專利名稱：生產(chǎn)異脲的方法
專利說(shuō)明生產(chǎn)異脲的方法 本發(fā)明涉及制備中間體的改進(jìn)方法，所述中間體是用作殺蟲(chóng)劑的胍衍生物的中間體。具有殺蟲(chóng)活性的胍衍生物及其制備方法公開(kāi)于JP-A-157308/1991。作為制備所述胍衍生物的改進(jìn)方法，在WO97/00867中公開(kāi)了如以下流程所示的以異脲衍生物為中間體的制備方法。[流程1] 其中R1和R2相同或不同，且各自代表氫原子或可任選被取代的烴基；R3代表任選取代的氨基；A代表可以可任選被取代的二價(jià)烴基；Q′代表可任選被取代的雜環(huán)基；X代表吸電子基團(tuán)；Y1和Y2相同或不同，且各自代表離去基團(tuán)；以及n代表0或1。
在以異脲為中間體的上述方法的起始物料中，以0-甲基-N-硝基異脲(下文有時(shí)縮寫(xiě)為MNI)或其鹽為例，其制備通?？梢酝ㄟ^(guò)將0-甲基異脲或其鹽硝化來(lái)完成(Recueil des Travaux Chimiques desPays-Bas，第81卷，69頁(yè)，1962)。 在上述方法中，例如，在以工業(yè)硝化方法制備MNI的情況下(所述方法包括在硫酸中使用硝酸，在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水或冰、或冰和水的混合物中，并冷卻混合物至約-15℃，從而將生成的MNI通過(guò)過(guò)濾分離出來(lái))，MNI的收率低，在僅僅進(jìn)行諸如過(guò)濾這樣的后處理操作后，MNI的水溶性使得最大收率只有大約75％。此外，隨著反應(yīng)規(guī)模的擴(kuò)大，收率將進(jìn)一步降低。通過(guò)萃取過(guò)濾母液，收率升至90％左右；但是，由于MNI在可用的萃取溶劑中溶解度并不很高，造成需要大量有機(jī)溶劑，并且，由此使得操作復(fù)雜化和十分不利于工業(yè)生產(chǎn)。在使用0-甲基異脲硫酸單甲酯鹽作為起始物料的情況下，該化合物可以由脲與硫酸二甲酯(dimethyl sulfuric acid)間的反應(yīng)制得，但是，這種反應(yīng)本身以只有60％左右的收率進(jìn)行(Journal ofChemical Society，第1955卷，3551頁(yè))，且隨后的硝化反應(yīng)的后處理需要溶劑萃取步驟。加之，依據(jù)日本消防法案(Jananese FireServices Act.)，MNI相當(dāng)于危險(xiǎn)品V，并具有爆炸性。在此情況下，本發(fā)明的目的在于提供從工業(yè)的角度實(shí)施起來(lái)既有利、又安全的制備胍衍生物的中間體的方法。
本發(fā)明的發(fā)明人深入研究了制備以NMI為例的N-硝基異脲的方法和后續(xù)步驟的反應(yīng)以達(dá)到上述目的。
結(jié)果，發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了可以高收率地制備式Ⅳ化合物或其鹽 其中R1代表可任選被取代的烴基；R2代表氫原子或可任選被取代的烴基；以及Q代表可任選被取代的雜環(huán)基；其制備方法包括使式[Ⅰ]化合物或其鹽 (其中R1定義同上)進(jìn)行硝化反應(yīng)(a)；在無(wú)需將生成的式[Ⅱ]化合物進(jìn)行分離/純化的情況下， 其中R1定義同上，使得到的混合物進(jìn)一步與式[Ⅲ]化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)(b)Q-CH2-NH-R2[Ⅲ]其中的各個(gè)符號(hào)的定義同上。
即便是在不考慮在本發(fā)明反應(yīng)(b)中存在硝化反應(yīng)(a)期間生成的副產(chǎn)物、起始物料和大量的硫酸鹽和硝酸鹽的這種假定的情況下，通常也難以指望能夠以高收率制備化合物[Ⅳ]或其鹽，而這恰好是本發(fā)明令人驚訝之處借助于本發(fā)明的試驗(yàn)操作，不僅一勞永逸地解決了工業(yè)上分離以MNI或其鹽為例的N-硝基異脲的不利之處[即僅僅進(jìn)行過(guò)濾造成收率低，而在進(jìn)行萃取來(lái)提高收率的情況下，后處理又變得十分復(fù)雜]；而且，由于不需要分離具有爆炸危險(xiǎn)的以MNI為例的N-硝基異脲，從而明顯改善了操作的安全性。此外，基于這種認(rèn)識(shí)，本發(fā)明人深入開(kāi)展了研究，由此完成了本發(fā)明。
于是，本發(fā)明涉及[1]制備式Ⅳ化合物或其鹽的方法 其中R1代表可任選被取代的烴基；R2代表氫原子或可任選被取代的烴基；以及Q代表可任選被取代的雜環(huán)基；所述方法包括使式Ⅰ化合物或其鹽 其中R1定義同上，進(jìn)行硝化反應(yīng)(a)；在無(wú)需將生成的式Ⅱ化合物或其鹽分離/純化的情況下， 其中R1定義同上，使得到的混合物進(jìn)一步與式Ⅲ化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)(b)Q-CH2-NH-R2[Ⅲ]其中的各個(gè)符號(hào)的定義同上；[2]如以上[1]所述的方法，其中通過(guò)在硫酸存在下使用硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)(a)；[3]如以上[1]所述的方法，其中在硝化反應(yīng)(a)完成后，在減壓條件下進(jìn)行脫氣處理；[4]如以上[1]所述的方法，其中在硝化反應(yīng)(a)完成后，將反應(yīng)混合物用水和/或冰稀釋，然后進(jìn)行反應(yīng)(b)；[5]如以上[4]所述的方法，其中在用水和/或冰稀釋反應(yīng)混合物期間，用不干擾反應(yīng)的氣體鼓泡；[6]如以上[5]所述的方法，其中不干擾反應(yīng)的氣體是空氣或氮?dú)?；[7]如以上[4]所述的方法，其中反應(yīng)(b)在PH為5至8的條件下進(jìn)行；[8]如以上[4]所述的方法，其中反應(yīng)(b)在PH為6至7.5的條件下進(jìn)行；[9]如以上[1]所述的方法，其中R1是C1-3烷基；[10]如以上[1]所述的方法，其中式[Ⅰ]所示的化合物或其鹽是0-甲基異脲硫酸鹽、0-甲基異脲1/2硫酸鹽或0-甲基異脲硫酸單甲酯鹽(monomethyl sulfate)；以及[11]如以上[1]所述的方法，其中R2是氫原子，以及Q是6-氯-3-吡啶基或2-氯-5-噻唑基。[本發(fā)明的最佳實(shí)施方式]在上述通式中，對(duì)于R1或R2而言，可任選被取代的烴基中所述的烴基包括飽和或不飽和的脂族烴基或芳族烴基。
飽和或不飽和的烴基包括C1-15烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基；C2-10鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基或3-辛烯基；C2-10炔基，如乙炔基、2-丙炔基或3-己炔基；C3-10環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；或者C3-10環(huán)烯基，如環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
芳族烴基包括C6-14芳基，如苯基、萘基、奧基、蒽基或菲基；或C7-11芳烷基，如苯基-C1-4烷基(如芐基、苯乙基)。
對(duì)于Q而言，可任選被取代的雜環(huán)基中所述的雜環(huán)基包括含有1至5個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的3至8元雜環(huán)基，或其與苯環(huán)或含有1至5個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的3至8元雜環(huán)形成的稠和雜環(huán)基，例如噻吩基(如2-或3-噻吩基)，四氫噻吩基(如2-或3-四氫噻吩基)，呋喃基(如2-或3-呋喃基)，四氫呋喃基(如2-或3-四氫呋喃基)，吡咯基(如1-、2-或3-吡咯基)，吡啶基(如2-、3-或4-吡啶基)，噁唑基(如2-、4-或5-噁唑基)，噻唑基(如2-、4-或5-噻唑基)，吡唑基(如1-、3-、4-或5-吡唑基)，咪唑基(如1-、2-、4-或5-咪唑基)，異噁唑基(如3-、4-或5-異噁唑基)，異噻唑基(如3-、4-或5-異噻唑基)，噁二唑基[如3-或5-(1，2，4-噁二唑基)、2-或5-(1，3，4-噁二唑基)]，噻二唑基[如3-或5-(1，2，4-噻二唑基)、2-或5-(1，3，4-噻二唑基)、4-或5-(1，2，3-噻二唑基)、3-或4-(1，2，5-噻二唑基)]，三唑基[1-，4-或5-(1，2，3-三唑基)、1-，3-或5-(1，2，4-三唑基)]，四唑基(如1-或5-(1H-四唑基)、2-或5-(2H-四唑基))，其中的氮原子被氧化的吡啶基(如N-氧-2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基(如2-、4-或5-嘧啶基)，其中的一個(gè)或兩個(gè)氮原子被氧化的嘧啶基(如N-氧-2-，4-，5-或6-嘧啶基)，噠嗪基(如3-或4-噠嗪基)，吡嗪基，其中的一個(gè)或兩個(gè)氮原子被氧化的噠嗪基(如N-氧-3-，4-，5-或6-噠嗪基)，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，三嗪基，氧代三嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，四唑并[1，5-b]噠嗪基，三唑并[4，5-b]噠嗪基，氧代咪唑啉基(oxoimidazinyl)，二氧代三嗪基，苯并二氫吡喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲嗪基(indolizinyl)，喹嗪基，萘啶基(如1，8-萘啶基)，嘌呤基，蝶啶基，氧芴基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，吖丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，哌啶基，吡喃基，噻喃基，二噁烷基(如1， 4-二噁烷基)，嗎啉基(如嗎啉代)，硫代嗎啉基，噻嗪基(如1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基)和哌嗪基。
每種上述烴基和雜環(huán)基可以在可取代位置上含有相同或不同的1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)取代基；此外，在取代基為鹵素的情況下，每種烴基或雜環(huán)基可以選擇性地被多達(dá)最大可能數(shù)目的鹵原子取代。優(yōu)選取代基包括C1-15烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基；C3-10環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；C2-10鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基或3-辛烯基；C2-10炔基，如乙炔基、2-丙炔基或3-己炔基；C3-10環(huán)烯基，如環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基；C5-10芳基，如苯基或萘基；C7-11芳烷基，如苯基-C1-4烷基(如芐基或苯乙基)；硝基；亞硝基；羥基；巰基；氰基；氧代；硫代；氨基甲?；?；單-或二-C1-6烷基氨基甲?；谆被柞；蚨谆被柞；?；C6-14芳基氨基甲?；?，如苯基氨基甲?；?；羧基；C2-5烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基；C6-14芳氧羰基，如苯氧羰基；磺基；鹵素，如氟、氯、溴或碘；C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；C6-10芳氧基，如苯氧基；C1-4烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基；C6-10芳硫基，如苯硫基；C1-4烷基亞磺?；?，如甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；惐鶃喕酋；?、丁基亞磺?；惗』鶃喕酋；?、仲丁基亞磺?；蚴宥』鶃喕酋；?；C6-10芳基亞磺酰基，如苯基亞磺?；籆1-4烷基磺?；缂谆酋；?、乙基磺?；?、丙基磺?；?、異丙基磺酰基、丁基磺酰基、異丁基磺?；⒅俣』酋；蚴宥』酋；籆6-10芳基磺?；?，如苯磺?；籆1-4烷氧基磺?；缂籽趸酋；?、乙氧基磺?；?、丙氧基磺酰基、異丙氧基磺酰基、丁氧基磺酰基、異丁氧基磺酰基、仲丁氧基磺?；蚴宥⊙趸酋；?；C6-10芳氧基磺酰基，如苯氧基磺?；?；氨基；C1-11?；被鏑1-8鏈烷?；被?如乙酰氨基或丙酰氨基)或C6-10芳基羰基氨基(如苯甲酰氨基)；單-或二-C1-4烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；C3-6環(huán)烷基氨基，如環(huán)己氨基；C6-10芳基氨基，如苯氨基；三取代的甲硅烷基，如三-C1-6烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)，三-C6-10芳基甲硅烷基(如三苯基甲硅烷基)，或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基；C1-11?；?，如C1-6鏈烷?；?如甲?；蛞阴；?或C6-10芳基羰基(如苯甲?；?；或者含有1至5個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的3至6元雜環(huán)基，或其與苯環(huán)或含有1至5個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的3至6元雜環(huán)形成的稠和雜環(huán)基，例如噻吩基(如2-或3-噻吩基)，呋喃基(如2-或3-呋喃基)，吡咯基(如1-、2-或3-吡咯基)，吡啶基(如2-、3-或4-吡啶基)，噁唑基(如2-、4-或5-噁唑基)，噻唑基(如2-、4-或5-噻唑基)，吡唑基(如1-、3-、4-或5-吡唑基)，咪唑基(如1-、2-、4-或5-咪唑基)，異噁唑基(如3-、4-或5-異噁唑基)，異噻唑基(如3-、4-或5-異噻唑基)，三唑基(1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)，嘧啶基(如2-、4-或5-嘧啶基)，苯并噻唑基，苯并噁唑基，三嗪基，氧雜環(huán)丙烷基，吖丙啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，苯并咪唑基，喹啉基或異喹啉基。在存在兩個(gè)或多個(gè)取代基的情況下，其中的兩個(gè)取代基可以形成二價(jià)基團(tuán)，如C1-6亞烷基(如亞甲基、二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基)，3-氧雜五亞甲基，1，2-亞乙烯基，亞芐基，亞甲二氧基，2-硫雜三亞甲基，草酰基，丙二?；牾；R來(lái)?；?，鄰苯二甲酰基，氧，硫，亞氨基，偶氮或1，2-亞肼基。
在任何上述取代基為芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳基氨基甲?；?、芳氧羰基、芳氧基磺?；?、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、?；?、酰氨基、三-取代的甲硅烷基、雜環(huán)基或二價(jià)基團(tuán)的情況下，這些取代基可以進(jìn)一步含有1至5個(gè)取代基，所述取代基例如是上述的鹵原子、羥基、硝基、氰基、C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)、C2-4鏈烯基(如乙烯基或烯丙基)、C2-4炔基(如乙炔基或2-丙炔基)、苯基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、苯氧基、C1-4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)和苯硫基；特別是在鹵素的情況下，上述取代基還可以選擇性地被多達(dá)最大可能數(shù)目的鹵原子取代。
在任何上述取代基為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被柞；?、烷氧羰基、烷氧基磺?；?、氨基或烷氨基的情況下，這些取代基可以進(jìn)一步含有1至5個(gè)取代基，所述取代基例如是上述的鹵原子、羥基、硝基、氰基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)和C1-4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)；特別是在鹵素的情況下，上述取代基還可以選擇性地被多達(dá)最大可能數(shù)目的鹵原子取代。
R1優(yōu)選飽和或不飽和的脂族烴基，更優(yōu)選C1-15烷基，特別優(yōu)選C1-3烷基，最優(yōu)選甲基。
R2優(yōu)選氫原子、或飽和或不飽和的脂族烴基，特別優(yōu)選氫原子或C1-15烷基。更優(yōu)選氫原子和C1-4烷基，最優(yōu)選氫原子。
Q優(yōu)選含有至少1個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)構(gòu)成原子的5-或6-元雜環(huán)，該環(huán)可以選擇性地被鹵代；特別優(yōu)選鹵代的吡啶基、鹵代的噻唑基和四氫呋喃基；特別最優(yōu)選為6-氯-3-吡啶基、2-氯-5-噻唑基和3-四氫呋喃基。
上述通式[Ⅰ]，[Ⅱ]，[Ⅲ]和[Ⅳ]代表的化合物[Ⅰ]，[Ⅱ]，[Ⅲ]和[Ⅳ]的鹽可以是農(nóng)業(yè)化學(xué)上可以接受的鹽，且包括例如與無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的鹽；和與有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、苦味酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸形成的鹽；其中，優(yōu)選鹽酸鹽和硫酸鹽；對(duì)于化合物[Ⅰ]，特別優(yōu)選硫酸鹽(R1OC(NH2)=NH·H2SO4)、1/2硫酸鹽(R1OC(NH2)=NH·1/2H2SO4)或硫酸單甲酯鹽(R1OC(NH2)=NH·MeHSO4)。
本發(fā)明的方法可以按照以如下所述的反應(yīng)條件為例的方式進(jìn)行。當(dāng)通過(guò)下述制備方法得到的產(chǎn)物是游離形式的化合物時(shí)，可以將生成的化合物按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為上文所述的鹽；而另一方面，當(dāng)通過(guò)下述制備方法得到的產(chǎn)物是鹽的形式時(shí)，也可以將生成的化合物按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離化合物。此外，在起始化合物可以被轉(zhuǎn)化為如上所述的鹽的情況下，它既可以游離化合物的形式，也可以鹽的形式來(lái)使用；因此，在下述方法中使用的起始物料及其反應(yīng)產(chǎn)物可以包括它們的鹽(例如與上述的化合物[Ⅰ]所涉及的酸形成的鹽)。反應(yīng)(a)使用合適的硝化劑通過(guò)將化合物[Ⅰ]或其鹽硝化可以得到含有化合物[Ⅱ](如MNI)的混合物。 作為硝化劑，通常使用60至100％的硝酸，但也可以使用堿金屬的硝酸鹽(如硝酸鈉和硝酸鉀)、硝酸烷基酯(如硝酸乙酯和硝酸戊酯)、以及四氟硼酸硝鎓(NO2BF4)和三氟甲磺酸硝鎓(NO2CF3SO3)；特別優(yōu)選90％或濃度更高的硝酸。
相對(duì)于化合物[Ⅰ]的量，可以使用比例為約1．0至約20當(dāng)量的硝化劑；在使用硝酸的情況下，上述比例優(yōu)選為約1．5至約10當(dāng)量；而在使用90％或更高濃度的硝酸的情況下，上述比例優(yōu)選為約1．5至約3當(dāng)量。
上述反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行，但通常是在酸性溶劑，如硫酸、乙酸、乙酸酐、三氟乙酸或三氟甲磺酸存在下進(jìn)行。除上述酸性溶劑外，根據(jù)需要，還可以使用對(duì)反應(yīng)沒(méi)有干擾的溶劑或其混合物。作為溶劑，例如，可以使用芳烴，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；飽和烴，如己烷、庚烷、環(huán)己烷等；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等；酮，如丙酮、甲基乙基酮等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲亞砜等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等；以及水。上述溶劑既可以單獨(dú)使用，也可以將它們中的兩種或多種按照合適的比例(如大約1∶1至大約1∶10(體積比))混合使用。在反應(yīng)混合物不是均相的情況下，該反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行，所述催化劑例如是季銨鹽，如氯化三乙基芐基銨、氯化三正辛基甲基銨、氯化三甲基癸基銨、氯化四甲基銨、溴化四甲基銨、溴化十六烷基吡啶鎓等，以及冠醚；特別優(yōu)選的溶劑是硫酸。
本發(fā)明的反應(yīng)溫度一般在大約-50至大約100℃，優(yōu)選大約-20至大約30℃的范圍內(nèi)。反應(yīng)時(shí)間為大約10分鐘至大約10小時(shí)，優(yōu)選大約30分鐘至大約3小時(shí)。
在上述反應(yīng)中，優(yōu)選在反應(yīng)完成后于減壓條件下進(jìn)行脫氣處理。在反應(yīng)期間亦可不時(shí)進(jìn)行減壓處理，減壓的程度可以是低于大氣壓，但通常為大約500至大約1mmHg，且優(yōu)選大約100至大約10mmHg。進(jìn)行減壓處理時(shí)的溫度一般是大約-20至大約100℃，優(yōu)選為大約10至大約60℃。在減壓條件下的處理時(shí)間一般是大約5分鐘至大約1天，且優(yōu)選大約20分鐘至大約5小時(shí)。
在反應(yīng)完成后，用水和/或冰將反應(yīng)混合物稀釋可以得到含有化合物[Ⅱ]或其鹽的混合物；具體來(lái)說(shuō)，可以在反應(yīng)完成后，通過(guò)將反應(yīng)混合物倒入冷水或冰或冰與水的混合物中而得到含有化合物[Ⅱ]或其鹽的混合物。在用硫酸作溶劑的情況下，稀釋反應(yīng)混合物時(shí)要注意放熱反應(yīng)的存在。上述稀釋過(guò)程的溫度通常是大約-20至大約60℃，且優(yōu)選大約-10至大約30℃。
如果是這樣的話，優(yōu)選在用不影響反應(yīng)進(jìn)行的氣體鼓泡的情況下將反應(yīng)混合物倒入水和/或冰中。鼓泡的氣體沒(méi)有特定的限制，只要不干擾反應(yīng)就可以，其實(shí)例包括空氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣、二氧化碳等；特別優(yōu)選的氣體是空氣或氮?dú)狻Ｔ趦A倒反應(yīng)混合物時(shí)，可以用氣體連續(xù)鼓泡；此外，還可以在下文所述的中和操作期間繼續(xù)鼓泡。可以在反應(yīng)(b)進(jìn)行期間不時(shí)用氣體鼓泡。每分鐘鼓泡氣體量?jī)?yōu)選為整個(gè)反應(yīng)溶液體積的大約10至大約1/10倍。反應(yīng)(b)在無(wú)需分離/純化化合物[Ⅱ]或其鹽的情況下，通過(guò)使化合物[Ⅲ]或其鹽進(jìn)一步與含有上述化合物[Ⅱ]的反應(yīng)混合物反應(yīng)可以制備化合物[Ⅳ]化合物或其鹽。 其中每個(gè)符號(hào)定義如上。
相對(duì)于化合物[Ⅱ]或其鹽的量(假定將其分離出來(lái)的量)，化合物[Ⅲ]或其鹽按照大約0.5至大約5當(dāng)量，且優(yōu)選大約0.7當(dāng)量至大約1．5當(dāng)量的比例來(lái)使用；但是，在不妨礙反應(yīng)進(jìn)行的情況下，它們中的任何一個(gè)都可以大量過(guò)量使用。
通過(guò)將PH調(diào)節(jié)為5至8，更優(yōu)選6至7.5可利于反應(yīng)進(jìn)行。一旦是在硫酸存在下的用硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)，由于反應(yīng)混合物變?yōu)閺?qiáng)酸性，可以通過(guò)加入堿性物質(zhì)將PH調(diào)節(jié)到上述范圍內(nèi)。
堿性物質(zhì)包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鎂、氫氧化鋇等；金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂等；以及堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。pH可以在加入化合物[Ⅲ]或其鹽之后調(diào)節(jié)，但是，混合物在加入化合物[Ⅲ]之前被中和，并可以在加入化合物[Ⅲ]或其鹽之后再精確調(diào)整pH。當(dāng)反應(yīng)期間PH有所改變時(shí)，可適時(shí)將pH調(diào)節(jié)到優(yōu)選范圍。反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)需再新加入任何溶劑的情況下，用25至50％氫氧化鈉水溶液作為堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)PH來(lái)進(jìn)行；但是，也可以加入水或如上文反應(yīng)(a)所述的不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生干擾的溶劑。
反應(yīng)溫度一般在大約-20至大約250℃，優(yōu)選大約-10至大約50℃。反應(yīng)時(shí)間一般是大約30分鐘至大約4周，優(yōu)選大約2小時(shí)至大約7天。
由此得到的化合物[Ⅳ]可以按照已知的方式進(jìn)行分離和純化，例如濃縮、減壓濃縮、蒸餾、分餾、溶劑萃取、改變PH、再分配、色譜分離、結(jié)晶、重結(jié)晶等。
化合物[Ⅱ]和化合物[Ⅳ]或它們的鹽根據(jù)硝基的位置可形成順式和反式立體異構(gòu)體；而在理論上化合物[Ⅱ]和[Ⅳ]還形成由取代基決定的互變異構(gòu)體；并且所有這些異構(gòu)體都同樣包含在相應(yīng)的化合物[Ⅱ]和[Ⅳ]或它們的鹽中。
在上述本發(fā)明方法中作為起始物料使用的化合物[Ⅰ]或其鹽是已知化合物，并可以按照例如Chemiker-Zeitung，第98卷，617頁(yè)，1974和JP-A-157358/1991中描述的方法制得。化合物[Ⅰ]或其鹽可以在分離/純化后直接使用，或以化合物粗品或反應(yīng)混合物的狀態(tài)用于隨后的硝化反應(yīng)中。在用0-甲基異脲硫酸單甲酯鹽作為起始物料的時(shí)候，該化合物可以由脲與硫酸二甲酯間的反應(yīng)制得(Journal of ChemicalSociety，第1955卷，3551頁(yè))，并且優(yōu)選直接用反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行硝化反應(yīng)。
化合物[Ⅲ]或其鹽可以按照本身已知的方法或其類似方法制得，所述方法包括，例如述于有機(jī)官能團(tuán)制備《Organic FunctionalGroup Preparations》，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)，第1卷，第13部分，1968；supra第3卷，第10部分，1972和JP-A-171/1990中的方法。
按照W097/00867中描述的方法，可以由本發(fā)明制備方法制得的化合物[Ⅳ]衍生出具有優(yōu)異殺蟲(chóng)活性的胍衍生物。[工業(yè)實(shí)用性]
按照本發(fā)明的制備方法，可以工業(yè)化地大量生產(chǎn)化合物[Ⅳ]或其鹽，該化合物為具有優(yōu)異殺蟲(chóng)活性的胍衍生物的中間體；具體來(lái)說(shuō)，在無(wú)需復(fù)雜操作，且操作安全性被明顯改善的情況下，可以高收率制得化合物[Ⅳ]或其鹽。以下實(shí)施例用以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而非限制其范圍。
使用Bruker AC-200p型分光計(jì)測(cè)出質(zhì)子NMR光譜(1H-NMR)，并且以四甲基甲硅烷為內(nèi)標(biāo)將所有的δ值用ppm表示。
此外，在以下實(shí)施例和對(duì)比例中使用的縮寫(xiě)具有以下含義S單峰，br寬峰，d雙峰，t三重峰，J偶合常數(shù)，Hz赫茲，DMSO-d6氘代-二甲亞砜，％重量百分?jǐn)?shù)，Mp熔點(diǎn)。所用術(shù)語(yǔ)“室溫”是指溫度大約15至25℃。參考例1室溫下，用大約10分鐘將97％硝酸(3.72ml，3eq.)逐滴加入0-甲基異脲1/2硫酸鹽(下文有時(shí)簡(jiǎn)寫(xiě)為OMIU-S)(3.57g，29.0mmol)溶于97％硫酸(13.7ml，9eq.)中所形成的混合物中。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液加入冰(100g)中。加入40％氫氧化鈉水溶液中和形成的混合物，接著將其用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。將萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到3.09g 0-甲基-N-硝基異脲(MNI)，收率89.6％。1H-NMR(DMSO-d6)3.76(3H，s)，8.60-9.20(2H，br.s).Mp.107-109℃。參考例2在500L反應(yīng)器中裝入98％硫酸(353kg，3527.1mol)，并加入OMIU-S(120kg，974.7mol)。在4-5℃下，用大約3小時(shí)滴加98％硝酸(111kg，1726.4mol)。經(jīng)過(guò)0.5小時(shí)，溫度升至24℃，將混合物在24-27℃下攪拌2.5小時(shí)。在3000L反應(yīng)器中裝入880kg水和880kg冰，并在-9至0℃下，將上述反應(yīng)溶液用大約1小時(shí)倒入該反應(yīng)器。在-2至-12℃下，攪拌所得的混合物過(guò)夜；并使晶體在-12℃下沉積1．5小時(shí)。將所得晶體通過(guò)離心過(guò)濾收集起來(lái)，然后用10kg水洗滌，得到98Kg濕晶體。
在500L反應(yīng)器中裝入336kg水，再將預(yù)先通過(guò)過(guò)濾收集的濕晶體加入水中。在7至10℃下，用大約0.5小時(shí)滴加6.5kg 30％氫氧化鈉水溶液，從而將PH調(diào)至7.95。將所得的混合物在10至12℃攪拌1小時(shí)，然后進(jìn)行離心過(guò)濾，再用5kg水洗滌，得到83kg濕晶體。在60℃下干燥該濕晶體，得到77.1kg MNI(純度99.4％，收率66.4％)。參考例3室溫下，將脲[99％](3.03g，0.05mol)和二甲亞砜[95％](6.64g，0.05mol)混合，并攪拌該混合物幾分鐘。將該混合物在油浴中加熱并于80℃下攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后，向所得混合物中加入硫酸[95％，d 1．84](11.2ml，0.2mol)，并將混合物進(jìn)一步冷卻至5℃。在保持內(nèi)部溫度低于10℃的情況下，用大約25分鐘將發(fā)煙硝酸[97％，d1．52](6.4ml，0.15mol)滴加入該混合物中。然后，移去冰浴，并使溫度逐漸升至室溫?？偣矓嚢?小時(shí)后，將混合物倒入冰-水(60g-40g)中，加入30％氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和，并用乙酸乙酯萃取(80ml×3)，然后，將萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。用異丙醚洗滌殘余物，得到3.25g(54.6％)MNI白色晶體。參考例4將5-(氨甲基)-2-氯噻唑(1．49g，10.0mmol)溶于稀鹽酸(15ml，10.0mmol)，并加入MNI(1．31g，11.0mmol)；此刻，PH為2.1用氫氧化鈉水溶液(0.1N，4ml)將PH調(diào)至6.2(使用PH計(jì))，再加入1ml水使總體積達(dá)到20ml，然后，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)；此刻，pH升至7.1．將沉淀出的白色晶體在減壓條件下通過(guò)過(guò)濾收集起來(lái)，接著用水洗滌。將生成物減壓干燥(80℃，2小時(shí))，得到1．62g(收率64.6％)0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基異脲。1H-NMR(DMSO-d6)3.87(3H，s)，4.61(2H，d，J=5.5Hz)，7.61(1H，s)，9.90(1H，br.t，j=5.5Hz).Mp.133-135℃。
在五氧化二磷存在下，將生成的濕晶體在60℃下減壓干燥過(guò)夜，得到17.4g(收率75.5％)0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基異脲淺黃色晶體。
將100ml水單獨(dú)冷卻到5至10℃，并攪拌；然后，在借助空氣泵以75ml/min的速度用空氣鼓泡的情況下，用大約30分鐘滴加入由以上所得到的反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物的容器用20ml水洗滌，且洗滌水是滴加入的。用大約2小時(shí)加入131ml 28％氫氧化鈉水溶液以中和混合物；此刻的PH為6.95。在中和作用期間，同樣持續(xù)用空氣鼓泡。隨后，用大約20分鐘加入5-(氨甲基)-2-氯噻唑鹽酸鹽水溶液(47.8g，0.0842mol)(32.6％，5-(氨甲基)-2-氯噻唑鹽酸鹽)。溫度升至15℃，且通過(guò)加入20ml 1％氫氧化鈉水溶液將PH調(diào)節(jié)到7；然后，攪拌混合物30小時(shí)。繼而，用1％氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)到7.2，并將混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。將沉淀出的晶體通過(guò)過(guò)濾收集起來(lái)，用80ml 30℃的水洗滌兩次。在五氧化二磷存在下，將生成的濕晶體在60℃下減壓干燥過(guò)夜，得到15.08g(收率71．4％)0-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N＇-硝基異脲無(wú)色晶體。
權(quán)利要求
1.制備式[Ⅳ]化合物或其鹽的方法 其中R1代表可任選被取代的烴基；R2代表氫原子或可任選被取代的烴基；以及Q代表可任選被取代的雜環(huán)基；所述方法包括使式[Ⅰ]化合物或其鹽 其中R1定義同上，進(jìn)行硝化反應(yīng)(a)；在無(wú)需將生成的式[Ⅱ]化合物或其鹽分離/純化的情況下， 其中R1定義同上，使得到的混合物進(jìn)一步與式[Ⅲ]化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)(b)Q-CH2-NH-R2[Ⅲ]其中的各個(gè)符號(hào)的定義同上。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)在硫酸存在下使用硝酸進(jìn)行所述硝化反應(yīng)(a)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在硝化反應(yīng)(a)完成后，在減壓條件下進(jìn)行脫氣處理。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在硝化反應(yīng)(a)完成后，將反應(yīng)混合物用水和/或冰稀釋；然后進(jìn)行反應(yīng)(b)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中在用水和/或冰稀釋反應(yīng)混合物期間，用不干擾反應(yīng)的氣體鼓泡。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述不干擾反應(yīng)的氣體是空氣或氮?dú)狻?br> 7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述反應(yīng)(b)在PH為5至8的條件下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述反應(yīng)(b)在PH為6至7.5的條件下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是C1-3烷基。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式[Ⅰ]所示的化合物或其鹽是0-甲基異脲硫酸鹽、0-甲基異脲1/2硫酸鹽或0-甲基異脲硫酸單甲酯鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是氫原子，以及Q是6-氯-3-吡啶基或2-氯-5-噻唑基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(Ⅳ)化合物或其鹽的方法,該化合物中R’代表可任選被取代的烴基,R
文檔編號(hào)C07D277/32GK1281437SQ98811971
公開(kāi)日2001年1月24日 申請(qǐng)日期1998年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月24日
發(fā)明者采女英樹(shù), 神谷靖雄, 高延雅人, 山田順示 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社