專利名稱：一種2－甲基－5－硝基咪唑合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-甲基-5-硝基咪唑合成方法，屬化工技術(shù)領(lǐng)域。
2-甲基-5-硝基咪唑是合成甲硝唑、替硝唑、二甲咪唑等藥物的中問體。它是通過2-甲基咪唑和混酸反應(yīng)而制備的，文獻(xiàn)報(bào)道最高收率為83.5％，如德國專利2,645,172。由于直接用混酸反應(yīng)會(huì)有大量的二氧化氮冒出，收率也低。加入尿素后收率有一定的提高，煙霧也大量減少。研究發(fā)現(xiàn)，尿素的量對于收率有較大的影響。如果太少，除煙霧效果不明顯，收率提高的也不明顯。如果加入的量太大，雖然不會(huì)有煙霧出現(xiàn)，但收率會(huì)明顯減少。
本發(fā)明的目的是提出一種2-甲基-5-硝基咪唑合成方法，在反應(yīng)開始時(shí)，同時(shí)加入一定量的尿素和硫酸銨，再將硫酸銨加入反應(yīng)瓶中，然后滴加硫酸，以控制反應(yīng)溫度，提高產(chǎn)品收率。
本發(fā)明提出的2-甲基-5-硝基咪唑合成方法，包括以下各步驟1、在2-甲基咪唑中，加入硝酸(67％)、尿素和硫酸銨的混合物，其加入量為2-甲基咪唑∶硝酸(67％)∶尿素∶硫酸銨＝1∶6-8∶0.06-0.18∶0.75-1.5，加入的過程是，在容器中加入硝酸(67％)、尿素和硫酸銨，降溫至10-50℃以下后緩慢加入2-甲基咪唑；2、將上述反應(yīng)液升溫到70℃后開始滴加濃硫酸，加入量為2-甲基咪唑∶濃硫酸＝1∶8-9，反應(yīng)液溫度從70℃梯度升溫到120℃-150℃，滴加和升溫過程在0.5-1.5小時(shí)內(nèi)完成，繼續(xù)反應(yīng)0.5-2小時(shí)；3、補(bǔ)加硝酸和硫酸組成的混酸，混酸的體積比例是2∶1，混酸的加入量是2-甲基咪唑∶混酸＝1∶1.6-2.5，繼續(xù)反應(yīng)1.5-3小時(shí)；4、降溫到20-50℃，加入水后攪拌，用氫氧化鈉調(diào)pH為3.5-4.0，冷卻后過濾，適量水洗，干燥后即為本發(fā)明的2-甲基-5-硝基咪唑。
本發(fā)明提出的2-甲基-5-硝基咪唑的合成方法，消除了反應(yīng)過程中產(chǎn)生的煙霧，而且反應(yīng)過程中的溫度容易控制，反應(yīng)再現(xiàn)性好，產(chǎn)品收率可以達(dá)到90.7％，產(chǎn)品含量達(dá)99％以上。
下面介紹本發(fā)明的實(shí)施例。
實(shí)施例1、在500mL四口燒瓶中加入硝酸(67％)50份，攪拌下加入尿素0.8份、硫酸銨10份。降溫至40℃后緩慢加入2-甲基咪唑20份(含量90％)。然后升溫到70℃后滴加濃硫酸。1小時(shí)內(nèi)滴加完畢，溫度從70℃勻速升到130℃。共滴加濃硫酸65份。滴加完畢恒溫反應(yīng)1小時(shí)。補(bǔ)加17份混酸(硫酸∶硝酸＝2∶1體積)繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。降溫到40℃。加入200mL水后充分?jǐn)嚢?、用氫氧化鈉調(diào)pH為3.8。冷卻到30℃后過濾，適量水洗。充分干燥后得產(chǎn)品24.5份。含量99％以上，收率90.7％。
2、在500mL四口燒瓶中加入硝酸(67％)55份，攪拌下加入尿素0.9份、硫酸銨8份。降溫至30℃后緩慢加入2-甲基咪唑20份(含量90％)。然后升溫到70℃開始滴加濃硫酸。80分鐘內(nèi)滴加完畢，溫度從70℃勻速升到140℃。共滴加濃硫酸75份。滴加完畢恒溫反應(yīng)40分鐘。補(bǔ)加15份混酸(硫酸∶硝酸＝2∶1體積)繼續(xù)反應(yīng)1.5小時(shí)。降溫到25℃。加入200mL水后充分?jǐn)嚢?、用氫氧化鈉調(diào)pH為3.5。冷卻到20℃后過濾，適量水洗。干燥后得產(chǎn)品24.0g。含量99％以上，收率88.9％。
3、在500mL四口燒瓶中加入硝酸(67％)60份，攪拌下加入尿素1.4份、硫酸銨7份。降溫至20℃后緩慢加入2-甲基咪唑20份(含量90％)。然后升溫到70℃后開始滴加濃硫酸。70分鐘內(nèi)滴加完畢，溫度從70℃勻速升到135℃。共滴加濃硫酸70份。滴加完畢恒溫反應(yīng)75分鐘。補(bǔ)加14份混酸(硫酸∶硝酸＝2∶1體積)繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。降溫到40℃。加入200mL水后充分?jǐn)嚢琛⒂脷溲趸c調(diào)pH為4.0。冷卻到35℃后過濾，適量水洗。干燥后得產(chǎn)品23.6份。含量99％以上，收率87.4％。
權(quán)利要求
1.一種2-甲基-5-硝基咪唑合成方法，其特征在于，包括以下各步驟(1)在2-甲基咪唑中，加入硝酸(67％)、尿素和硫酸銨的混合物，其加入量為2-甲基咪唑∶硝酸(67％)∶尿素∶硫酸銨＝1∶6-8∶0.06-0.18∶0.75-1.5，加入的過程是，在容器中加入硝酸(67％)、尿素和硫酸銨，降溫至10-50℃以下后緩慢加入2-甲基咪唑；(2)將上述反應(yīng)液升溫到70℃后開始滴加濃硫酸，加入量為2-甲基咪唑∶濃硫酸＝1∶8-9，反應(yīng)液溫度從70℃梯度升溫到120℃-150℃，滴加和升溫過程在0.5-1.5小時(shí)內(nèi)完成，繼續(xù)反應(yīng)0.5-2小時(shí)；(3)補(bǔ)加硝酸和硫酸組成的混酸，混酸的體積比例是2∶1，混酸的加入量是2-甲基咪唑∶混酸＝1∶1.6-2.5，繼續(xù)反應(yīng)1.5-3小時(shí)；(4)降溫到20-50℃，加入水后攪拌，用氫氧化鈉調(diào)pH為3.5-4.0，冷卻后過濾，適量水洗，干燥后即為本發(fā)明的2-甲基-5-硝基咪唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2－甲基－5－硝基咪唑合成方法,首先在2－甲基咪唑中,加入硝酸、尿素和硫酸銨的混合物,降溫后緩慢加入2－甲基咪唑,再滴加濃硫酸,繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間,補(bǔ)加硝酸和硫酸組成的混酸,繼續(xù)反應(yīng),降溫用氫氧化鈉調(diào)pH值,水洗,干燥后即為本發(fā)明的2－甲基－5－硝基咪唑。本發(fā)明提出的2－甲基－5－硝基咪唑的合成方法,消除了反應(yīng)過程中產(chǎn)生的煙霧,而且反應(yīng)過程中的溫度容易控制,反應(yīng)再現(xiàn)性好,產(chǎn)品收率可以達(dá)到90.7%,產(chǎn)品含量達(dá)99%以上。
文檔編號(hào)C07D233/91GK1256269SQ9912551
公開日2000年6月14日 申請日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者沙耀武 申請人:清華大學(xué)