冷MTBE漂洗。將聚酯(180毫克白色粉末；63％)在真空中干燥。
結果Mn＝1,680，Mw＝1,880，Ip＝1.12。
這些結果表明，單體完全消耗(100轉化率)，所得聚合物的數均或重均摩爾量不會明顯改變。
c)在DCE中反應i)50/1/1的單體/堿/質子試劑比率在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，將HOCA(5.29毫摩爾，689毫克)制成在7.0毫升DCE中的溶液。依次加入戊醇(0.106毫摩爾；11微升)和DMAP(0.106毫摩爾；12.9毫克)。將反應介質加熱至50℃。
用1H NMR監(jiān)測反應進程。轉化在130分鐘內完成。通過GPC檢測平均重量的演變并列在下表4中

表4在50℃4小時后，減壓去除溶劑。將所得聚合物在10毫升MTBE中研制；將其過濾，然后用MTBE漂洗。將聚酯(410毫克白色粉末；88％)在真空中干燥。
結果Mn＝4,350，Mw＝4,000，Ip＝1.09。
這些結果表明，當單體完全消耗時(100轉化率)，所得聚合物的數均或重均分子量不會明顯改變。
實施例6丙交酯/HOCA嵌段共聚a)用戊醇引發(fā)，丙交酯/HOCA/正戊醇比率＝20/20/1 在預先干燥的舒?zhèn)惪薻管中，將丙交酯(4.54毫摩爾，650毫克)制成在6.0毫升DCM中的溶液。依次加入戊醇(0.23毫摩爾；24微升)和DMAP(0.45毫摩爾；55毫克)。將反應介質加熱至35℃達48小時(丙交酯完全消耗)。
結果Mn＝2,750，Mw＝3,290，Ip＝1.19(理論Mn＝2,968)。
將HOCA(4.51毫摩爾；590毫克)加入反應介質，并將后者再加熱至35℃達3小時(HOCA完全消耗)。
Mn＝3,850，Mw＝4,910，Ip＝1.28(理論Mn＝4,408)。
將反應介質用10毫升DCM稀釋并用10毫升2N HCl洗滌。將其潷析，并將水相用10毫升DCM萃取兩次。收集有機相，用水洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)溶劑以獲得白色粉末(810毫克；78％)。將聚合物在10毫升異丙基醚中研制，將其過濾并在真空中干燥。
結果Mn＝4,150，Mw＝5,250，Ip＝1.27。
b)用戊醇引發(fā)，丙交酯/HOCA/正戊醇比率＝20/93/1在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，將丙交?1.25毫摩爾，180毫克)制成在2.0毫升DCM中的溶液。依次加入戊醇(0.063毫摩爾；7微升)和DMAP(0.125毫摩爾；15毫克)。將反應介質加熱至35℃達6天(丙交酯完全消耗)。
結果Mn＝4,820，Mw＝6,290，Ip＝1.31。
將HOCA(5.84毫摩爾；760毫克)加入反應介質，并將后者再加熱至35℃達3小時(HOCA完全消耗)。
結果Mn＝10,000，Mw＝14,410，Ip＝1.44。
c)用水引發(fā)，丙交酯/HOCA/水比率＝10/10/1 在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤校瑢⒈货?3.84毫摩爾；550毫克)制成在4.0毫升DCM中的溶液。依次加入DMAP(0.77毫摩爾；94毫克)在1毫升DCM中溶液和水(0.38毫摩爾；7微升)。將反應介質加熱至33℃達40小時。
經由1H NMR分析聚丙交酯，證實丙交酯完全消耗。注意到在末端羥基的α位置存在特有質子信號(四單元組，在4.32ppm)。
結果Mn＝1,210，Mw＝1,640，Ip＝1.36(理論Mn＝1,458)。
加入HOCA(3.84毫摩爾；500毫克)，并將反應介質再加熱至33℃達2小時30分鐘。
經由1HNMR分析共聚物，表明HOCA完全消耗且聚交酯的末端羥基的α位置上的特有質子信號消失。這種觀察證實，聚丙交酯的末端羥基在HOCA聚合過程中在催化體系中發(fā)揮質子試劑(引發(fā)劑)的作用。
結果Mn＝1,610，Mw＝2,220，Ip＝1.38(理論Mn＝2,318)。
實施例7丙交酯/Lac-OCA嵌段共聚丙交酯/Lac/OCA/正戊醇比率＝20/52.1

在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，將丙交?1.53毫摩爾；220毫克)制成在2.0毫升DCM中的溶液。依次加入戊醇(0.077毫摩爾；8微升)和DMAP(0.153毫摩爾；19毫克)。將反應介質加熱至35℃達6天(丙交酯完全消耗)。
結果Mn＝4,340，Mw＝5,320，Ip＝1.22將Lac-OCA(3.97毫摩爾；460毫克)加入反應介質，并將后者再加熱至35℃達3小時(Lac-OCA完全消耗)。
Mn＝8,130，Mw＝106,700，Ip＝1.31。
因此，PLA實際充當催化體系中的質子試劑。
實施例8Lac-OCA在質子試劑存在下的聚合

所選堿-DMAP/2，6-二甲基吡啶的影響比較在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，將lac-OCA(50當量)制成在10體積DCM中的溶液。依次加入戊醇(1當量)和DMAP(1當量)或2，6-二甲基吡啶(1當量)。在室溫攪拌反應介質。
結果列在下表5中。


表5這些結果表明，當使用DMAP代替2，6-二甲基吡啶時，獲得較高分子量。此外，通過使用DMAP，獲得多分散指數接近1的聚合物。
單體/質子試劑/堿比率的研究在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，將lac-OCA(X當量)制成在10體積DCM中的溶液。依次加入戊醇(1當量)和DMAP(1當量)。在室溫攪拌反應介質。在CO2釋放完后，經由1H NMR控制反應。結果列在下表6中并繪制在

圖1中。

表6圖1代表lac-OCA在二氯甲烷中在存在正戊醇作為非質子溶劑的情況下聚合的過程中，合成的聚合物的數均分子量與單體/(催化體系)比率的關系。
這些結果表明，所得聚合物的摩爾量是單體/(催化體系)比率的線性函數。
用異丙醇引發(fā)在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，?28毫克lac-OCA(2.83毫摩爾)制成在10體積DCM中的溶液。依次加入14微升異丙醇(0.19毫摩爾)和23毫克DMAP(0.19毫摩爾)。在室溫攪拌反應介質。在CO2釋放完后，通過1HNMR控制反應。
結果GPCMn＝1,908，Mw＝2,826，Ip＝1.48這些結果表明，質子試劑的性質對控制聚合沒有明顯影響。
用乳酸乙酯引發(fā)在預先干燥的舒?zhèn)惪斯苤?，?97毫克lac-OCA(1.71毫摩爾)制成在10體積DCM中的溶液。依次加入20微升乳酸乙酯(0.17毫摩爾)和21毫克DMAP(0.17毫摩爾)。將反應介質在室溫攪拌1小時。減壓去除溶劑(0.5mmHg；乳酸乙酯的tbp＝153℃/760mmHg)。將聚合物在戊烷中研制。去除戊烷。將聚合物在真空中干燥。
結果GPCMn＝1,300，Mw＝1,770，Ip＝1.35。
1H NMR證實了乳酸乙酯的并入。
這些結果表明，質子試劑的性質對控制聚合沒有明顯影響。
實施例9OCA-CF3Me單體的合成a)2-羥基-2-(三氟甲基)-丙酸的合成 在硫酸上逐滴添加甲基三氟甲基氰醇(15.0克；108.0毫摩爾)。仔細添加75毫升水。將反應介質加熱至95℃數小時，然后冷卻并用氯化鈉飽和。將羥酸用乙基醚萃取。收集醚合相，并在硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將所得灰色粉末在戊烷中研制。作為白色粉末過濾羥酸(14.8克；87％)。
1HNMR(CDCl3；250MHz)1.67(s，3H)19F NMR(CDCl3；MHz)-4.35(s，CF3)。
b)5-甲基-5-三氟甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2，4-二酮的合成 在惰性和冷氣氛下，在羥酸(4.74克；30.0毫摩爾)在40毫升二乙醚中的溶液中，緩慢添加2M丁基鋰的戊烷溶液(16.5毫升；33.0毫摩爾)。將反應介質攪拌數小時，然后逐滴添加雙光氣(4.45克；22.5毫摩爾)，并將反應介質攪拌數小時。去除溶劑，將所得殘余物在活性炭存在下攪拌。過濾碳并蒸發(fā)溶劑以回收無色液體(1.80克；33％)，Bp22℃/0.3mmHg。
1H NMR(CDCl3；250MHz)1.92(s，3H)19F NMR(CDCl3；MHz)-3.25(s，CF3)13C NMR(CDCl3；75MHz)15.9；83.3(q，2JCF＝33Hz)；120.6(q，1JCF＝284Hz)；145.3；161.8。
然后根據上述聚合方法將這種單體聚合。
權利要求
1.制備聚(α-羥酸)的方法，包括下列連續(xù)步驟i)在有機，有利地無水溶劑中，在-20至200℃，有利地在0至100℃，更有利地在20至50℃，式(I)的OCA單體聚合， 其中R1和R2相同或不同，彼此獨立地代表選自下列的基團·氫，·飽和或不飽和的、直鏈或支鏈C1-C12烷基，·C7-C20芳烷基，·簡單的或稠合的C3-C14環(huán)烷基，·簡單的或稠合的C2-C14雜環(huán)烷基，·簡單的或稠合的C6-C14芳族基，或·簡單的或稠合的C3-C14雜芳基，所述基團全部任選被一個或多個選自鹵素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2或-NH-C(NH)-NH2的基團取代，如果需要，這些基團被保護，或R1和R2一起形成簡單的或稠合的C4-C14或C3-C14環(huán)或雜環(huán)，它們分別任選被一個或多個選自鹵素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2或-NH-C(NH)-NH2的基團取代，如果需要，這些基團被保護；然后ii)如果需要，提純經步驟i)獲得的聚合物，和iii)回收經步驟i)或ii)獲得的聚合物，其特征在于，步驟i)的聚合反應在包含堿的催化體系存在下以受控方式進行，所述堿是包含至少一個橋環(huán)氮原子的5元或6元芳族雜環(huán)，條件是當堿單獨用在催化體系中時，其不代表吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或2-甲氧基吡啶。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于R1和R2彼此獨立地代表選自氫、甲基或苯基的基團。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述堿是包含至少一個與另一橋環(huán)或環(huán)外氮原子共軛的橋環(huán)氮原子的5元或6元芳族雜環(huán)。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述堿是式(II)的氨基-吡啶 其中R5和R6彼此獨立地代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C6烷基，或R5和R6一起形成5元或6雜環(huán)烷基，-NR5R6基團在位置2或4。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于所述堿是4-二甲基氨基吡啶。
6.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述堿是式(III)的咪唑 其中R代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C6烷基。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于所述堿是N-甲基-咪唑。
8.根據前述權利要求任一項所述的方法，其特征在于所述催化體系進一步包含質子試劑。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述質子試劑選自水、醇、伯胺或仲胺、硫醇或帶有醇、氨基或硫醇官能團的聚合物。
10.根據權利要求8或9所述的方法，其特征在于所述質子試劑選自水、脂肪族C1-C12醇、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸)或它們的共聚物。
11.根據前述權利要求任一項所述的方法，其特征在于，在步驟i)中，有機溶劑選自氯化脂肪族溶劑、醚、環(huán)醚或芳族化合物。
12.式(IV)的聚(α-羥酸) 其中·R1和R2具有與針對式(I)的OCA給出的相同含義；·X代表選自O、N或S的雜原子，Z代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C12烷基；或·-X-Z代表選自聚(羥基乙酸)、聚(乳酸)或它們的共聚物的聚合物，所述聚合物被基團-X’-Z’封端，其中X’代表選自O、N或S的雜原子，且Z’代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C12烷基；·n大于或等于1。
13.根據權利要求12所述的聚(α-羥酸)，其特征在于n為1至500，有利地為5至500，更有利地為10至400，再更有利地為15至350。
14.根據權利要求12或13所述的聚(α-羥酸)，其特征在于在式(IV)中，X代表O雜原子，Z代表C1-C6烷基。
15.根據權利要求12或13所述的聚(α-羥酸)，其特征在于在式(IV)中，-X-Z代表式(V)的基團 其中R’代表H或CH3，X’代表選自O、N或S的雜原子，且Z’代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C12烷基。
16.根據權利要求15所述的聚(α-羥酸)，其特征在于在式(IV)中，X’代表O雜原子，Z’代表C1-C6烷基。
17.根據權利要求12至16任一項所述的聚(α-羥酸)用于引導活性成分的用途。
18.根據權利要求12至16任一項所述的聚(α-羥酸)用于制造生物材料的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及聚(羥酸)的制備方法，該聚合反應在包含堿的催化體系存在下以受控方式進行，所述堿是包含至少一個橋環(huán)氮原子的5元或6元芳族雜環(huán)，條件是當堿單獨用在催化體系中時，其不代表吡啶、2－甲基吡啶、2，6－二甲基吡啶或2－甲氧基吡啶。本發(fā)明還涉及式(IV)的聚(羥酸)。最后，本發(fā)明涉及可通過本發(fā)明的方法獲得的聚(羥酸)用于引導有效成分或用于制造生物材料的用途。
文檔編號C08G63/08GK101076548SQ200580041118
公開日2007年11月21日 申請日期2005年10月7日 優(yōu)先權日2004年10月8日
發(fā)明者D·布里索, O·蒂萊迪布萊, E·馬沙爾, B·馬丁-瓦卡 申請人:伊索凱姆公司, 國家科學研究中心, 國立保爾·薩巴梯埃-圖盧茲第三大學