專利名稱：：一種正十二烷基三甲基氯化銨的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)院臨床檢查用試劑的合成工藝，具體地是一種正十二烷基三甲基氯化銨的合成工藝。正十二烷基三甲基氯化銨(英文名是n-dodecyltrimethylammoniumchloridc，簡寫為DTMAC)是一種委銨鹽類陽離子表面活性劑，具有優(yōu)良的兩親性(親水性和親脂性)，其分子式為CH3(CH2)10CH2N(CH3)Cl或n-C12H25N(CH3)3Cl，分子量為263.9，是白色粉狀固體，熔點246℃(分解)，極易潮解，易溶于水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿和N，N-二甲基酰銨等極性有機溶劑，難溶于苯、甲苯、環(huán)己烷、石油醚和乙酸乙酯等，在化學(xué)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域有廣泛的用途，近年來，在醫(yī)院臨床檢驗中成功地用作紅血球溶血，并將白血球三分類的主要試劑，日本東京化成工業(yè)株式會社(ToKyoKasei，KogyoCo.，Dtd)于本世紀(jì)八十年代末已生產(chǎn)這種產(chǎn)品，銷售價格昂貴，其生產(chǎn)工藝也末見報道，目前我國和大多數(shù)國家都進口該公司這一產(chǎn)品。根據(jù)有關(guān)文獻報道，正十二烷基三甲基氯化銨的合成路線主要有兩條(1)以正十烷基胺為基本原料合成，反應(yīng)方程式如下收率60％；(2)以正十二醇(目桂醇)為基本原料合成，反應(yīng)方程式如下收率60-70％；或收率99％；《見SolubitiesofDodecyl-AndOctadecylTrimethylAmmoniumChloridesinOrganidSolvents，J.Org.chem，l2，517(1947)》上述兩條合成路線比較(1)是以正十二烷基胺為原料合成正十二烷基三甲基氯化銨，要經(jīng)兩個反應(yīng)步驟，此法主要問題是正十二烷基胺原料市面無貨，進口產(chǎn)品價格比正十二醇貴幾倍，且反應(yīng)第一步收率低(60％)，反應(yīng)第二步要使用氯甲烷氣體，反應(yīng)設(shè)備要用高壓釜和鋼瓶(裝氯甲烷)，操作不便；(2)是以正十二醇為基本原料合成DTMAC，也要經(jīng)過兩個反應(yīng)步驟，第一步反應(yīng)是正十二醇制正十二烷基氯，經(jīng)典的方法是將正十二醇和氯化亞砜在縛酸劑吡啶存在下反應(yīng)，其收率低(60-70％)，由于使用過量的氯化亞砜(按摩爾比n-C12H25OH∶SOCl2＝1∶4)不僅提高了成本，又增加了后處理的困難，近年來改進的方法是用正十二醇和四氯化碳在三苯膦催化劑下反應(yīng)，雖然收率接近理論值(99％)，但因三苯膦價格昂貴(化學(xué)純1600元/公斤)，根本無生產(chǎn)價值。由正十二醇制備成正十二烷基氯后，要進一步將其與三甲胺反應(yīng)，才能合成DTMAC，這是由鹵代烷與叔胺反應(yīng)制備委銨鹽的經(jīng)典反應(yīng)，早在本世紀(jì)四十提供已有文獻《SolidPhasePhosphorusReaqents，ConvorsionofAlcoholstoAlkylChloridesJ.Org.Chem，40(11)，1669(1975)》綜述，認(rèn)為該反應(yīng)可在溶劑(如乙醇)或無溶劑存在下進行，可將反應(yīng)混合物在室溫下放置數(shù)天，或回流混合物數(shù)小時，或在密閉容器中加熱至80-125℃完成反應(yīng)，但文獻中沒報道其反應(yīng)條件?？傊畵?jù)文獻報道上述兩種合成路線存在一些諸如收率低、成本高、工藝復(fù)雜、難以工業(yè)化生產(chǎn)的問題。我國近幾年來相繼進行了一些委銨鹽類陽離子型表面活性劑(如3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨、聚二甲基烯丙基氯化銨、三乙基苯基氯化銨等)的研制，但尚未見正十二烷基三甲基氯化銨的合成方法報道。本發(fā)明的目的旨在針對我國這一領(lǐng)域的空白，克服目前合成DMTCA工藝中的缺陷，提出一種工藝簡便、成本降低、高收率、高純度的正十二烷基三基甲氯化銨的合成工藝。本發(fā)明的目的是以下述方式實現(xiàn)的一種正十二烷基三甲基氯化銨的合成工藝，依次經(jīng)兩個反應(yīng)步驟，第一步是正十二醇制正十二烷基氯，第二步反應(yīng)是正十二烷基氯與三甲胺在溶劑存在下反應(yīng)合成正十二烷基三甲基氯化銨，該合成工藝特點在于第一步是作用物正十二醇和氯化亞砜在酰胺系列催化劑、吡啶和石油醚存在下邊加熱，邊排廢氣，獲得高收率的中間體正十二烷基氯，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下第二步是正十二烷基氯與三甲胺在有機極性溶劑和封閉條件下加熱，獲得目標(biāo)產(chǎn)物正十二烷基三甲氯化銨，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下上述的反應(yīng)步驟第一步具體步驟依次是a、將正十二醇、吡啶、催化劑和石油醚依次加入四口燒瓶中，攪拌，加熱至50-70℃；b、將氯化亞砜慢慢滴入燒瓶中，控制排水量，將產(chǎn)生的廢氣不斷抽出，直到氯化亞砜滴完，使之在60-70℃溫度下持續(xù)反應(yīng)1.5小時，停止加熱，放置冷卻；c、將反應(yīng)液吸至分液漏斗中，依次用食鹽水-稀釋堿-食鹽水洗滌呈中性，用無水氯化鈣干燥，然后在常壓下蒸餾，先收回石油醚，待溫度升至258℃接收產(chǎn)品，收集沸程為258-261℃。上述的作用物正十二醇與氯化亞砜摩爾比為1∶0.8-1.3；正十二醇與吡啶的摩爾比1∶0.4；催化劑為N，N-二乙基甲酰胺，食鹽水為飽和食鹽水，稀釋堿為10-30％NaOH溶液。上述的第二步反應(yīng)步驟具體過程依次是a、先將氣化的三甲銨(2.2mol)通入有機極性溶劑中吸收，將正十二烷基氯加入高壓釜中，再將三甲胺溶液加入釜中，開動攪拌器，加熱使溫度控制在95°±5℃反應(yīng)；b、冷卻至室溫后，取出產(chǎn)品，甩干，再用無水乙醚洗滌兩次，甩干，真空干燥即得最后產(chǎn)品正十二烷基三甲基氯化銨。上述有機極性溶劑為乙腈，高壓釜壓力為～0.3MPa。本發(fā)明合成工藝具有以下優(yōu)特點1、高收率。第一步反應(yīng)(由n-C12H25OH合成n-C12H25Cl)收率達90-95％；第二步反應(yīng)(由n-C12H25Cl合成DTMAC)收率達90％。2、高純度。第一步反應(yīng)物n-C12H25Cl，其沸點為258-260℃。其IR圖譜說明，該產(chǎn)品沒有殘留原料n-C12H25OH峰(γOH3550～3200cm-1)；第二步反應(yīng)物DMTAC，其熔點為246℃(分解)，其IR、H-NMR圖譜與來自日本ToKyoKasei，KogyoCo.，Dtd樣品的標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致，其元素分析(測定Cl-)與Fe、Pb、As、SO42-等的數(shù)據(jù)均符合國家醫(yī)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。見表1武漢大學(xué)檢測中心檢測報告表1十二烷基三甲基氯化銨(樣品名稱)分析結(jié)果</tables>3、工藝簡單，第一步反應(yīng)在四口燒瓶中反應(yīng)，反應(yīng)時間縮短至4小時(文獻報道為7小時)，生成的n-C12H25Cl經(jīng)在分液漏斗中用飽和食鹽水和10-30％NaOH溶液洗滌至呈中性后，用無水CaCl2干燥，用常壓蒸餾即得合格產(chǎn)品；第二步反映在高壓釜中反應(yīng)數(shù)小時，冷卻后固體產(chǎn)品DTMAC即析出，離心過濾，用無水乙醚洗滌兩次，即得高純產(chǎn)品，無須重結(jié)晶。4、成本降低。主要是由以下措施降低成本，一是由n-C12H25OH合成n-C12H25Cl時，改進了投料比，即按摩爾比進行如下配料n-C12H25OH∶SOCl2＝1∶0.8-1.3n-C12H25OH∶C5H5N＝1∶0.4加少量N，N-二乙基甲酰胺作催化劑，加石油醚作溶劑，使制備n-C12H25Cl的成本大大降低；二是由n-C12H25Cl與(CH3)3N合成DMTAC時，采用極性強的乙腈作Sn2反應(yīng)的溶劑，即縮短了反應(yīng)時間(5-6小時)，又獲得高收率，從而大大降低了成本。下面參照附圖詳述本
發(fā)明內(nèi)容。圖1為本發(fā)明工藝合成的正十二烷基氯液體紅外光譜圖。圖2為日本東京化成工業(yè)株式會社(ToKyoKasei，KogyoCo.，Dtd)生產(chǎn)的正十二烷基三甲基氯化銨的紅外線標(biāo)準(zhǔn)圖譜。圖3為本發(fā)明工藝合成正十二烷基三甲基氯化銨紅外光譜圖。圖4為日本東京化成工業(yè)株式會社(ToKyoKasei，KogyoCo.，Dtd)生產(chǎn)的正十二烷基三甲基氯化銨核磁共振圖。圖5為本發(fā)明工藝合成正十二烷基三甲基氯化銨核磁共振圖。實施例(一)設(shè)備準(zhǔn)備5000ml四口燒瓶安裝在4000ml電熱包上，四口燒瓶上裝電動攪拌器、酒精溫度計、500ml恒壓滴液漏斗和45cm蛇形回流冷凝器，冷凝器上端接氯化鈣管，氯化鈣管通過安全瓶與水泵連接。(二)正十二烷基氯的合成工藝將正十二醇745g(4mol)、吡啶100ml(1.6mol)催化劑N，N-二乙基甲酰胺50ml和石油醚500ml依次加入四口燒瓶中，開動攪拌器，加熱至50-70℃，將恒壓滴液漏斗中裝的氯化亞砜523g(4.4mol)慢慢滴入，適當(dāng)控制水泵排水量，將產(chǎn)生的廢氣不斷抽出，約2小時氯化亞砜滴完，保持在60-70℃繼續(xù)反應(yīng)1.15小時，停止加熱，攪拌，放置冷卻，用虹吸管將反應(yīng)液吸入5000ml分液漏斗中，依次用飽和食鹽水-20％NaOH溶液-飽和食鹽水洗澤二次使之呈中性，再用無水CaCl2干燥，然后在常壓下蒸餾，先收回石油醚，待溫度升至258℃接收產(chǎn)品，收集沸程為258-261℃，產(chǎn)品為無色液體，沸點為260℃，重777g，收率95％，經(jīng)紅外光譜檢測(見圖1)，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。(三)正十二烷基三甲基氯化銨的合成工藝先將氣化的三甲按130g(2.2mol)通入乙腈中吸收，將409g(2mol)正十二烷基氯加入2000ml高壓釜(壓力為～0.3MPa)中，再將上述三甲銨溶液加入其中，立即封閉高壓釜，開動攪拌器，加熱至90±5℃反應(yīng)3小時，冷至室溫，取出產(chǎn)品，在離心機中甩干，再用無水乙醚洗2次，離心甩干后，放入真空干燥箱充分干燥，產(chǎn)品無須重新結(jié)晶，純度達99％，產(chǎn)品系白色固體，熔點240℃(分解)，重量496g，收率94％。產(chǎn)品純度用化學(xué)法測定，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通過元素分析、差熱分析、紅外光譜(圖2、3)、核磁共振(圖4、5)等現(xiàn)代手段確認(rèn)。權(quán)利要求1.一種正十二烷基三甲基氯化銨的合成工藝，依次經(jīng)兩個反應(yīng)步驟，第一步是正十二醇制正十二烷基氯，第二步反應(yīng)是正十二烷基氯與三甲胺在溶劑存在下反應(yīng)合成正十二烷基三甲基氯化銨，其特征在于該合成工藝第一步是作用物正十二醇和氯化亞砜在酰胺系列催化劑、吡啶和石油醚存在下邊加熱，邊排廢氣，獲得高收率的中間體正十二烷基氯，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下第二步是正十二烷基氯與三甲胺在有機極性溶劑和封閉條件下加熱，獲得目標(biāo)產(chǎn)物正十二烷基三甲氯化銨，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于所述的反應(yīng)步驟第一步具體步驟依次是a、將正十二醇、吡啶、催化劑和石油醚依次加入四口燒瓶中，攪拌，加熱至50-70℃；b、將氯化亞砜慢慢滴入燒瓶中，控制排水量，將產(chǎn)生的廢氣不斷抽出，直到氯化亞砜滴完，使之在60-70℃溫度下持續(xù)反應(yīng)1.5小時，停止加熱，放置冷卻；c、將反應(yīng)液吸至分液漏斗中，依次用食鹽水-稀釋堿-食鹽水洗滌呈中性，用無水氯化鈣干燥，然后在常壓下蒸餾，先收回石油醚，待溫度升至258℃接收產(chǎn)品，收集沸程為258-261℃。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成工藝，其特征在于所述的作用物正十二醇與氯化亞砜摩爾比為1∶0.8-1.3；正十二醇與吡啶的摩爾比1∶0.4；催化劑為N，N-二乙基甲酰胺。食鹽水為飽和食鹽水；稀釋堿濃度為10-30％。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于所述的第二步反應(yīng)步驟具體過程依次是a、先將氣化的三甲銨(2.2mol)通入有機極性溶劑中吸收，將正十二烷基氯加入高壓釜中，再將三甲胺溶液加入釜中，開動攪拌器，加熱使溫度控制在95°±5℃反應(yīng)；b、冷卻至室溫后，取出產(chǎn)品，甩干，再用無水乙醚洗滌兩次，甩干，真空干燥即得最后產(chǎn)品正十二烷基三甲基氯化銨。5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的合成工藝，其特征在于所述有機極性溶劑為乙腈，高壓釜壓力為～0.3MPa。全文摘要一種正十二烷基三甲氯化銨的合成工藝,采用正十二醇為起始原料,通過兩步反應(yīng)合成高純度、高收率的正十二烷基三甲基氯化銨,反應(yīng)第一步是正十二醇和氯化亞砜在催化劑、吡啶和石油醚存在條件下邊加熱,加排廢氣,獲得高收率的中間體正十二烷基氯;第二步是正十二烷基氯與三甲胺在有機極性溶劑和封閉條件下加熱,獲得目標(biāo)產(chǎn)物正十二烷基三甲氯化銨,本合成工藝具有高收率、高純度、工藝簡便、成本降低的特點,填補了我國該領(lǐng)域空白。文檔編號C07C209/00GK1194974SQ9710905公開日1998年10月7日申請日期1997年3月27日優(yōu)先權(quán)日1997年3月27日發(fā)明者吳萱階,李鳳言,吳稚敏,王富華,陳懷勇申請人:武漢挪亞科技有限公司