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含有4-氧代-丁酸的藥物組合物的制作方法

文檔序號(hào):3524348閱讀:588來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):含有4-氧代-丁酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及含有4-氧代丁酸的藥物組合物,該藥物組合物在糖尿病的治療中極其有效。
因此,本發(fā)明的目的是一種藥物組合物,該藥物組合物含有作為活性成分的式Ⅰ化合物或其溶劑化物或者它們與可藥用堿形成的鹽
其中,基團(tuán)A和B彼此獨(dú)立地選自-單-、二-或三環(huán)的具有6-14個(gè)碳原子的芳基;-雜芳基,該基團(tuán)選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基;-具有1-14個(gè)碳原子的烷基;-具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基;-飽和的雜環(huán)基團(tuán),該基團(tuán)選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基;基團(tuán)A和B可以帶有1-3個(gè)取代基,該取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、雜芳基,該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲?;?C1-C6)烷基磺?;?、磺氨基、(C1-C6)烷基磺?;被?、氨磺?;?C1-C6)烷基羰基氨基,或者這些取代基中的兩個(gè)一起形成亞甲二氧基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,所述組合物包含其中A和B選自芳基的式Ⅰ化合物作為活性成分。
所述芳基例如可以是苯基、α-萘基、β-萘基和芴基。
C1-C6烷基可以是直鏈或支鏈的。該基團(tuán)例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基。
C1-C6烷氧基同樣可以是直鏈或支鏈的。該基團(tuán)例如可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基。
鹵素可選自氟、氯、溴和碘;本發(fā)明范圍包括含有式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體的組合物。
藥學(xué)上可接受的鹽例如可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽(aminesalts)及其它相同類(lèi)型的鹽(鋁鹽、鐵鹽、鉍鹽等)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物包含有選自下列的化合物-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸-2-環(huán)己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸-2-(β-萘甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸-2-〔(4-氯苯基)甲基〕-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸-4-(4-氟苯基)-2-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(3,4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-環(huán)己基-4-氧代丁酸-4-苯基-2-〔(2-四氫呋喃基)甲基〕-4-氧代丁酸,和它們的溶劑化物以及這些酸與可藥用堿形成的鹽。
某些式Ⅰ化合物化合物是已知物質(zhì)(生物有機(jī)化學(xué)[Bioorg.Chem.],14,148,1986;生物化學(xué)[Biochemistry],23,2083,1984;美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)學(xué)志[J.A.C.S],100,7750,1978;EP-A-310918和DE-A-3839 401)。
本發(fā)明的目的還在于式Ⅰ所示的新化合物,即下式(Ⅰ)所示的化合物
其中,基團(tuán)A和B彼此獨(dú)立地選自-單-、二-或三環(huán)的具有6-14個(gè)碳原子的芳香基;-選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的雜芳基;-具有1-14個(gè)碳原子的烷基;-具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基;-選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基的飽和雜環(huán)基團(tuán);基團(tuán)A和B可以帶有1-3個(gè)取代基,該取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香基;雜芳基,該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基;(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺?;?、磺氨基、(C1-C6)烷基磺?;被?、氨磺?;?C1-C6)烷基羰基氨基,或者所述取代基中的兩個(gè)一起形成亞甲二氧基。
條件是,式Ⅰ化合物不包括其中B為未取代苯基而且A是苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或環(huán)己基的那些化合物,以及它們的溶劑化物和這些酸與堿形成的鹽。
新化合物包括酸與可藥用堿形成的鹽,或與其它堿形成的可以用來(lái)鑒定、純化或拆分式Ⅰ化合物的鹽。
式Ⅰ化合物可以按照丙二酸合成來(lái)制備,這種合成包括將下式化合物
其中X為如上述定義的鹵素并且A如上定義,與下式的丙二酸衍生物反應(yīng)
其中R和R’為C1-C6烷基并且B具有上述定義,該反應(yīng)是在堿金屬氫化物或堿金屬烷氧化物存在下進(jìn)行的,目的在于形成下式化合物
其中A、B、R和R’具有上述定義;隨后將式Ⅳ化合物例如與堿金屬氫氧化物、水、四氫呋喃和/或乙醇的混合物一起皂化,得到下式化合物
并且,此后將式Ⅴ化合物脫羧(尤其是通過(guò)加熱至干的方式),得到式Ⅰ化合物。
式(Ⅰ)化合物的對(duì)映體的分離是通過(guò)如下方式來(lái)完成的即將式(Ⅰ)的酸與具有旋光活性的堿所生成的鹽在溶劑中連續(xù)重結(jié)晶,所用溶劑例如是丙酮、乙酸乙酯、異丙醇等;隨后按照標(biāo)準(zhǔn)方法,用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸將旋光活性的酸從上述鹽中置換出來(lái)。
本發(fā)明組合物適于治療糖尿病,特別是非胰島素依賴型糖尿病(insulin-independent),這些應(yīng)歸功于組合物在有效劑量時(shí)具有的血糖降低功效以及它們的無(wú)毒性。
本發(fā)明藥物組合物可以以腸胃外、口服、直腸、經(jīng)粘膜(permucous)或經(jīng)皮給藥的方式來(lái)使用。
因此,它們的藥劑形式為多劑量的瓶裝或注射用溶液或懸浮液、普通的或包衣的片劑、糖衣片劑、糯米紙膠囊、明膠膠囊、丸劑、扁囊劑、散劑、栓劑、直腸用膠囊、以極性溶劑為介質(zhì)用于經(jīng)皮給藥或經(jīng)粘膜給藥的溶液或懸浮液。
適宜給藥的賦形劑為纖維素衍生物或微晶纖維素、堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鎂、淀粉、改性淀粉和固體形式的乳糖。
對(duì)于直腸給藥,優(yōu)選的賦形劑為可可脂或聚乙二醇的硬脂酸酯。
對(duì)于腸胃外給藥,常規(guī)使用的介質(zhì)為水、水溶液、生理鹽水和等滲溶液。
依據(jù)治療的適應(yīng)癥、給藥途徑以及患者年齡和體重,所用劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化。
下列實(shí)施例描述了式Ⅰ化合物的制備方法。實(shí)施例12-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(產(chǎn)物2)的制備A-2-芐基-2-〔2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸二乙酯的制備將24ml的2-芐基丙二酸二乙酯、3g 80%氫化鈉油(使用之前用石油醚預(yù)洗)和150ml四氫呋喃的混合物在70℃下加熱1小時(shí)。在+5℃和1小時(shí)內(nèi),加入24g溶于50ml四氫呋喃中的2-溴-4’-甲氧基苯乙酮。室溫下過(guò)夜,將反應(yīng)混合物傾入400ml水中。用乙酸乙酯提取后,有機(jī)溶液用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥并在減壓條件下濃縮至干。得到結(jié)晶的40g黃色油。
m.p.=67℃(己烷)I.R.(KBr):νCO(丙酮)=1671cm-1;νCO(酯)=1735cm-11H NMR(DMSO/TMS)1.2(6H,t,2CH3);3.35(4H,d,2CH2);3.8(3H,s,OCH3);4.1(4H,q,2OCH2);7.1(7H,m,芳環(huán)H);7.85(2H,d,芳環(huán)H)。
B-2-芐基-2-〔2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸的制備將30g 2-芐基-2-〔2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸二乙酯、80ml 2N氫氧化鈉水溶液和250ml四氫呋喃在劇烈攪拌下混合。
室溫下保持5天后,反應(yīng)混合物被傾入1L的冰水中。所得混和物用200ml乙酸乙酯洗滌2次,隨后在冷卻條件下用60ml 3N鹽酸水溶液酸化。
所得混合物用200ml乙酸乙酯萃取3次。所得有機(jī)相用100ml中性水、100ml鹽水洗滌并以硫酸鎂干燥,最后減壓下濃縮至干。將油脂狀黃色固體在乙腈中重結(jié)晶,得到18g白色固體。
m.p.=175℃,分解I.R.(KBr):νCO(丙酮)=1660cm-1;νCO(酸)=1749cm-11H NMR(DMSO/TMS)3.1(4H,s,2CH2);3.8(3H,s,OCH3);7(7H,m,芳環(huán)H);7.8(2H,d,芳環(huán)H);13.7(m,OH)。
C-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制備將17g 2-芐基-2-〔2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸加熱攪拌至熔融。當(dāng)氣體停止溢出時(shí),停止加熱并將所得物冷卻至室溫。所得黃色固體在乙酸乙酯中重結(jié)晶,得到12g白色固體。
m.p.=131℃I.R.(KBr):νCO(丙酮)=1664cm-1;νCO(酸)=1729cm-11H NMR(DMSO/TMS)3.1(5H,m,CH and 2CH2);3.8(3H,s,OCH3);7.1(7H,m,芳環(huán)H);7.9(2H,d,芳環(huán)H);13.5(m,OH)。實(shí)施例2
(-)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(產(chǎn)物3)的制備將20g實(shí)施例1所得的酸溶解在200ml熱丙酮中。加入8.12g溶于40ml丙酮中的S-(-)-α-甲基芐胺。冷卻混合物,過(guò)濾并分離出白色固體。在異丙醇中連續(xù)進(jìn)行重結(jié)晶,直至鹽的旋光偏差(偏旋光)達(dá)到穩(wěn)定,得到7.3g鹽;將該產(chǎn)物在劇烈攪拌下用100ml 2N鹽酸和50ml乙醚處理。靜置后分離混合物,酸性的水層再用50ml乙醚提取。合并的醚溶液用中性水洗滌1次,然后再用鹽水洗滌1次。隨后,有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥,室溫下減壓濃縮至干。將殘余的油狀物在戊烷中結(jié)晶,得到5.1g白色固體。m.p.=94℃HPLC純度>95%[α]22D=-18°1(c=5,乙酸乙酯)實(shí)施例3(+)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(產(chǎn)物4)的制備采用與分離(-)酸相同的技術(shù),只是用R-(+)-α-甲基芐胺來(lái)分離出本實(shí)施例產(chǎn)物,得到白色固體。m.p.=93℃HPLC=98%[α]19D=+17°6(c=5,乙酸乙酯)實(shí)施例42-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(產(chǎn)物5)的制備A-2-芐基-2-〔2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸乙酯的制備按照與實(shí)施例1步驟A相同的過(guò)程進(jìn)行制備,得到銅黃色(Copper-yellow)的油。
I.R.(薄膜)νCO(丙酮)=1687cm-1;νCO(酯)=1735cm-1。
1H NMR(DMSO/TMS)=1.25(6H,t,2CH3);3.5(4H,d,2CH2);4.2(4H,q,2OCH2);6.8-8(9H,m,芳環(huán)H)。
B-2-芐基-2-〔2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸的制備按照與實(shí)施例1步驟B相同的過(guò)程進(jìn)行制備,得到白色固體。
m.p.=185-90℃(乙腈)I.R.(KBr):νCO(丙酮)=1678cm-1;νCO(酸)=1747cm-1。
1H NMR(DMSO/TMS):3.3(4H,d,2CH2);6.7-8(9H,m,芳環(huán)H);13(m,OH)。
C-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸的制備按照與實(shí)施例1步驟C相同的過(guò)程進(jìn)行制備,得到黃色固體,該產(chǎn)物在乙腈中重結(jié)晶,得到相應(yīng)酸的白色固體。
m.p.=140℃I.R.(KBr):νCO(丙酮)=1683cm-1;νCO(酸)=1708cm-1。
1H NMR(DMSO/TMS):3(5H,m,CH和2CH2);7-8.1(9H,m,芳環(huán)H);12.2(s,OH)。實(shí)施例5(+)-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(產(chǎn)物6)的制備采用與實(shí)施例4相同的方法來(lái)制備。得到白色固體。m.p.=83℃HPLC=99.8%[α]22D=+9°9(c=5,乙酸乙酯)實(shí)施例6(-)-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(產(chǎn)物7)的制備采用與實(shí)施例3相同的方法。得到白色固體。m.p.=89℃HPLC=98.5%[α]22D=-8°9(c=10,乙酸乙酯)式Ⅰ化合物的特性在下面表Ⅰ中列出。
表Ⅰ
表Ⅰ(續(xù))
藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果將在下文給出。1-nOSTZ大鼠實(shí)驗(yàn)中的抗糖尿病作用式Ⅰ化合物的抗糖尿病作用是在大鼠中通過(guò)鏈脲霉素誘發(fā)的非胰島素依賴型糖尿病的實(shí)驗(yàn)?zāi)P筒⒔?jīng)口服給藥來(lái)測(cè)定。
對(duì)大鼠進(jìn)行新生期(出生當(dāng)天)鏈脲霉素的注射可獲得非胰島素依賴型糖尿病模型。
選用的患糖尿病大鼠為8周齡。
從受試動(dòng)物出生當(dāng)天開(kāi)始至試驗(yàn)當(dāng)天,在動(dòng)物房?jī)?nèi)以21-22℃的受控溫度以及固定的光照(7.00-19.00)和黑暗(19.00-7.00)周期使動(dòng)物達(dá)到穩(wěn)定。動(dòng)物是以維持性飲食(maintenance diet)來(lái)飼養(yǎng),并且水和食物是隨意供給,但這不包括試驗(yàn)前2個(gè)小時(shí)的禁食階段,在此禁食期間不提供食物(吸收后狀態(tài))。
大鼠在用測(cè)試產(chǎn)物處理的天數(shù)中經(jīng)口服給藥。動(dòng)物在最后的產(chǎn)物給藥2小時(shí)后以及用戊巴比妥鈉(Nembutal)麻醉30分鐘后,從大鼠尾根部取300μl血樣。
表Ⅱ給出主要的所得結(jié)果。
這些結(jié)果表明,式Ⅰ化合物對(duì)于患糖尿病動(dòng)物具有降低血糖的功效。
某些式Ⅰ化合物還具有短效(short duration)的早熟胰島素分泌作用。表Ⅱ
表Ⅱ(續(xù))
2-非糖尿病大鼠試驗(yàn)在試驗(yàn)當(dāng)天,給非糖尿病大鼠口服被測(cè)試產(chǎn)物。產(chǎn)物給藥后的第一個(gè)30分鐘時(shí)間內(nèi),從大鼠尾部取30μl血樣。
作為舉例,用產(chǎn)物No.5處理(200mg/kg口服)所得的結(jié)果如下
可觀測(cè)到血糖減少,而且胰島素水平未發(fā)生任何顯著增高并且反而降低。3-毒性試驗(yàn)將產(chǎn)物5和6以200mg/kg的劑量口服給藥,結(jié)果未出現(xiàn)毒性跡象。4-對(duì)高血糖素分泌的影響該試驗(yàn)是在體外以非糖尿病大鼠的灌注胰腺完成的,所述灌注胰腺是采用經(jīng)Assan等人改進(jìn)的(自然(Nature),239:125,1972)Sussman等人(糖尿病(Diabetes)15:466 1966)的技術(shù)來(lái)分離獲得,結(jié)果表明在灌注液中無(wú)葡萄糖但有精氨酸存在下,式Ⅰ化合物刺激了高血糖素的分泌。在同樣的條件下,磺酰脲類(lèi)具有顯著的抑制作用。然而,在高濃度葡萄糖的情況下,式Ⅰ化合物并不改變葡萄糖對(duì)高血糖素的抑制作用。在磺酰脲類(lèi)治療中出現(xiàn)的有關(guān)低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)可在式Ⅰ化合物的治療中加以避免。
權(quán)利要求
1.包含下式所示化合物,或其溶劑化物或這種酸與可藥用堿形成的鹽作為活性成分的藥物組合物
其中,基團(tuán)A和B彼此獨(dú)立地選自下列基團(tuán)-單-、二-或三環(huán)的具有6-14個(gè)碳原子的芳香基;-選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的雜芳基;-具有1-14個(gè)碳原子的烷基;-具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基;-飽和的雜環(huán)基團(tuán),該雜環(huán)基團(tuán)選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基;基團(tuán)A和B可以帶有1-3個(gè)取代基,該取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香基;雜芳基,該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基;(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲?;?、(C1-C6)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C6)烷基磺?;被被酋;?C1-C6)烷基羰基氨基;或者所述取代基中的兩個(gè)共同構(gòu)成亞甲二氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物,其特征在于該組合物包含有其中A和B選自芳香基的式Ⅰ化合物作為活性成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物,其特征在于該組合物包含選自下列的化合物,或它們的溶劑化物或它們與可藥用堿形成的鹽作為活性成分-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸-2-環(huán)己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸-2-(β-萘甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸-2-〔(4-氯苯基)甲基〕-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸-4-(4-氟苯基)-2-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(3,4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-環(huán)己基-4-氧代丁酸-4-苯基-2-〔(2-四氫呋喃基)甲基〕-4-氧代丁酸。
4.式Ⅰ化合物和它們的溶劑化物以及這些酸與堿形成的鹽
其中,基團(tuán)A和B彼此獨(dú)立地選自-單-、二-或三環(huán)的具有6-14個(gè)碳原子的芳香基;-選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的雜芳基;-具有1-14個(gè)碳原子的烷基;-具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基;-飽和的雜環(huán)基團(tuán),該雜環(huán)基團(tuán)選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基;基團(tuán)A和B可以帶有1-3個(gè)取代基,該取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香基;雜芳基,該雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基;(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲?;?、(C1-C6)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C6)烷基磺?;被?、氨磺?;?C1-C6)烷基羰基氨基;或者所述取代基中的兩個(gè)一起構(gòu)成亞甲二氧基;條件是,式Ⅰ化合物不包括其中B為未取代苯基而A是苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或環(huán)己基的那些化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物,該藥物組合物含有式(a)化合物作為活性成分。其中,基團(tuán)A和B彼此獨(dú)立并選自單-、二-或三環(huán)的具有6—14個(gè)碳原子的芳香基;雜芳基,該基團(tuán)選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基;含有1—14個(gè)碳原子的烷基;含有5—8個(gè)碳原子的環(huán)烷基;飽和的雜環(huán)基團(tuán),該雜環(huán)基團(tuán)選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基;它們的溶劑化物或所述酸與可藥用堿形成的鹽。
文檔編號(hào)C07D317/60GK1227538SQ97197180
公開(kāi)日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1997年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月16日
發(fā)明者G·莫伊內(nèi)特, L·多里, M·科戈特, P·麥澤雷, D·梅森格奧 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份有限公司
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