專利名稱：從水溶液進(jìn)行α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在避免在結(jié)晶體系中出現(xiàn)湍動(dòng)情況下通過(guò)傳導(dǎo)冷卻從水溶液進(jìn)行α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(以后也稱為糖精或“APM”)的結(jié)晶的方法。
糖精即α-二肽酯L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(“APM”)，是一種主要的合成低熱量甜味劑，其甜度約為蔗精的200倍。另外其具有好的味型如沒(méi)有苦的回味。這種甜味劑在眾多產(chǎn)品中使用如軟飲料，糖果，臺(tái)面增甜劑、藥品等。
糖精可通過(guò)各種已知的途徑制備。例如通過(guò)(N-保護(hù)的)L-天冬氨酸或其酐和苯丙氨酸或其甲酯化學(xué)偶合然后如仍需要可選地除去保護(hù)基，通過(guò)酯化獲得APM。這種方法的例子公開(kāi)在例如US-A-3786039中。在糖精的化學(xué)偶合過(guò)程中，通常有效大量的β-APM作為副產(chǎn)物形成，所需α-APM經(jīng)常通過(guò)例如形成APM·HCl鹽和中和結(jié)晶得到。這種方法不可避免地導(dǎo)致大量鹽的產(chǎn)生。
另外也有制備APM的酶法，例如通過(guò)N-保護(hù)的L-天冬氨酸和DL-苯丙氨酸甲酯選擇性偶合而形成LL-α-二肽衍生物并隨后轉(zhuǎn)變成APM。這種方法被描述在例如USA-4116768中。
在任何工業(yè)APM生產(chǎn)方法中，其最終處理步驟之一是從含APM的溶劑中獲得結(jié)晶態(tài)的APM，其中也產(chǎn)生其它反應(yīng)(副)產(chǎn)物和/或分解產(chǎn)物。通常所述溶劑是含水溶劑，可以是水，也可以是水與最高含量為25％(重量)的可與水混溶的有機(jī)溶劑特別是一至三個(gè)碳原子的低級(jí)醇的混合溶劑。因此本文所用的術(shù)語(yǔ)“(含)水的”精指“水或最高含約25％(重量)C1-3醇的水”。
從水溶液結(jié)晶APM的方法描述于EP-A91787(此后也稱為’787)中。按照該方法結(jié)晶出APM，至少結(jié)晶過(guò)程的主體，采用了沒(méi)有產(chǎn)生強(qiáng)制流的冷卻用傳導(dǎo)傳熱，即在避免了水系統(tǒng)中出現(xiàn)湍動(dòng)的條件下進(jìn)行。該方法需要特殊設(shè)備，并且當(dāng)起始于具有約1％(重量)或以上的APM濃度的APM的水溶液時(shí)，伴隨適當(dāng)?shù)睦鋮s，會(huì)導(dǎo)致汽水粉狀假固相的形成。這種假固相總是在結(jié)晶后APM結(jié)晶濃度為1％(重量)或更高時(shí)出現(xiàn)。
這可很容易地通過(guò)將APM的(熱的)水溶液(含1％(重量)或以上的APM)置于冰箱或甚至室溫下讓其在燒杯中結(jié)晶而形成APM晶體來(lái)證明。結(jié)晶后一旦翻轉(zhuǎn)燒環(huán)，可以看到所有溶劑均留在假固相中，在沒(méi)有破壞假固相的情況下不能從中排掉。
這種假固相的形成使得這種靜態(tài)結(jié)晶方法相當(dāng)不適合于工業(yè)應(yīng)用。特別是它不容許在一個(gè)器皿中進(jìn)行結(jié)晶、固-液分離、晶體洗滌和干燥。此外，如此獲得的晶體的脫水仍被相信是不能令人滿意的；例如，通過(guò)在800G下離心只能達(dá)到約30-35％。這些是這種先有技術(shù)方法的重要缺點(diǎn)。
因此，本發(fā)明的目的是提供在避免結(jié)晶體系中的湍動(dòng)的情況下通過(guò)傳導(dǎo)冷卻從水溶液進(jìn)行APM的結(jié)晶的改良方法，該方法提供了在一個(gè)容器中進(jìn)行結(jié)晶、固-液分離、晶體洗滌和干燥的可能性。本發(fā)明方法的另一目的是提供在離心中具有改良的固-液行為的APM晶體。
只要采用在避免結(jié)晶體系中湍動(dòng)的情況下通過(guò)傳導(dǎo)冷卻從水溶液進(jìn)行α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯結(jié)晶的方法，在相當(dāng)于總結(jié)晶體系0.1％(重量)以上的選自C3-8酮的一種酮的存在下將溫度冷卻至不低于10℃的水平，對(duì)每種酮來(lái)說(shuō)選擇酮的量和溫度水平使在結(jié)晶開(kāi)始便呈現(xiàn)均勻的溶劑體系并獲得α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯晶體的敞開(kāi)的可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，就可以達(dá)到上述目的。
本方法提供了通過(guò)冷卻從其水溶液結(jié)晶APM的改良的優(yōu)秀途徑，提供了具同等程度或甚至更好的晶體性質(zhì)的APM的靜態(tài)結(jié)晶的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)提供了APM的靜態(tài)結(jié)晶方法的工業(yè)應(yīng)用方面的另外優(yōu)點(diǎn)，特別是，現(xiàn)已使在一個(gè)器皿(盡管是特殊規(guī)定的)中進(jìn)行APM的結(jié)晶、固-液分離、晶體洗滌和干燥成為可能，在離心中可以獲得改良的固-液分離。
因此本發(fā)明涉及在避免在結(jié)晶體系中湍動(dòng)下通過(guò)傳導(dǎo)冷卻從水溶液結(jié)晶APM的方法，其中伴隨著相應(yīng)于總結(jié)晶體系1％(重量)以上的選自C3-8酮的一種酮的存在下將溫度冷卻至不低于10℃的水平而進(jìn)行結(jié)晶過(guò)程，對(duì)每一種酮均選擇酮的量和溫度水平從而在結(jié)晶開(kāi)始處提供均勻的溶劑體系，并獲得APM晶體的敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
此中所用的術(shù)語(yǔ)“敞開(kāi)的可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”是指按照本發(fā)明獲得的結(jié)晶糖精產(chǎn)物的整體結(jié)構(gòu)。它涉及沒(méi)在以前討論過(guò)的新的糖精產(chǎn)物和其性質(zhì)。在先有技術(shù)的糖精結(jié)晶方法中，要么形成所謂“汽水粉狀假固相”(如上所述，它是根據(jù)不可排出溶劑的)或是通過(guò)過(guò)濾、離心等確實(shí)可將大多數(shù)母液分離而獲得的晶體淤漿，但其結(jié)晶狀物接著會(huì)轉(zhuǎn)化成或多或少壓緊的晶體塊。相反，按照本發(fā)明的敞開(kāi)的可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可排出溶劑(即，大部分母液特別是30％(重量)以上的母液可純粹通過(guò)重力從中排出，如果適當(dāng)?shù)貙⒍栊詺怏w在減壓、常壓或甚至高壓下通過(guò)得到的晶體結(jié)構(gòu)，甚至可排出高得多百分比的母液)。盡管維持其“表現(xiàn)總晶體體積”所得到的(排母液后)結(jié)晶產(chǎn)物的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)具有非常敞放的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)可有利地在依靠將一般為60-100℃的加溫惰性氣體通過(guò)產(chǎn)物而將產(chǎn)物干燥的過(guò)程中利用，惰性氣體通過(guò)產(chǎn)物不會(huì)影其整體結(jié)構(gòu)和其表面總晶體體積。這歸功于按照本發(fā)明的結(jié)晶的具體方法。當(dāng)然了可采用其它干燥方法代替將惰性氣體通過(guò)排液后獲得的結(jié)晶產(chǎn)品的網(wǎng)狀系統(tǒng)的方法，如在減壓(真空)條件下將熱導(dǎo)入所述體系中的方法或微波干燥法等。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法的其它優(yōu)點(diǎn)，包括結(jié)晶產(chǎn)物的溶解時(shí)間明顯改善以及其靜電性質(zhì)的很大改善，這可例如在稱為“匙測(cè)”(spoon-test)(其細(xì)節(jié)在本文的實(shí)驗(yàn)部分描述)的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，后者可有利于糖精的一些具體應(yīng)用如用于口香糖。
應(yīng)指出，在先有技術(shù)中已描述的各種糖精的經(jīng)晶過(guò)程，特別是以制備大單晶(為x-射線晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定等)為目的的結(jié)晶過(guò)程，在具體酮和其它有機(jī)/或無(wú)機(jī)物存在下發(fā)生。但是在這些方法中，沒(méi)有一種可觀察到“敞開(kāi)的可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”的出現(xiàn)，一般這些方法會(huì)得到極細(xì)針狀或纖維狀的糖精晶體。
首先參考Hatado等人的一文章(J.Am.Chem.Soc.1985，p4279-4282)，它們已成功地在毫升范圍和讓晶體生長(zhǎng)兩周而制備出適合于x-線結(jié)晶學(xué)研究的大的糖精晶體，但這只是從具體的四元溶劑體系(水、乙醇、丙酮和二甲亞砜)獲得；其它的二元和三元溶劑系統(tǒng)好象并不適合制備合適的晶體。
此外，也已建議用有機(jī)助溶劑特別是低級(jí)醇提高糖精的溶解度，從而在冷卻后提高糖精晶體產(chǎn)量；或者它們被建議用來(lái)改善結(jié)晶混合物的物理性質(zhì)。在AT-8601597-A(發(fā)表號(hào)15-12-1991)中，描述了一制備糖精的相當(dāng)復(fù)雜的方法；在其實(shí)驗(yàn)部分的C部分，附帶性地展示了在丙酮存在下糖精的結(jié)晶；但是在該方法中，糖性鹽酸鹽在水/丙酮中的懸浮液被中和至pH4.7而形成糖精的懸浮液，其在冰浴中冷卻12小時(shí)。這種糖精的晶體性質(zhì)相當(dāng)差，在該過(guò)程中沒(méi)有觀察到糖精晶體的“敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”。此中所述的“在酮存在下結(jié)晶……”是指酮應(yīng)在結(jié)晶開(kāi)始前就存在。這可通過(guò)二種途徑達(dá)到，一是以糖精在水的混合溶劑中的熱溶液開(kāi)始結(jié)晶過(guò)程，可選地含有不超過(guò)約25％(重量)的C1-3醇和適量的所選的酮，二是在成核開(kāi)始和第一粒糖精晶體形成前在不引起糖精溶液中明顯的湍動(dòng)的情況下加入所述酮。當(dāng)然，另外的酮可在結(jié)晶期間小心地加入而不致引起明顯的湍動(dòng)。但是，最好所有所用的丙酮在結(jié)晶開(kāi)始前就存在，溶劑系統(tǒng)為均一系統(tǒng)。
在本發(fā)明方法中適用的酮選自C3-8酮。一般來(lái)說(shuō)這些酮在環(huán)境溫度下具有每1000克水1克以上的溶解度，如果酮的量相應(yīng)于結(jié)晶系統(tǒng)總量來(lái)說(shuō)不超過(guò)0.1％(重量)，就可和APM水溶液表成均一的溶劑混合物。此中所述的結(jié)晶體系是指發(fā)生結(jié)晶的溶液(或結(jié)晶時(shí)淤漿)的總量，即溶劑、APM和其它存在物質(zhì)的總量。
所述酮特別包括2-丙酮(丙酮)、2-丁酮、甲乙酮(MEK)、2-戊酮、3-戊酮、甲基異丙基酮、2-己酮、3-己酮、乙基異丙基酮、甲基仲丁基酮、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基叔丁基酮、甲基異戊基酮、甲基叔戊基酮、甲基新戊基酮、乙基仲丁基酮、乙基異丁基酮、乙基叔丁基酮、2-庚酮、3-庚酮、4-庚酮、二異丙基酮、乙基異戊基酮、乙基叔戊基酮、乙基新戊基酮和各種C8酮。環(huán)酮如環(huán)戊酮和環(huán)己酮，以及二酮如2，4-戊二酮(“acac”)，2，5-己二酮、1，4-環(huán)己二酮、1，3-環(huán)己二酮和不飽和酮如環(huán)戊烯酮、3-環(huán)己烯酮與4-辛烯-2-酮，或其混合物也適合于本發(fā)明的實(shí)踐。適用的酮也可含一個(gè)或多個(gè)其它取代基，如羥基、甲氧基鹵素。
在特定的酮中，丙酮、MEK、MIBK和2，5-己二酮是適用的，丙酮和MIBK是特別適用的，這是因?yàn)樗鼈兊挠行院鸵子谔幚?，也因?yàn)樗@得的“敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”是非常高質(zhì)的，MIBK是最優(yōu)選的，因?yàn)樵诮Y(jié)晶系統(tǒng)中即使是非常低水平的MIBK，更具體地說(shuō)即使在約0.1-2.0％(重量)的水平也能獲得良好的效果。當(dāng)使用丙酮時(shí)，優(yōu)選使用占結(jié)晶體系約1.0％甚至最高達(dá)20.0％(重量)的較大量的丙酮。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易決定多少量丙酮可得到最好的結(jié)果。
最令人驚異的是按照本發(fā)明方法獲得了糖精的令人滿意的“敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”。如果類似于本發(fā)明方法的結(jié)晶過(guò)程在例如75/25的結(jié)晶時(shí)沒(méi)有酮的水/甲醇的APM溶液中進(jìn)行，形成的是非可排性汽水粉。醛、酯等代替酮使用導(dǎo)致差的結(jié)果；應(yīng)指出在使用醛的情況下確實(shí)發(fā)生結(jié)晶；但是，所形成的晶體是糖精的Schiff堿和代替糖精晶體的醛的晶體。
正象上面所解釋的，術(shù)語(yǔ)含水溶劑是指水或水與含量不高于約25％(重量)的可與水混溶的有機(jī)溶劑如C1-3醇的混合溶劑。此外，低級(jí)醇的存在在后面處理步驟如象通過(guò)在真空下的去除溶劑來(lái)進(jìn)行淤漿的后處理中是有利的。但是使用混合溶劑的主要優(yōu)點(diǎn)是在初始溶液中可獲得較高的(溶解的)APM的濃度。
為達(dá)到好的結(jié)果，APM熱的水(初始)溶液的溫度最好至少為40℃，此中APM濃度至少達(dá)2.5％。如果熱的水溶液的溫度低于40℃，結(jié)晶產(chǎn)量會(huì)變得得太低；同樣，如果其中APM的濃度太低，在最終獲得的敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)方面將不會(huì)獲得滿意的結(jié)果，或甚至將發(fā)現(xiàn)所獲針狀晶體非常差的晶本性質(zhì)(參見(jiàn)例如J.Chem.Biotech，43，71-82(1988))。如果在初始溶液中APM濃度太高，可排液性會(huì)顯著降低。但這取決于初始溶液的組成。一般來(lái)說(shuō)，APM的濃度不超過(guò)7％可維持好的可排液性。
APM含水(初始)溶液的pH并不十分重要，但應(yīng)優(yōu)選地位于3.5至6.5的范圍，接近APM的等電點(diǎn)即pH5.2則更好。更指出對(duì)于單獨(dú)的水溶液，pH值是精確限定的。在一種或多種助溶液存在的情況下，則沒(méi)那么精確限定。
有利地冷卻使溫度達(dá)到約15至30℃的水平，但不低于10℃。由于間接冷卻在所述體系中產(chǎn)生最少湍動(dòng)，所以最好通過(guò)間接冷卻來(lái)進(jìn)行冷卻。這里所指的間接冷卻是指在通過(guò)結(jié)晶設(shè)備的部分或全部壁形成的熱交換表面區(qū)域的冷卻；優(yōu)選使用一個(gè)容器最好是管狀容器來(lái)容納含水的APM溶液和丙酮。明顯也可使用共它類型的設(shè)備；例如可使用冷卻帶結(jié)晶器，其有一結(jié)晶區(qū)，還有另外區(qū)域用于排液和/或過(guò)濾和用于洗滌晶體結(jié)構(gòu)以及可選地將惰性氣體通過(guò)結(jié)晶產(chǎn)物。在該過(guò)程中也可應(yīng)用真空。
所設(shè)計(jì)的發(fā)生結(jié)晶的設(shè)備和器皿最好是能提供足夠大的冷卻/傳熱區(qū)域如壁和/或內(nèi)件；也應(yīng)該有排液時(shí)在設(shè)備或器皿中保留敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的設(shè)備；可選地，也可提供將惰性氣體通過(guò)晶體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的裝置和/或在排液和可選的深處理階段后干燥的和破壞敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的設(shè)備。
尤其是，當(dāng)使用一個(gè)容器時(shí)，優(yōu)選這樣的實(shí)施方案其中如果存在冷卻內(nèi)件，則其可從結(jié)晶物除去而不會(huì)有由于剝落而產(chǎn)生問(wèn)題，同時(shí)用于在該器皿中保留敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的裝置可在將該器皿排空前除去。
在設(shè)備中用于冷卻結(jié)晶系統(tǒng)的冷卻劑的溫度大多在-10℃至+20℃之間。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易按照所用設(shè)備、熱的含水APM溶液的溫度和酮的類型和量來(lái)決定最佳條件。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，所用的酮量依所用酮的類型而定，它應(yīng)能有效地產(chǎn)生APM晶體的敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。如果所用酮的量太少，將得到“汽水粉狀”的假固相，最好也只能得到具有差的排液性質(zhì)的晶體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，也就是只有30％以下的母液可通過(guò)重力排出的網(wǎng)狀態(tài)結(jié)構(gòu)。如果太多的酮被用于二層體系，會(huì)出現(xiàn)所有其內(nèi)在的問(wèn)題。最好所用酮的量是能使溶劑體系成為均一體系的量。
結(jié)果體系最好保持在低或可以忽略的攪動(dòng)或機(jī)械狀動(dòng)條件下，以允許有足夠時(shí)間進(jìn)行結(jié)晶。
水相最好是在體系溫度已達(dá)到成核溫度后應(yīng)保持沒(méi)有機(jī)械攪拌等至少15分鐘的平均時(shí)間。使結(jié)晶持續(xù)進(jìn)行。在所述的停留時(shí)間中形成APM晶體的一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其尤其或強(qiáng)或弱地取決于存在糖精的量，但是按照本發(fā)明它可容易地排液從而只通過(guò)重力就可從晶體除去25％(重量)以上的溶劑；如果需要，排液后保持的晶體網(wǎng)狀態(tài)結(jié)構(gòu)可容易地通過(guò)機(jī)械處理破壞。無(wú)論如何，按照本發(fā)明地形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不同于靜態(tài)結(jié)晶中形成的汽水粉狀假固相在燒杯中，所形成的后者在燒杯倒置時(shí)會(huì)保留所有的含水溶劑。
如上指出，排液后的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞后可選地進(jìn)一步直接或間接冷卻。通過(guò)這種深冷卻可提高所獲的晶體產(chǎn)量。這可通過(guò)兩條途徑來(lái)達(dá)到，一是將結(jié)晶設(shè)備的底部進(jìn)一步冷卻，二是將其晶體淤漿導(dǎo)到另一器皿中冷卻至0-20℃的較低溫度，并在所述的另一器皿中進(jìn)行一步結(jié)晶。然后最好將所述的進(jìn)一步結(jié)晶在攪拌下進(jìn)行，因?yàn)檫@提高了冷卻速率和單位時(shí)間的晶體產(chǎn)量。這樣明顯地獲得了晶體的較高產(chǎn)量而沒(méi)有在晶體大小和性質(zhì)方面的負(fù)面影響。
從第一排液步驟獲得的母液也可進(jìn)一步冷卻以從中回收APM(但當(dāng)然，在這種情況下第二次結(jié)晶的晶體性質(zhì)是較差的)；但是這種APM可再溶解并再在本發(fā)明的過(guò)程中使用以提高總結(jié)晶產(chǎn)量。
在按本發(fā)明的APM的結(jié)晶和排液以及可選地進(jìn)一步用惰性氣體處理后，所獲的APM晶體淤漿可被洗滌并在需要時(shí)在同一器皿中干燥，其在水相中殘存的有機(jī)溶劑可通過(guò)本身已知的方法如蒸發(fā)來(lái)除去。
現(xiàn)在本發(fā)明將進(jìn)一步通過(guò)下面非限定性的實(shí)驗(yàn)和對(duì)比實(shí)施來(lái)說(shuō)明。
實(shí)驗(yàn)和比較實(shí)驗(yàn)1-22一系列以酮存在下各種含水糖精溶液為基礎(chǔ)的結(jié)晶實(shí)(1-13號(hào))在200ml燒杯(內(nèi)徑5.8cm的玻璃燒杯)中進(jìn)行以測(cè)定所獲敞開(kāi)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的可排液性。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中通過(guò)將已知量的所選酮加入到已加熱至65℃的已知量的去離子水(或軟化水./甲醇混合物)中來(lái)制備約65℃的熱的溶劑混合物；然后立即加入預(yù)定量的結(jié)晶糖精，輕輕攪拌使其溶解于溶劑混合物中，然后在燒杯上蓋上塑料板以減小溶劑蒸發(fā)的影響。這樣獲得的均一的糖精溶液具有如表1所示的組成。通過(guò)將燒杯置于調(diào)節(jié)到21℃溫度的房?jī)?nèi)一夜來(lái)使每一溶液結(jié)晶。
然后如下進(jìn)行排液性測(cè)定除去所蓋的塑料板后，以和水平面成30°的角度放置每個(gè)燒杯，燒杯的開(kāi)口向下通過(guò)經(jīng)常使燒杯的中軸旋轉(zhuǎn)約90°度而讓母液從所獲的結(jié)晶物中排出。通常30分鐘可很好完成的從結(jié)晶物排除母液(M.L)的過(guò)程基本完成后，將剩下的結(jié)晶物稱重。然后將剩下的結(jié)晶物在60℃烘箱干燥。通過(guò)將排放母液的毫升數(shù)除以排液和干燥所除溶劑的總毫升數(shù)來(lái)計(jì)算以百分為單位的排液率。其結(jié)果列于表1中。
為比較起見(jiàn)，也列出了一些以同樣方式進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)(比較實(shí)驗(yàn)14-22)，但其中一些條件是不同的，諸如沒(méi)有加入酮、或使用超高濃度的糖精、或冷卻至10℃以下等實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)也總結(jié)于表1中。因?yàn)樵谶@些測(cè)定中沒(méi)有觀察到排液，所以沒(méi)有進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)量。
注所有涉及的試驗(yàn)除19-22號(hào)比較試驗(yàn)冷卻至3℃外，其余均冷卻至21℃。
在表中，“ac”表示丙酮，“MIBK”表示甲基異丁酮，“MeOH”表示甲醇，“IPA”表示異丙醇。表1實(shí)驗(yàn)溶劑組成 APM M.L. 干燥除去 排液率 APM號(hào)(g) (g) 排液量的溶劑(％) 回收率1(g)(g) (％)1水 180.62 7.99 125.20 63.8066.2480.43ac 10.052水 166.82 8.02 155.30 29.1084.2277.54ac 19.973水 158.22 8.00 165.20 20.3089.0673.85ac 29.964水 177.64 12.00 76.80109.5041.2292.42ac 10.115水 158.04 12.02 142.40 42.8076.8984.51ac 29.996水 150.24 11.99 116.10 68.1063.0387.31ac 39.817水 191.75 8.28 148.57 41.3478.2374.48MIBK 0.208水 191.45 8.28 147.97 41.8677.9579.11MIBK 0.519水 190.95 8.28 158.60 32.1383.1576.23MIBK 1.0010 水 190.45 8.28 158.31 32.2783.0778.74MIBK 1.5011 水 189.95 8.28 151.88 38.5779.7582.12MIBK 2.0012 水 168.00 10.00 127.43 64.2266.4983.50MIBK 2.00MeOH 20.0013 水 168.00 10.00 94.67 96.6949.4786.70MIBK 2.00IPA 20.001該數(shù)字包括干燥時(shí)結(jié)晶的APM表1(續(xù))比較例14 水185.22 7.99 無(wú)排液15 水176.30 12.48 無(wú)排液MeOH9.8416 水126.44 12.21 無(wú)排液ac 14.0517 水118.34 12.25 無(wú)排液ac 20.9018 水108.44 12.21 無(wú)排液ac 27.9419 水131.15 9.10 無(wú)排液ac 6.7820 水122.15 9.00 無(wú)排液ac 14.0421 水119.05 8.98 無(wú)排液ac 21.2722 水113.75 8.97 無(wú)排液ac 28.24實(shí)驗(yàn)和比較實(shí)驗(yàn)23/23A在可通過(guò)位于燒杯中心的24mm口徑開(kāi)口進(jìn)行底部排液的帶塞的2.5升燒杯(直徑14.4cm；玻璃)中裝入65℃的2350g軟水和25gMIBK組成的溶劑混合物，伴隨著輕輕攪拌將125gAPM溶解其中，用塑料板蓋上燒杯以減少溶劑蒸發(fā)的影響。將該溶液在沒(méi)有攪動(dòng)的情況下在室溫(21℃)下放置過(guò)夜讓其結(jié)晶。然后除下塞子，收集只靠重力排出的母液。在約30分鐘時(shí)間中如此獲得的母液的量是1656g。在燒杯中保留了“敞開(kāi)的可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”濕晶體物，它占據(jù)著和原結(jié)晶體系同樣的體積。然后將熱至約65℃的慢氮?dú)饬鲝捻敳客麓颠^(guò)結(jié)晶物；將結(jié)晶物這樣干燥過(guò)液，在該步驟中再除去了740g溶劑。其排液百分?jǐn)?shù)是69.12％。這樣獲得的產(chǎn)品具有非常短的溶解時(shí)間*，溶解99％的晶體無(wú)需3分鐘。潤(rùn)濕該產(chǎn)品幾乎不需時(shí)間。
*注通過(guò)間接法即電導(dǎo)率測(cè)定法測(cè)定了該實(shí)驗(yàn)和比較實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品的溶解時(shí)間。將200ml軟水加入到250ml器皿中，調(diào)溫至20℃，至700rpm速度的40mm磁力攪拌器的攪拌下加入1.40gAPM。用Lauda型Pt80探針和Philips9510/65池(池常數(shù)1.0)測(cè)定電導(dǎo)率。盡管電導(dǎo)率絕對(duì)值可能會(huì)依樣品中離子雜質(zhì)水平不同而不同，但該方法提供了測(cè)定溶解時(shí)間的易行的間接方法。99％的溶解相當(dāng)于電導(dǎo)率最大變化的99％。
相反，當(dāng)同樣的實(shí)驗(yàn)在缺乏MIBK的情況下進(jìn)行時(shí)(23A)，觀察到只有10％以下非常少的排液，在相同設(shè)備中不可能達(dá)到干燥。按照同樣溶解測(cè)定的總?cè)芙鈺r(shí)間更長(zhǎng)，溶解99％約需6分鐘。
此外，在實(shí)驗(yàn)23和23A中獲得的干燥后產(chǎn)品的靜電行為通過(guò)所謂的“匙測(cè)”進(jìn)行測(cè)定。在該測(cè)定中30gAPM(在20℃和30％相對(duì)濕度預(yù)置24小時(shí)后)被裝入到聚乙烯薄膜的塑料袋中。用一干凈的不銹鋼匙放入袋中將APM攪拌10秒種。然后將匙裝滿粉后拿出，然后通過(guò)輕搖匙5秒鐘而將匙中的內(nèi)容物再裝入袋中。用重量法測(cè)定仍粘附于匙上的APM量，再將匙弄干凈。將該測(cè)定重復(fù)多次。
對(duì)于實(shí)驗(yàn)23的產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，附著于匙上的APM平均量是9.1±3.8mg，對(duì)于實(shí)驗(yàn)23A的產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，則是21.5±5.9mg。差異是非常顯著令人驚異的。
實(shí)施例24將兩份65℃由752g軟水和8gMIBK組成的溶劑混合物裝入兩個(gè)1.0升燒杯(口徑9.0cm，玻璃)中，伴隨輕輕攪拌溶入40gAPM，用塑料板蓋上燒杯以減少溶劑蒸發(fā)的影響。將燒杯在設(shè)在22℃的房?jī)?nèi)沒(méi)有攪動(dòng)的情況下放置過(guò)夜而進(jìn)行結(jié)晶。在22℃下用匙輕輕攪拌5分鐘以將這些獲得的“敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”結(jié)晶物破碎而形成淤漿。第一個(gè)燒杯的淤漿被用來(lái)通過(guò)在ΔP＝0.1巴和22℃下用片測(cè)法(leaf-testmethod)測(cè)定所獲得晶體的具體抗結(jié)塊性，其值為4.27×107m/kg。第二燒杯的淤漿伴隨攪拌，在一器皿中在約一小時(shí)內(nèi)被進(jìn)一步冷卻至10℃，在所述的進(jìn)一步冷卻步驟后，在ΔP＝0.1巴和10℃下，獲得的晶體的具體抗結(jié)塊性是7.0×107m/kg。這樣根據(jù)深冷卻后具體的抗結(jié)塊性，晶體操持著優(yōu)質(zhì)。
實(shí)驗(yàn)和比較實(shí)驗(yàn)25/25A制備具有下面組成7510g 65℃的APM溶液(澄清并均勻)7085g軟水、75g MIBK和377g APM。該溶液被分成每份約2.5升的3份，各裝入2.5升燒杯(口經(jīng)14.4cm；玻璃)中。所有燒杯均用塑料板蓋好以減少溶劑蒸發(fā)的影響。在調(diào)至22℃的空調(diào)房中在沒(méi)有攪動(dòng)的情況下將燒杯放置一液而使溶液結(jié)晶。通過(guò)在22℃用一茶匙輕輕攪拌5分鐘來(lái)打破這樣獲得的“敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”結(jié)晶物而形成淤漿。分別將這些淤漿在一個(gè)Δp＝0.5巴的0.01m2布氏漏斗上和在離心機(jī)(型號(hào)CEPA)；直徑20cm；高度11cm；轉(zhuǎn)速2677rpm，離心5分鐘)中測(cè)定其過(guò)濾性質(zhì)。同時(shí)也行其它相同(25A)但沒(méi)有MIBK的相同實(shí)驗(yàn)以進(jìn)行比較。
已觀察到通過(guò)布氏過(guò)濾方法，溶劑可分別從在該實(shí)驗(yàn)和比較實(shí)驗(yàn)獲得的淤漿除去74.3％和70％的濕塊水分。這就是說(shuō)對(duì)于沒(méi)有MIBK獲得的淤漿稍好。
但是在離心試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了有支持本發(fā)明方法的令人驚異而顯著的差異將使用MIBK獲得的產(chǎn)物離心后的濕塊中含24％的水分，而沒(méi)有使用MIBK獲得的后物離心后含31％的水分。因此，按本發(fā)明方法的產(chǎn)物非常適合于離心；這使得在洗滌和進(jìn)一步干燥方面得到了有效節(jié)約。
權(quán)利要求
1.在避免結(jié)晶體系湍動(dòng)的情況下通過(guò)傳導(dǎo)冷卻從水溶液進(jìn)行α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯結(jié)晶的方法，伴隨著在相當(dāng)于總結(jié)晶體系0.1％(重量)以上的選自C3-8酮的一種酮的存在下將溫度冷卻至不低于10℃的水平，選擇相應(yīng)于每種酮的用量和溫度水平而使在結(jié)晶開(kāi)始時(shí)呈現(xiàn)均相溶劑體系，并獲得α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯結(jié)晶體的敞開(kāi)的可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中結(jié)晶后至少30％(重量)存在的母液通過(guò)重力從所獲得的α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯晶體的敞開(kāi)可排網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中被排除。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中另外使最好已加溫至60-100℃的惰性氣體通過(guò)所得到的晶體結(jié)構(gòu)。
4.按照權(quán)利要求2和3中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述處理在減壓下進(jìn)行。
5.按照權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中進(jìn)行α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯結(jié)晶的水溶液的溫度結(jié)晶開(kāi)始前至少為40℃，該溶液含有至少2.5％(重量)的α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯。
6.按照權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述水溶液的pH值在3.5至6.5的范圍內(nèi)，最好接近5.2。
7.按照權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中進(jìn)行傳導(dǎo)冷卻直至溫度達(dá)到15-30℃。
8.按照權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述傳導(dǎo)冷卻在結(jié)晶開(kāi)始后至少進(jìn)行15分鐘。
9.按照權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述酮選自2-丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮和2，5-己二酮。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中所述酮是相當(dāng)于占總結(jié)晶體系約1.0-20.0％(重量)的丙酮或占總結(jié)晶體系0.1-2.0％(重量)的甲基異丁基酮。
11.按照權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中在結(jié)晶開(kāi)始前至至少有0.1％(重量)的酮(基于總結(jié)晶體系計(jì))被加入到結(jié)晶體系中。
12.按照權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中在至少30％(重量)的母液被排放后獲得的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被進(jìn)一步冷卻至0℃或更高。
13.按照權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中將所收集的母液冷卻以通過(guò)結(jié)晶回收另外的α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯，從而從母液獲得的糖精晶體被循環(huán)回將在權(quán)利要求1的方法中所使用的溶液中。
全文摘要
本發(fā)明涉及在避免結(jié)晶體系湍動(dòng)的情況下通過(guò)傳導(dǎo)冷卻從水溶液進(jìn)行α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯結(jié)晶的方法，伴隨著在相當(dāng)于總結(jié)晶體系的至少0.1％(重量)以上的選自C
文檔編號(hào)C07K5/00GK1143649SQ9610886
公開(kāi)日1997年2月26日 申請(qǐng)日期1996年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月30日
發(fā)明者M·P·W·M·里卡斯, A·P·M·弗林津 申請(qǐng)人:荷蘭加甜劑公司