專利名稱：具有誘導下丘腦作用的新的雄甾烯的制作方法
背景技術：
相關申請案的介紹本申請是1993年9月28日提出的申請案為08/127,908的申請的部分后續(xù)申請，而后者又為1992年6月24日提出的申請?zhí)枮?7/903,604的U.S.專利申請的部分繼續(xù)申請，后者又為1991年5月31日提出的申請?zhí)枮?7/708,936的U.S.專利申請的繼續(xù)，后者又為1991年1月7日提出(現(xiàn)已放棄)的申請?zhí)枮?7/638,185的U.S.專利申請的部分繼續(xù)申請。
本申請也涉及申請?zhí)枮?7/903,604的U.S.專利申請的另一部分繼續(xù)申請，1993年6月15日提出的申請?zhí)枮?8/077,359的U.S.專利申請，涉及1992年6月24日提出，標題為“作為改變?nèi)祟愊虑鹉X功能的神經(jīng)化學引發(fā)劑的雌甾烯甾族化合物以及有關的藥物組合物和方法”的，申請?zhí)枮?7/903,525的共同轉(zhuǎn)讓，未決的U.S.專利申請(1991年5月31日提出的申請?zhí)枮?7/707,862的U.S.專利申請的部分繼續(xù)申請，后者又為1991年1月7日提出的現(xiàn)已放棄的07/638,743的部分繼續(xù)申請)；也涉及07/903,525的共同轉(zhuǎn)讓，未決的部分繼續(xù)申請，申請?zhí)枮?8/077,140的1993年6月25日U.S.專利申請。上述U.S.專利申請均作為參考收編于此。
最后，本申請可能涉及1992年3月24日提出的，標題為“含人類信息素的香味劑組合物”的共同未決的U.S.專利申請U.S.S.N.07/856,435。技術領域總的說來，本發(fā)明涉及通過變化人類下丘腦功能來改變某些由人體下丘腦介導的行為和生理功能的藥物組合物和方法。更特別地，本發(fā)明涉及某些雄甾烯甾族化合物作為生理功能和行為的神經(jīng)化學有效劑(neurochemical effectuators)的用途。相關技術的描述本發(fā)明涉及被稱為雄甾烯甾族化合物的一類化合物，尤其是本文將描述的雄甾烯甾族化合物及相關化合物，以及使用這些化合物作為人類化學信息素(semiochemicals)以改變下丘腦功能，由此影響某些繼發(fā)行為和生理現(xiàn)象(例如焦慮的減輕)的方法。雄甾烷甾族化合物的典型化合物為睪酮，它們的特征為具有四環(huán)甾體結構，在13-位和10-位甲基化。雄甾烯為雄甾烷的子集合，具有至少一個雙鍵。奧氏等[Ohloff，G. et al.(Helv.Chim.Acta(1983)66192-217)，收編于此作為參考]已發(fā)現(xiàn)數(shù)種此類甾族化合物具有氣味，該氣味隨不同的異構體，非對映異構體，和對映體形式而變化。已有報導稱數(shù)種這類化合物具有某些哺乳動物信息素的作用-例如，5α-雄甾-16-烯-3-酮和5α-雄甾-16-烯-3α-醇為豬的信息素(麥氏等，獸醫(yī)雜志Melrose，D. R.，et al.， Br. Vet. J.(1971)127497-502)。這些公豬產(chǎn)生的16-雄甾烯誘導動情期母豬交配行為。(克氏等，實驗Claus. et al.，Experimentia(1979)351674-1675)。
一些研究已經(jīng)注意到，在一些種類的動物中，某些16-雄甾烯(包括5α-雄甾-16-烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮)的各種特性，如濃度，代謝，和定位，為雌雄異型的(布氏等，內(nèi)分泌雜志Brooksbank et al.. J. Endocr.(1972)52239-251；克氏內(nèi)分泌雜志Claus，et al.，J. Endocr.(1976)68483-484；寬氏等，醫(yī)學研究Kwan，et al.Med. Sci..Res.(1987)151443-1444)。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5α-雄甾-16-烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮，以及雄甾-4，16-二烯-3-酮在男性和女性的外周血液，唾液及腋窩分泌物中具有不同的濃度(寬氏等，醫(yī)學研究Kwan，T.K.et al.，Med Sci. Res.(1987)151443-1444)，并且，它們作為人類信息素的功能，對于影響選擇和判斷的程度，也已被提出(Id.；也見古氏等，“腋窩氣味中有氣味的甾體化合物的重要性”Gower，et al.，“The Significance of Odorous Steroids inAxillary Odour”，Perfumery， pp.68-72，Van Toller和Dodd，編輯，Chapman and Hall，1988)；克氏等，心理學及精神病學研究Kirk-Smith，D.A.，et al.，Res.Comm.Psychol. Psychiat.Behav.(1978)3379)。雄甾烯醇(5α-雄甾-16-烯-3α-醇)在商業(yè)上的男用科隆香水和女用香水中的信息素樣活性已申請專利保護(AndronTM用于男性和AndronTM用于女性，由J_van)。日本專利申請公開No.2295916涉及含雄甾烯醇和/或其類似物的香水組合物。人類腋窩分泌物中的5α-雄甾二烯-3β-醇(以及可能的3α-醇)也已被鑒定(古氏等，Gower，et al.，同上，57-60)。另一方面，對于任何被公認的信息素是否在哺乳動物，特別是人的性行為或生殖行為中起作用，文獻中的觀點很少一致。見貝氏等，“哺乳動物化學物質(zhì)傳遞中的信息素概念評論”，哺乳動物嗅覺，生殖過程和行為，Beauchamp. G. K.，et al.，“The Pheromone Concept inMammalian Chemical Communication A Critique”，MammalianOlfaction. Reproductive Processes and Behavior，Doty，R.L，編輯，Academic Press，1976)，也見Gower，et al.，同上，68-73。
本發(fā)明的一個實施方案涉及非系統(tǒng)地，經(jīng)鼻腔給予某些雄甾烷和雄甾烯甾體化合物，從而影響人類特殊的行為和生理反應，例如減輕負性的情感，情緒，和性格特征。特別地，用一種或多種甾類化合物或者含甾類化合物的組合物鼻腔給藥可使其與目前為止知之甚少的神經(jīng)內(nèi)分泌結構[一般稱為犁鼻器(“VNO”；也稱為“Jacobson氏器官”)的神經(jīng)化學品受體接觸。通過大多數(shù)高等動物(從蛇到人)的鼻孔可進入該器官，而且特別地，該器官與某些物種的信息素的感受有關(見穆氏和西氏[Muller-Schwarze & Silverstein]，化學信號，Plenum出版社，紐約(1980))。位于腭上的犁鼻器神經(jīng)上皮的軸突形成了犁鼻神經(jīng)并且與附屬嗅覺球具有直接的突觸連接作用，從那里到大腦皮質(zhì)內(nèi)側(cè)扁桃樣基底前腦和下丘腦核具有間接的輸入作用。端節(jié)神經(jīng)神經(jīng)元的遠側(cè)軸突也可在VNO中作為神經(jīng)化學品受體。斯氏等，甾體生化與分子生物學雜志，(1991)39553[Stensaas，L.J.，et al.. J.SteroidBiochem. and Molec. Biol.(1991)39553]。該神經(jīng)與下丘腦具有直接的突觸連接作用。
約氏等[Johnson，A. et al.](J.Otolaryngology(1985)1471-79)報導了大多數(shù)成年人存在犁鼻器的證據(jù)，但推斷該器官可能無功能。斯氏等[Stensaas，L.，et al.，]，同上，以及摩氏等[Moran，D.T.，et al.]，蓋氏[Garcia-Velasco，J.]和滿氏[M.Mondragon]；蒙氏[Monti-Bloch，L.]和格氏[B.Grosser]-在甾體生化和分子生物學[J.Steroid Biochem.and Molec.Biol.(1991)39]上報導了VNO為功能性感化性受體(chemosensory receptor)的相反論點。
顯然，需要鑒定并合成人類化學信息素和信息素，開發(fā)影響下丘腦功能的藥物組合物和方法。本發(fā)明涉及如下意想不到的發(fā)現(xiàn)，即，當對人類受試者鼻腔給藥時，某些神經(jīng)化學配體，特別是某些雄甾烷甾體化合物尤其是雄甾烯甾體化合物及相關的化合物，或含雄甾烷、雄甾烯或相關化合物的藥物組合物，特異性地與某些鼻神經(jīng)上皮細胞的化學感受器結合，這種結合引起一系列神經(jīng)生理反應，導致個體下丘腦功能的改變。給藥適當時，某些這類化合物對下丘腦的作用影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能和各種行為和生理的表現(xiàn)，包括但不限于焦慮，經(jīng)前緊張，恐懼，攻擊行為，饑餓，血壓，以及其他通常認為由下丘腦調(diào)節(jié)的行為和生理的功能。Otto Appenzeller，自主神經(jīng)系統(tǒng)，基礎和臨床概念導論(1990)；科氏[Korner，P.I.]的自主性心血管功能的中樞神經(jīng)控制和雷氏[Levy，N. M.]和馬氏[Martin，P.J.]的心臟的神經(jīng)控制，生理學手冊；第2部分心血管系統(tǒng)-心臟，Vol I，Washington DC，1979，美國生理學協(xié)會；費氏等[Fishman，A. P.，et al.]編輯，生理學手冊。第3部分呼吸系統(tǒng)。Vol.II.呼吸的控制。Bethesda MD.1986，美國生理協(xié)會。
某些情況下可使用單一的雄甾烷甾族化合物或相關的化合物，某些情況下使用雄甾烷甾族化合物和/或相關化合物的組合物。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供本身為信息素并適于對個體經(jīng)鼻施用的新的甾體化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有下列優(yōu)點的可用于改變下丘腦功能的化合物1)不用小藥丸或針-即非侵害地，直接施用至鼻通道和犁鼻器中的化學感受器；2)通過神經(jīng)系統(tǒng)而不通過循環(huán)系統(tǒng)的藥物作用模式-因而可在不考慮血腦屏障的情況下影響腦功能；3)直接影響下丘腦的方式-在信息素受體和下丘腦之間僅有一個突觸連接；以及4)提供高度專一的藥物作用，從而大大降低可能的不合乎需要的副作用-這是因為感覺神經(jīng)位于腦中的特定位置。
本發(fā)明另外的目的、優(yōu)點和新的特征將在下面的描述中來闡明一部分，并且本領域技術人員通過查看下面的描述將理解本發(fā)明的其他部分，或者通過實施本發(fā)明可學會本發(fā)明的其他部分。
本發(fā)明的目的可通過對個體提供適于經(jīng)鼻腔施用的新的甾體化合物而實現(xiàn)。該化合物為下式所示的雄甾烷甾體化合物
其中P1選自氧代基(oxo)，α-(β-)羥基，α-(β-)乙酰氧基，α-(β-)丙酰氧基，α-(β-)甲氧基，α-(β-)低級酰氧基，α-(β-)低級烷氧基，和α-(β-)苯甲酰氧基；P2選自甲基，羥甲基，酰氧甲基，烷氧甲基，低級烷基，羥烷基，酰氧烷基，和烷氧烷基；P3不存在或選自氫，甲基，羥甲基，酰氧甲基，烷氧甲基，低級烷基，羥烷基，酰氧烷基，和烷氧烷基；P4選自氫，氧代基，鹵素，羥基，烷氧基，和酰氧基；P5代表一個或2個取代基，其中P5為一個或兩個氫或甲基，亞甲基，或者一個或兩個鹵原子；P6為氫或鹵素；以及“a”，“b”，“c”，“d”，“e”，“f”，和“h”為可有可無的雙鍵的選擇性位置；其條件是I如果“f”和“h”不存在而P2為甲基時，P5不能為兩個氫原子；II如果“h”存在；P3為甲基，P5為氫，那么(a)如果“e”和“a”不存在而“b”存在，P1不能為氫；或(b)如果P1為氧代基，“b”存在而“e”不存在，“d”不能存在；(c)如果“c”和“d”不存在，“b”存在，P1為氧代基，而P2為甲基或羥甲基，P4不能為氫；
(d)如果“e”，“c”和“d”不存在，“b”存在，而P1為氧代基，P4不能為氧代基；(e)如果P1為氧代基，“e”和“b”存在而“c”和“d”不存在，P4和P6不能為氫；(f)如果P1為β-羥基，“c”存在而“a”，“b”，“e”和“d”不存在，P4不能為氫；(g)如果P1為甲氧基，“a”和“c”存在而“e”，“a”，和“d”不存在，P4不能為氫；III如果P1為氧代基，“b”存在，P5為亞甲基而“a”，“e”，“c”，和“d”不存在，P4和P6不能為氫；IV如果P1為β-羥基，“c”存在，P5為亞甲基，而“a”，“e”，“b”和“d”不存在，P4和P6不能為氫；V如果P1為氧代基；“b”和“f”存在，P5為甲基，而“e”，“a”，“c”，“d”和“h”不存在，P4和P6不能為氫。
一類優(yōu)選的甾體化合物具有“b”雙鍵，特別是“h”也為雙鍵。另一類優(yōu)選的甾體化合物具有P2羥甲基，和“c”為雙鍵。另一類優(yōu)選的甾體化合物具有“b”雙鍵和P5亞甲基。
鹵素表示F，Cl，Br，或I。術語低級烷基，低級烷氧基等表示碳鏈中有1到6個碳原子，優(yōu)選1到4個碳原子。
本發(fā)明的其它目的是通過提供改變個體下丘腦功能和/或自主性功能的方法實現(xiàn)的。將配體提供給除嗅覺上皮之外的組織部分的鼻神經(jīng)上皮細胞表面的化學感受器；配體經(jīng)個體鼻通道給予，以便使配體特異性地與化學感受器結合，導致個體下丘腦功能的改變。
本發(fā)明所有的實施方案都涉及和包括這些方案中公開的甾體化合物結構的功能等同物，以及表明與所述功能等同的修飾的甾體化合物，無論該修飾的甾體化合物是否被詳細地公開。
附圖的簡要描述

圖1說明雄甾-4，16-二烯-3-酮，雄甾-4，16-二烯-3α-醇，和雄甾-4，16-二烯-3β-醇的合成。
圖2說明雄甾-5，16-二烯-3α-醇和雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成。
圖3表示雄甾-4，16-二烯-3-酮的另一種合成法。
圖4將特定的甾體化合物局部給予雌性受試者犁鼻器(圖4A)和嗅覺上皮(圖4C)而對受體電位電生理學作用的示意圖。圖4B為雄甾烷對雄性和雌性受試者VNO受體電位作用的比較圖。
圖5為局部使用特定的甾體化合物對雄性(5A)和雌性(5B)受試者犁鼻器電生理學作用的示意圖。
圖6描述雌性受試者對雄甾烷的各種自主性反應。A＝犁鼻神經(jīng)上皮受體電位；B＝腦電圖α皮層活性的變化(％)；C＝流電皮膚反應的變化(k-ohms)；D＝外周動脈脈搏的變化(次數(shù)/分鐘)；E＝皮膚溫度的變化(攝氏度)；以及，F(xiàn)＝呼吸頻率的變化(次數(shù)/分鐘)。
圖7表示暴露于兩種不同的雄甾烷后5個雌性受試者VNO受體電位的改變。
圖8表示由犁骨信息素(vomeropherins)刺激VNO而產(chǎn)生的局部的和自主的反應中的雌雄異型性。將各種犁骨信息素(200 fmoles)和稀釋的對照物按描述給予30個雄性受試者和30個雌性受試者(年齡20到45)。條形圖表示群體的平均反應。
圖8A和B按描述測得的雄性(A)和雌性(B)受試者的EVG反應。
圖8C和D按描述測得的皮膚電活性。顯示了由于犁骨信息素對雄性(C)和雌性(D)受試者VNO的傳送而產(chǎn)生的反應的變化(以xΩ測量)。
圖8E和F按描述測得的α-皮層活性。顯示了由于犁骨信息素對雄性(E)和雌性(F)受試者VNO的傳送而產(chǎn)生的反應的變化。
圖8G和H按描述測得的皮膚溫度(ST)。顯示了由于犁骨信息素對雄性(G)和雌性(H)受試者VNO的傳送而產(chǎn)生的反應的變化。圖中的化合物為A＝1，3，5(10)，16-雌四烯-3-基乙酸酯B＝雄甾-4，16-二烯-3-酮C＝1，3，5(10)，16-雌四烯-3-醇D＝3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，16-四烯E＝雄甾-4，16-二-3α-醇F＝雄甾-4，16-二烯-3β-醇圖9表示用嗅覺劑(olfactants)和犁骨信息素刺激OE而誘導的雄性和雌性受試者的電-嗅覺圖A400 fmoles嗅覺劑1-香芹酮和桉油醇以及200 fmoles犁骨信息素A，B，C，D和F；以及立體異構體E分別以一秒的脈沖施于20個受試者(雄性和雌性)的OE，并按描述記錄各EOG反應。嗅覺劑以及E和B產(chǎn)生明顯的(P＜0.01)局部反應。B當400 fmoles嗅覺劑1-香芹酮和桉油醇被釋放到雄性和雌性受試者的VNO時，未引起明顯的EVG反應。
圖10表示下列犁骨信息素對20個雌性受試者梨鼻骨器官的電生理作用G＝雄甾-4-烯-3-酮H＝雄甾-4，16-二烯-3，6-二酮J＝10，17-二甲基甾-4，13(17)-二烯-3-酮K＝1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-醇-甲基醚L＝1，3，5(10)，16-雌四烯-3-基丙酸酯EVG＝犁鼻骨電圖(Electro-vomeronasogram)GSR＝皮膚流電反應＝皮膚電活性(EDA)ST＝皮膚溫度圖11表示犁骨信息素對20個雄性受試者的犁鼻器的電生理作用。M＝1，3，5(10)-雌三烯-3-醇圖12表示用于實施例10到14的合成步驟。
圖13表示用于實施例15到20的合成步驟。
圖14表示用于實施例22到24的合成步驟。
圖15表示用于實施例25到26的合成步驟。
圖16表示用于實施例27到28的合成步驟。
圖17A表示在VNO中試驗雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇的雄性受試者的呼吸頻率和EKG數(shù)據(jù)。
圖17B表示在VNO中試驗雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇時雌性受試者的呼吸頻率和EKG數(shù)據(jù)。
圖18A，B和C表示圖表中四個雄甾烷和雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇作用時女性的EVG，GSR和ST數(shù)據(jù)。
圖19A，B和C表示與圖18中相同的五種雄甾烷作用時男性的EVG，GSR和ST數(shù)據(jù)。
圖20A和20B表示雄甾烷A4/N3作用時男性和女性的EEG數(shù)據(jù)。
圖21A和21B表示雄甾烷A3/N3作用時男性和女性的EEG數(shù)據(jù)。
圖22A和22B表示雄甾烷A13/N1作用時男性和女性的EEG數(shù)據(jù)。
圖23A和23B表示雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇作用時男性和女性的EEG數(shù)據(jù)。
圖24A和24B表示雄甾烷A6/N3作用時男性和女性的EEG數(shù)據(jù)。
發(fā)明的詳細描述I.定義“情感”指短暫的感情狀態(tài)。典型的負性情感指神經(jīng)質(zhì)，緊張，羞恥，憂慮，易怒，憤怒，激怒等感情。“情緒”指較持久性感情狀態(tài)如內(nèi)疚，悲哀，絕望，卑微，懊悔，痛苦，愁苦等?！靶愿瘛碧匦詾閭€體個性的更持久性的方面。典型的負性性格特性為敏感，懊悔，該受責備，頑固，怨恨，痛苦，膽怯，懶惰等。
“雄甾烷甾體化合物”為10-和13-位甲基化的具有四環(huán)甾族結構特征的脂族多環(huán)烴。雄甾烯甾體化合物為雄甾烷的衍生物，通常指具有至少一個雙鍵的化合物。通常，除非一個化合物被描述為一個甾烷，否則該化合物應具有18-碳基團。但是，顯然18-去甲-雄甾烷在此也被看作是雄甾烷甾體化合物。此外，所有具有上述結構特征的衍生物一般也被看作是雄甾烷甾體化合物。
“化學感受器”為“感化性”神經(jīng)上皮細胞表面上的受體分子，它以立體專一的方式與單個或多個特定的配體結合。這種特異性結合啟動了信號的傳遞，后者又啟動了傳入神經(jīng)的沖動。化學感受器特別地發(fā)現(xiàn)于味蕾，嗅覺上皮和犁鼻骨組織中。
本文使用的術語“雌甾烯甾體化合物”為具有四環(huán)甾體結構，A-環(huán)上至少有一個雙鍵，10位未甲基化以及3位具有氧代基，羥基或羥基衍生物如烷氧基，酯，苯甲酸酯，環(huán)戊丙酸酯(cypionate)，硫酸酯或葡糖苷酸的脂族多環(huán)烴。具有這些結構特征的衍生物通常也被看作雌甾烯甾體化合物。
下列結構式顯示雄甾烷和雌甾烯甾體化合物共有的四環(huán)甾體結構。在描述基團和取代基的位置時，將使用下列編碼系統(tǒng)
“雌雄異型”指同物種的雄性和雌性之間對藥劑的作用或反應的差異。
藥物的“有效量”為當對需要該藥物的個體施用藥物時，產(chǎn)生期望的生理和/或心理作用的量和/或濃度范圍。在本申請中，需要藥物治療的個體為需要調(diào)節(jié)或調(diào)整下丘腦功能的個體，或需改變通常由下丘腦影響的生理的或行為的特征的個體。給藥有效量可根據(jù)受影響的功能、所需的作用、給藥途徑等來變化。例如，當甾體化合物以溶液形式使用于受治療者面部皮膚時，有效濃度為從約1到100μg/ml，優(yōu)選10到50μg/ml，最優(yōu)選20到30μg/ml。當甾體化合物被直接導入VNO時，有效量為約1pg到約1ng，更優(yōu)選約10pg到約50pg。當甾體化合物以軟膏，乳膏，氣霧劑等用于鼻通道時，有效量為約100pg到約100微克，優(yōu)選約1ng到約10微克。由此可見，當以某些途徑使用某些藥物時，它們可以是有效的，但以其他途徑使用時，它們可能是無效的。
“下丘腦”為包括下丘腦溝下的第三室的腹壁并包括形成室底部，包括視交叉，結節(jié)灰質(zhì)，漏斗和乳頭體的間腦部分。下丘腦調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)并控制數(shù)種生理的和行為的功能如所謂應急反應，性動機，水平衡，糖和脂肪代謝，饑餓，體溫的調(diào)節(jié)，內(nèi)分泌，等。下丘腦也是調(diào)節(jié)血壓的加壓素和誘導分娩和乳汁釋放的催產(chǎn)素的源。所有下丘腦的功能都可通過本文描述的化學信息素治療而調(diào)節(jié)。
“配體”在這里使用時，為通過與處于受體細胞表面的受體分子特異性地結合，由此將信號傳導通過細胞表面而起化學信號作用的分子。配體與感化性受體的結合可被測量。感化性組織，如犁鼻神經(jīng)上皮或嗅覺神經(jīng)上皮，含大量神經(jīng)受體細胞，各具有至少一個細胞表面受體。很多受體分子具有相同的配體特異性。因此，組織暴露于對其具有特異性的配體(例如VNO暴露于化學信息素)時細胞表面受體電位的總的變化可被測量。
這里使用的“低級烷基”指具有1到4個碳的直鏈或支鏈飽和烴鏈，例如，甲基，乙基，正丙基，異丁基等。這里使用的常規(guī)概念上的“烷氧基”指其中R為這里定義的烷基的-OR基團。
“信息素(pheromone)”為通過分泌和鼻感受而在同物種成員之間提供化學方式的交流的物質(zhì)。在哺乳動物中，信息素通常由鼻部犁鼻器中的受體探測。一般信息素影響生長，生殖及有關的行為?！盎瘜W信息素(semiochemical)”是個更概括的術語，它包括信息素，描述具有感化性信使功能，與特定的神經(jīng)上皮受體結合，誘導生理的或行為的作用的任何來源的物質(zhì)。“犁骨信息素(vomeropherin)”為通過犁鼻器介導生理作用的化學信息素。
一微微克(pg)等于.001毫微克(ng)。一ng等于.001微克(μg)。一μg等于.001mg。II.實施本發(fā)明的方式A.本發(fā)明可使用的雄甾烷本發(fā)明的目的化合物為某些雄甾烷甾體化合物。睪酮(17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮)為典型的雄甾烷。
特別適用于本發(fā)明的雄甾烷包括其中，獨立地，P1＝氧代基，α-羥基，β-羥基；P2＝甲基，低級烷基，羥甲基，羥烷基；P3＝氫或甲基；P4＝氫，羥基，或氧代基；P5＝氫或甲基；以及通常在4-或16-位至少有一個雙鍵的雄甾烷。
優(yōu)選的雄甾烷包括雄甾-4，16-二烯-3-酮(P1＝氧代基，b，h＝雙鍵，P2，P3＝甲基；P4，P5，P6＝氫，可從Steraloids，Inc.處購得)，雄甾-4，16-二烯-3β-醇(P1＝β-OH，b，h＝雙鍵，P2，P3＝甲基；P4，P5，P6＝氫)，和6-氧代-雄甾-4，16-二烯-3-酮(P1＝氧代基，b，h＝雙鍵，P2，P3＝甲基；P5，P6＝氫，P4＝氧代基)，本申請將描述它們的合成。
上述雄甾烷化合物據(jù)信是新的化合物。本申請將描述下列表中描述的化合物的合成方法17-亞甲基-雄甾-4-烯-3β-醇(A3/N3)，17-亞甲基-雄甾-4-烯-3α-醇(A4/N3)，17-亞甲基-6-氧代-雄甾-4-烯-3-酮(A6/N3)，6β-OH-雄甾-4，16-二烯-3-酮(A11/N1)。
表1包括本發(fā)明涉及的雄甾烷，但并不限制其范圍。合成部分圖解說明用于制備這些雄甾烷的中間體和亞結構的合成。
雄甾烷
新的雄甾烷17-亞甲基雄甾-4-烯-3α-醇(A4/N3)17-亞甲基雄甾-4-烯-3β-醇(A3/N3)6β-羥基雄甾-4，16-二烯-3-酮(A13/N1)6β-羥基-17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮(A13/N4)雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇(A2/N1的19-羥基衍生物)17-亞甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮(A6/N3)17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3α-醇(A4/N4)17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3β-醇(A3/N4)17β-甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮(A6/N2的17β甲基衍生物)3-甲氧基-17-亞甲基雄甾-3，5-二烯(A8/N3)6β-羥基-17-亞甲基雄甾-4-烯-3-酮(A13/N3)17-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮(A11/N3)6β-羥基雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(A11/N1)的6β-羥基衍生物)6β-羥基-17-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮(A11/N3)的6β-羥基衍生物)17β-甲基雄甾-4-烯-3α-醇(A4/N2的17β-甲基衍生物)17β-甲基雄甾-4-烯-3β-醇(A3/N2的17β-甲基衍生物)3-甲氧基-17-甲基-18-去甲雄甾-3，5，13(17)-三烯(A8/N4)亞結構合成參照前表，下面例舉在行(A1到A11)和列(N1到N4)中所給出的中間體的合成方法。A類
這是從市場上可得到的亞結構，例如，脫氫表雄甾酮。
(馬氏等，有機化學雜志，Michio Matsui和David K.Fukushima，J.Org.Chem..，1970，Vo1.35，No.3，p.561-564)。
奧氏等Ohloff.G.et al.(Helv.Chim.Acta(1983)66192-217)。
德國專利(German off)2，631，915。
呂氏等，甾體化合物(J.R_mer，H.Wagner，和W.Sihade，Steroids，1988，51/5-6，p.577-581)。
(哈氏等，Habermehl，et al.，Z.Naturforsh.(1980)256191-195)。
-見實施例15-
奧氏等Ohloff，G.et al.，(Helv. Chim. Acta(1983)66192-217)。
麥氏等V.I.Mel′nikova和K.K.Pivnitskii，Zhurnal Organickeskoi Khisnii，1972，Vol.8，No.1，pp.68-74)。
-見實施例19-N類
1.羅氏等，美國化學會志，1964，86，2825[Robert H. Shapiro 和Carl Djerassi，J. Am. Chem. Soc.，1964，86，2825]。
2.皮氏等，有機化學雜志，1988，53.，2193-2198[Pilar Lupón，F(xiàn)rances C. Canals，Arsenio Iglesias，Joan C. Ferrer，AlbertPalomar，和Juan-Julio Bonet，J. Org. Chem.1988，53，2193-2198]。
如
和
1.居氏等[Günther Drefahl，Kurt Ponold和Hans Schick，]Berichte，1965，98，604。
2.里氏等，醫(yī)學化學雜志，1989，32，1642[Richard H.Peters，David F.Crows，Mitchell A. Avery，Wesley K. M.Chong，和Masako Tanabe，J.Med.Chem.，1989，32，1642]。
1.弗氏等，美國化學會志1955，774145[Franz Sondheimer，O.Moncera，M.Urquiza & G. Rosenkranz(1955)J.Am.Chem. Soc.774145]。
2.威氏，有機化學雜志，1961，26，4583[William F.Johns，J.Org.Chem.，1961，26，4583]。
甲基雄甾烯德國專利(German off.)2，631，915報導了在下列位置1α，2α，4，6α，6β，7α，和16中任何一位上帶有甲基的下式化合物的制備方法
德國專利2,428,679。
17-甲基雄甾烯的合成
和
薄氏等[Daniel Bertin和Lucien Nedelac，Mémoires Présentes a laSociété Chimique，1964，No. 345，p. 2140]。
因此，可合成的化合物包括上述化合物，以及它們衍生出的化合物；即，與A1，A3，A4，A5，A8，A9，A10或A11結合的在1α，2α，4，6α，6β，7α，16或17位帶有甲基的N1，以及帶有17-甲基的A2和A6。
鹵代雄甾烯
美國專利3,413,321。
德國專利2,631,915。
歐洲專利申請EP208,497。
因此，可合成的化合物包括上述化合物，以及由它們衍生物出的化合物；即，與N1，N2，N3或N4結合的(4-氯，4-溴，6α-氯，6α-溴，6β-氯，6β-溴，或6β-碘)-A1。另外還有與A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A10或A11結合的(17-氟，17-氯，17-溴，或17-碘)-N1。
B.合成方法1. 3-，5-，6-，18-和19-位衍生物的制備。
用于本發(fā)明方法的化合物為在3-，5-，6-，18-和19-位取代的雄甾烷甾體化合物。很多3-和5-取代的甾體化合物為已知化合物，可通過△16同系物的消去或還原而由17-羥基-和17-氧代-甾體化合物(從市場上，例如，由Aldrich Chemical Co可得到)衍生。奧氏Ohloff(同上)描述了大部分這類化合物的合成。如圖1所示，17β-羥基-5α-雄甾-3-酮(I)和氯甲酸甲酯(a)在吡啶中得到碳酸甲酯，17β-甲氧基羰氧基-5α-雄甾-3-酮(II)，它提供了5α-雄甾-16-烯(3-酮和3-醇)的原料(Ohloff，同上，以pg200)。
通過在惰性含氯烴溶劑如二氯甲烷中與烷化劑如氟硼酸三甲基氧鎓，氟硼酸三乙基氧鎓或氟磺酸甲酯反應可由相應的羥基甾體化合物制備烷氧基衍生物。或者，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF，DMSO和六甲基磷酰胺中烷化劑如鹵代烷，甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯和硫酸二烷基酯可與堿如NaH。KM或KOBut，氧化銀或氧化鋇一起使用。
甾體化合物的合成反應的總的步驟為本領域技術人員所已知。當必須確定反應的時間和溫度時，可通過常規(guī)方法進行。加入所需的反應劑后，將反應混合物在惰性氣氛下攪拌并以小時計的間隔取出等分試樣。通過色譜層析的方法分析等分試樣以檢查原料的消失，消失時開始后處理步驟。如果原料在二十四小時內(nèi)未被耗光，則將反應混合物加熱回流并如前所述，以小時為間隔分析等分試樣，直到無原料存在。在這種情況下，開始后處理步驟前應將反應混合物冷卻。
正如本領域技術人員所知，產(chǎn)物的純化可通過層析和/或結晶的方法完成。
2.19-OH衍生物的制備19-OH-雄甾-4，16-三烯-3-酮的合成該化合物作為合成19-氧代-3-氮雜-A-高-5B-雄甾烷的中間體已被公開(Habermehl，et al.，Z.Naturforsch.(1970)25b191-195)。合成該化合物的方法也被提供。
C.藥物組合物和使用方法本發(fā)明的一個實施方案為改變個體下丘腦功能的方法。另一個方案為改變個體的自主性功能。自主性功能包括但不限于，心率，呼吸速率，大腦波型(α皮層活性百分率)，體溫。其他實施方案包括但不限于，減輕個體負性情感，負性情緒或負性性格特征的方法。另一個方案是治療雌性月經(jīng)前期緊張的方法。所有這些方案都可通過非系統(tǒng)地經(jīng)鼻使用某些16-雄甾烯甾體化合物或16-雄甾烯化合物的組合物而實現(xiàn)。
這種特殊的給藥方式區(qū)別于其它方式，如以幾種重要途徑，口服或注射，這樣甾體化合物配體經(jīng)鼻給藥具有與VNO直接接觸的優(yōu)點。在本發(fā)明方法中，無需藥丸或針刺-即，非侵害地，將合適的配體直接地給予至鼻通道和犁鼻器中的化學感受器上。通過本文所述配體與鼻中特別是VNO中的神經(jīng)上皮細胞上的特異性受體結合來介導藥物的作用。這種藥物作用的模式通過的是神經(jīng)系統(tǒng)而不是循環(huán)系統(tǒng)-因此影響大腦功能時無需考慮血-腦屏障。由于在信息素受體和下丘腦之間僅有一個突觸連接，因此上述治療方法提供了通過神經(jīng)系統(tǒng)影響下丘腦的直接方式。由于感受神經(jīng)位于大腦中的特定部位，該方法具有高度專一的藥物作用，因此大大地降低了不合乎需要的副作用的可能性。
VNO接觸是重要的，因為VNO與化學感受和信息素功能有關。VNO由一對位于鼻中隔下緣的盲小管憩室組成。VNO含有神經(jīng)上皮，軸突，該軸突到扁桃體具有直接的突觸，從那里到下丘腦。在大部分陸地脊椎動物包括人胎兒中都已發(fā)現(xiàn)了VNO的存在；但是，通常認為它在成年人中是退化的(見Johnson，et al.，同上)。
這里描述的配體化合物，或其硫酸酯，環(huán)戊丙酸酯，苯甲酸酯，丙酸酯或葡糖醛酸衍生物，可被直接使用，但優(yōu)選地以組合物的形式使用。將它們配制成液體藥劑形式如，液體，懸浮液等，優(yōu)選適于精確劑量的單次給藥的單劑量形式。液體藥劑可作為滴鼻劑或氣霧劑被使用。另外，可將活性化合物制成乳膏或軟膏組合物并局部用于鼻腔內(nèi)。作為另一種方式，可通過將這些活性劑用合成聚合物，如聚硅氧烷，和天然聚合物如明膠和纖維素以大體積或微量水平包裹，而實現(xiàn)活性劑的控制釋放。通過選擇適當?shù)挠糜诳刂茢U散速度的聚合系統(tǒng)可控制釋放率(藍氏等，生物材料2，201，1981)[Langer，R.S.和Peppas，N.A.，Biomaterials2，201，1981]。天然聚合物，如明膠和纖維素在數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)緩慢地溶解，而聚硅氧烷可在數(shù)月內(nèi)保持完整。藥物組合物將包括常規(guī)藥物載體或賦形劑，一種或多種式(I)活性雄甾烯化合物。另外組合物也可包含其他醫(yī)用試劑，藥用試劑，載體，輔助劑，等。
最可能的傳遞化學信息素配體的方法是吸入存在于其他人皮膚上的天然存在的信息素。幾種16-雄甾烯甾體化合物，包括5α-雄甾-16-烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮，4，16-雄甾二烯-3-酮，5α-雄甾二烯-3β-醇，以及也許還有5α-雄甾二烯-3α-醇，天然地存在于人體并可能存在于皮膚上。估計天然存在于人體皮膚上的16-雄甾烯甾體化合物的最大濃度為從2到7ng/cm2。估計密切接觸時人體將接觸到不超過700ng的天然存在的甾體化合物。由于相對而言這些化合物不易揮發(fā)，因此估計即使在緊密接觸期間，吸入人體的其他人皮膚上的天然存在的甾體化合物不超過0.7pg。僅有大約吸入量的1％會到達犁鼻器的受體。因此，估計自然情況下接觸到的天然產(chǎn)生的信息素的最大值為0.007pg。
當然，所給予的化學信息素配體的量取決于被治療的對象，疾病的嚴重程度，給藥方式，給藥頻率，以及主治醫(yī)師的判斷。但是，當藥物被直接送入犁鼻器腔時，至少約10微微克的單劑量將有效地引起瞬時自主性反應；當給至鼻腔時，劑量為約100微微克到約100微克，優(yōu)選約1毫微克到約10微克，更優(yōu)選約10毫微克到約1微克。合適的給藥頻率為每小時一次到每月一次，優(yōu)選從8次/天到隔天一次，更優(yōu)選每天1到3次。含有一種或多種活性化合物以及可有可無的藥物輔助劑在載體例如，水，鹽水，含水右旋糖，甘油，乙醇等中的乳膏可使用基質(zhì)，例如，凡士林，豬脂，或羊毛脂來制備。
通過，例如，將定義如前的活性化合物和可有可無的藥物輔助劑溶解，分散在載體中例如，水，鹽水，含水右旋糖，甘油，乙醇等中等以形成溶液或懸浮液，可制備液態(tài)的藥物組合物。如果需要，所使用的藥物組合物也可含有少量無毒的輔助性物質(zhì)如潤濕劑或乳化劑，pH緩沖劑等，例如，乙酸鈉，單月桂酸脫水山梨醇酯，三乙醇胺乙酸鈉，油酸三乙醇胺，等。制備這些藥劑的實際的方法為已知的，或?qū)Ρ绢I域技術人員來說是顯而易見的；例如，見雷氏藥劑學[Remington′sPharmaceutical Sciences]，Mack Publishing Co.，Easton.PA，15th Ed.，1975。在任何情況下，所使用的組合物或制劑將含有減輕被治療的患者的癥狀有效量的一種或多種活性化合物。
對于氣霧劑給藥，優(yōu)選地使用活性組分與表面活性劑和噴射劑完全分配的形式?；钚越M分的百分率典型地為0.001到2％(重量)，優(yōu)選0.004到0.10％。
當然，表面活性劑必須無毒，并最好溶于噴射劑中。典型的這類試劑為含有6到22個碳原子的脂肪酸的酯或偏酯(partial esters)，如己酸，辛酸，月桂酸，棕櫚酸，硬脂酸，亞油酸，olestearic acid和油酸與脂族多元醇或其環(huán)酐，例如，1，2-乙二醇，甘油，赤蘚醇，阿糖醇，甘露醇，山梨醇，和由山梨醇衍生的已糖醇酐的酯(市售的脫水山梨醇酯的商標為“Spans”)以及這些酯的聚氧乙烯和聚氧丙烯衍生物。也可使用混合酯，如混合的或天然的甘油酯。優(yōu)選的表面活性劑為油酸酯或脫水山梨醇，例如，商標為“Arlacel C”(脫水山梨醇倍半油酸酯)，“Span 80”(脫水山梨醇單油酸酯)和“Span 85”(脫水山梨醇三油酸酯)的市售的表面活性劑。表面活性劑可占組合物的重量的0.1-20％，優(yōu)選0.25-5％。
組合物的剩余部分通常為噴射劑。液化的噴射劑在室溫條件下通常地為氣體，而在壓力下凝聚。合適的液化噴射劑有含最多五個碳原子的低級烷烴，如丁烷和丙烷；氟化或氟氯化烷烴，如市售的“Freon”(商標)。也可使用上述物質(zhì)的混合物。
在氣霧劑的制備中，將含細碎的活性組分和表面活性劑的合適噴射劑裝入有合適閥門的容器中。因而在通過閥門釋放前，組分保持高壓力。
還有一種給藥方式，即將揮發(fā)性液體組合物局部地用于個體的皮膚，優(yōu)選面部皮膚。該組合物一般會含有醇類如乙醇或異丙醇。該組合物中也可包括香味劑。
D. 情感，情緒和性格特征的衡量與情感，情緒和性格特征有關的感情狀態(tài)通常通過使用調(diào)查表的方式來測量。例如，可將包含一些涉及感情狀態(tài)的形容詞提供給個體。個體評價他的或她的由形容詞描述的感情狀態(tài)并以數(shù)字為尺度對感情的強度進行評價。相關形容詞的集合以及個體對各形容詞的評價的統(tǒng)計分析提供了測量各種感情狀態(tài)的基礎。
或者，感情狀態(tài)可通過自主性變化例如多道記錄儀評價(polygraphicevaluation)中所使用的那些(流電皮膚反應，脈搏速率等)來測量。生理年鑒[Cabanac，M.Annual Review of Physiology(1975)37415]；“體溫調(diào)節(jié)”[Hardy，J.D.“Body Temperature Regulation”，Chapter 59，pp.1417，InMedical Physiology.Vol.IIEd.VBMountcastle(1980)]；皮膚電活性[Wolfram Bouscein，ElectrodermalActivity(Plenum Press 1992)]。另外，也可評價非語言表達的信號，如，面部表情及體態(tài)。III.實施例下列實施例是為了說明而不是為了限制本發(fā)明的。
實施例中使用的縮寫如下aq＝含水的；RT＝室溫；PE＝石油醚(b.p.50-70℃)；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亞砜；THF＝四氫呋喃。實施例1-雄甾-4，16-二烯-3-醇(4)。
這個合成如圖1所示。已知數(shù)種方法可將睪酮轉(zhuǎn)化為雄甾-4，16-二烯-3-酮(布氏等，生化雜志，BrooksbanK etal.. Biochem.J.(1950)AZ36)?；蛘?，將睪酮的甲基碳酸酯熱分解(460°)得到90％產(chǎn)率的雄甾-4，16-二烯-3-酮。從睪酮(III.Fluka)使用氯甲酸甲酯/吡啶(a)以76％的產(chǎn)率(用MeOH重結晶后)制得17β-甲氧羰氧基-雄甾-4-烯-3-酮(IV)。M.P.140-141°，[a]D＝+95.4°(c＝1.10)-IR.(CDCl3)1740s，1665s，1450s，1280s，-1H-NMR.(360 MHz)0.87(s，3H)；1.20(s，3H)；3.77(s，3H)；4.53(br.t，J8，1H)；5.75(s，1H)。按I所述將IV的甲基碳酸酯的甲苯溶液熱解(b)。室溫下用丙酮將粗產(chǎn)物重結晶得到90％產(chǎn)率的純的酮4。M.P.127-129.5°，[a]D+118.9°(c＝1.32)([3]m.p.131.5-133.5°，(己烷)，[a]D16＝+123±3.5°(c＝1.03).-IR.(CDCl3)3050w，1660s，1615m.-1H-NMR.(360 MHz)0.82(s，3H)；1.22(s，3H)；5.70(m，1H)；5.73(s，1H)；5.84(m，1H)。實施例2-雄甾-4，16-二烯-3α-醇(5)和-3β-醇(6)。
該合成如圖1所示。按制備2(圖1)所述在-55℃的溫度下用三(1，2-二甲基丙基)氫化硼酸鋰的THF(C)液還原雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)。通過硅膠層析，用CH2Cl2/乙酸乙酯9∶1洗脫，得到純的直立醇5(48％產(chǎn)率)和純的平伏醇6(48％產(chǎn)率)。通過重結晶進一步純化分析樣品(-30°的溫度下用PE純化5，室溫下用環(huán)己烷純化6)。
5的數(shù)據(jù)。M.p.77-79°，[a]D+120.6°(c＝1.26)-IR.(CDCl3)3620m，3440m br.，1660m，1595w.-1H-NMR.(360MHz)0.79(s，3H)；1.02(s，3H)；4.07(m，w1/2≈10，1H)；5.48(dxd，J5和2，1H)；5.71(m，1H)；5.85(m，1H).
6的數(shù)據(jù)。M.p.116.1190，[a]D+53.9°(c＝1.28)([47]m.p.116.1180，[a]D+59.3°(c＝0.4)-IR.(CDCl3)3610m，3420m br.，3050m，1660m，1590w.-1H-NMR.(360MHz)0.78(s，3H)；1.08(s，3H)；4.15(m，w1/2≈20，1H)；5.30(m，w1/2≈5，1H)；5.71(m，1H)；5.85(m，1H)。實施例3-雄甾-5，16-二烯-3α-醇(7)。
該合成如圖2所示。0℃及N2氣氛下，將Jones試劑(i，1.5ml，約4mmol)迅速加入醇8(545mg，2.0mmol)的丙酮(100ml)溶液中。5分鐘后，將該混合物倒入稀磷酸鹽緩沖液(pH 7.2，1200ml)，并用乙醚萃取。將萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到主要為雄甾-5，16-二烯-3-酮的油狀物(567mg)。將粗產(chǎn)物溶于THF(7ml)中，并用三(1，2-二甲基丙基)氫化硼酸鋰(c)在.55°下按制備2所述方法還原。將粗產(chǎn)物(530mg)通過硅膠(100g)層析，用CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1洗脫，得到280mg(51％)的純的醇7(首先洗脫的)和13mg原料醇8。室溫下用丙酮/水將少量7的樣品重結晶。M.p.1380，[a]D-77.5°(c＝1.2)-IR.(CDCl3)3580m，3430m，1665w，1590w，-1H-NMR.(360 MHz)0.80(s，3H)；1.06(s，3H)；4.02(m，w1/2≈8，1H)；5.44(m，1H)；5.72(m，1H)；5.86(m，1H)。實施例4-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(8)。
按照已知方法(馬氏等，Marx，A. F.，et al.，Ger. Offen.2,631,915；Chem. Abst. 8723614p(1997))以73％的產(chǎn)率由市售(Fluka)3β-羥基-雄甾-5-烯-17-酮(VII)制備該化合物。M.p.137°，[a]D＝-77.9°(c＝1.5)([48]m.p.140-141°，[a]D＝68°-IR.(CDCl3)3600m，3420m br.，1670w，1590w，-1H-NMR.(360MHz)0.80(s，3H)；1.05(s，3H)；3.53(m，w1/2≈22，1H)；5.38(m，1H)；5.72(m，1H)；5.86(m，1H)。該合成如圖4所示。實施例5-雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)的另一種合成方法。
下列合成萬法如圖3所示脫氫表雄甾酮對甲基苯磺酰基腙(23)將在無水甲醇(300ml)中的脫氫表雄甾酮(VII)(14.4g，50.0mmole)和對甲苯磺酰肼(12.75g，68.5mmole)加熱回流20小時。將該混合物移至錐形燒瓶中并使其冷卻。將結晶產(chǎn)物抽濾并用甲醇(50ml)洗滌。將濾液順序蒸發(fā)至75ml和20ml。并每次均使其結晶。總產(chǎn)量為21.6g(95％)。雄甾-5，16-二烯-3β-醇(24)將在無水四氫呋喃(1.0升)中的脫氫表雄甾酮對甲基苯磺?；?23)(22.8g，50.0mmole)在干冰/異丙醇浴中冷卻，攪拌的同時，在混合物中加入正丁基鋰(125ml，1.6M己烷溶液，200mmole)。將混合物溫熱至室溫并攪拌24小時。冰冷卻下加入水(50ml)。將混合物倒入飽和氯化銨溶液/冰(500ml)中并用乙醚萃取(×2)。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)和飽和氯化鈉溶液(500ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。將其通過190g硅膠60,230-400目，的快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(20∶80→50∶50)洗脫，得到結晶物質(zhì)。將產(chǎn)物用甲醇(45ml)/3％過氧化氫(8ml)重結晶，用甲醇(30ml)/水(8ml)洗滌，得到純產(chǎn)物(6.75g，50％)。雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)將10g雄甾-5，16-二烯-3β-醇(24)在475cc甲苯和75cc環(huán)己酮中的溶液蒸餾(收集大約50cc餾出液)以除去水分，加入5gAl(OPr1)3(在50cc甲苯中)，并將該溶液回流1小時。然后加入水，通過水蒸汽蒸餾除去揮發(fā)性組分并用氯仿萃取。將萃取液干燥，蒸發(fā)，用氯仿-己烷使殘留物結晶，得到7.53g雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)。將母液通過中性氧化鋁層析又得到0.97g(總數(shù)8.5g，86％)。實施例6-雄甾-3，5，16-三烯-3-基甲基醚(12)的合成。
在雄甾-4，16-二烯-3-酮(1.00g，3.70 mmol)于2，2-二甲氧基丙烷(5.0 ml，41mmol)和5ml DMF中的部分溶液中加入甲醇(0.2ml)和對甲苯磺酸一水合物(26.4mg，0.139mmol)。將該混合物回流5小時。然后冷卻并加入碳酸氫鈉(152.5mg)。將該懸浮液在50ml冰水和50ml乙酸乙酯之間分配。將有機層用兩份每份50ml的水+50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。將殘留的油狀物轉(zhuǎn)入50ml熱己烷中并使用150ml熱己烷通過12mm×30mm硅膠60柱過濾。將合并的濾液減壓濃縮并用丙酮/甲醇重結晶，得到白色結晶(468.0mg，1.645mmol，44％)，m.p.83-92℃。實施例7-17-亞甲基-雄甾-4-烯-醇類的合成。
向在5ml甲醇中的20-高雄甾-4，17-二烯-3-酮(119.0mg，0.4184mmol)中加入硼氫化鈉(6.0mg，0.16 mmol)和77μl水。攪拌2h后再加入硼氫化鈉(32.0mg，0.846mmol)并將混合物攪拌過夜。減壓濃縮后將殘留物進行層析(5％乙酸乙酯/己烷，硅膠)得到高極性的(59.8mg)和低極性的(1.7mg)產(chǎn)物。實施例8-17-亞甲基-6-氧代-雄甾-4-烯-3-酮的合成。
將2.67M Jones試劑(2.0ml，5.3mmol)加入20-高雄甾-5，17-二烯-3-醇(399.4mg，1.394mmol)在50ml丙酮中的冷卻溶液中。攪拌1h后用異丙醇(1.0ml，13mmol)猝滅反應并將其倒入100ml水中。將該混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次，并將合并的有機萃取液用50ml飽和碳酸氫鈉+50ml鹽水洗滌。然后將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓濃縮。將殘留物用95％乙醇重結晶，得到幾乎白色的粉末(177.8mg，0.5958mmol，43％)，m.p.113-115℃。實施例9-6β-OH-雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成。
攪拌下，用90分鐘，將懸浮在5ml DMF+1ml水+0.40g 5％(w/w)NaOH中的間氯過苯甲酸(MCPBA，77.4％，173.2mg，0.776mmol)滴入雄甾-3，5，16-三烯-3-基甲基醚(12)(200.5mg，0.7049mmol)在5ml 1，2-二甲氧基乙烷(DMF)和1ml水中的溶液中。攪拌18小時后，攪拌下，用1_小時時間，再滴加懸浮在10mlDMF+2ml水+0.8g 5％(w/w)NaOH中的MCPBA(247.0mg，1.11mmol)。將反應混合物攪拌_小時然后倒入25ml飽和碳酸氫鈉溶液中。將此含水混合物用25ml乙醚萃取三次并將合并的有機萃取液用50g 5％(w/w)硫代硫酸鈉+三份每份50ml的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾，并減壓濃縮。將所得結晶性殘留物通過制備性TLC(35％乙酸乙酯/己烷，硅膠)純化，然后用含水乙醇進行二次重結晶，得到亮白色片狀物(102.3mg，0.3571mmol，51％)，m.p.165-166℃。實施例10-18-去甲-17-甲基雄甾-4，13(17)-二烯-3-醇，2參見圖12。在1 8-去甲-17-甲基雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮(1，378.2mg，1.399mmol)在7.5ml無水乙醚中的溶液中加入59.7mg(1.57mmol)氫化鋁鋰(LAH)。將所得懸浮液攪拌30分鐘后，加入2.00g Glauber鹽，并將混合物再攪拌30分鐘。將混合物過濾并用每份25ml的乙醚萃取4次。將合并的濾液減壓濃縮，然后進行制備性TLC(硅膠GF，100μ，5％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到低極性部分(Rf0.63，34.5mg 0.127mmol，9％)和高極性部分(Rf0.45，273.8mg 1.005mmol，72％)。(NA-1994A-209)實施例11-18-去甲-17-甲基雄甾-3，5，13(17)-三烯-3-基甲基醚，3參見圖12。將18-去甲-17-甲基雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮(1，0.86g，3.2mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(4.3ml，35mmol)中的溶液和含無水甲醇(0.17ml)和對甲苯磺酸單水合物(21.3mg)的二甲基甲酰胺(DMF，4.3ml)回流4h，然后使其冷卻。加入碳酸氫鈉(0.13g)，然后將混合物在65ml己烷和40ml冰水之間分配。將有機相用兩份40ml的水+40ml冰水之間分配。將有機相用兩份40ml的水+40ml鹽水洗滌，通過17mm高×30mm直徑的硅膠(200-400目)柱快速過濾。濃縮合并的濾液，接著用丙酮/95％乙醇重結晶，得到淡黃色結晶(489.6mg，1.721mmol，54％)，m.p.95-101℃。TLC(10％乙酸乙酯/己烷，硅膠)顯示主要產(chǎn)物在Rf0.69，在原點處有少量雜質(zhì)。實施例12-18-去甲-17-甲基雄甾-4，13(17)-二烯-6β-醇-3-酮，4參見圖12。反應以與科氏的方法(D.N.Kirk和J.M.Wiles，J.Chem.Soc.，Chem.Commn.1974，927)相似的步驟進行。在攪拌著的18-去甲-17-甲基雄甾-3，5，13(17)-三烯-3-基甲基醚(477.0mg，1.677mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，26ml)中的溶液中加入77％間氯過苯甲酸(MCPBA，999.7mg，4.48mEq)在DME(39ml)，水(8ml)，和5％(w/w)氫氧化鈉(7.1ml)中的懸浮液。這個過程用88分鐘。攪拌20小時后，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)中并用每份50ml的乙醚萃取三次。將合并的有機萃取液用50g 5％(w/w)硫代硫酸鈉五水合物+三份50ml的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并通過硅藻土過濾。將殘留物用25ml乙醚洗滌，并將合并的濾液減壓濃縮，得到黃色糖漿狀物。通過制備TLC(硅膠GF，1000μ，35％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)純化得到灰白色結晶膜(132.1mg，0.4612mmol，28％)，TLC(35％乙酸乙酯/己烷，硅膠)顯示含一個主要組分(Rf0.23)和一個少量的組分(Rf0.18)。(NA-1994A-223)實施例13-17β-甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮，6參見圖12。將Jones試劑(2.67M，0.88ml，2.3mmol)加入17β-甲基雄甾-5-烯-3β-醇(5，135.5mg，0.4697mmol)(J.B.Jones和K.D.Gordon，Can.J.Chem.1972，50，2712-2718)的丙酮(15ml)溶液中并將混合物攪拌45分鐘。加入2-丙醇(0.44ml)猝滅反應。再攪拌10分鐘以后，將反應混合物倒入30ml水中并且用每份15ml的乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取液用15ml飽和碳酸氫鈉溶液+15ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并通過硅藻土過濾。將殘留物用10ml乙酸乙酯洗滌并將合并的濾液減壓濃縮。經(jīng)制備性TLC(硅膠GF，1000μ，25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，用含水乙醇重結晶，得到亮灰白色結晶(37.5mg，0.125mmol，27％)，m.p.94-95℃，TLC檢測為單點(25％乙酸乙酯/己烷，硅膠，Rf＝0.39)。(NA-1994A-298)實施例14-17β-甲基雄甾-4-烯-3-醇，8參見圖12。將LAH(21.3mg，0.561mmol)加入17β-甲基雄甾-4-烯-3-酮(7，143.2mg，0.4999mmol)(J.B.Jones和K.D.Gordon，Can.J.Chem.1972，50，2712-2718)在2.8ml無水乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，在該懸浮液中加入Glauber鹽(0.76g)，將混合物再攪拌1/2h。加入乙醚(10ml)，通過硅藻土過濾懸浮液。將殘留物用每份10ml的乙醚洗滌三次，并將合并的濾液減壓濃縮。通過制備TLC(硅膠GF，1000μ，5％乙酸乙酯/二氯甲烷作為展開劑)將粗產(chǎn)物分離成極性較高的組分(Rf0.30，77.9mg，0.270mmol，54％)和極性較低的組分(Rf＝0.43，10.3mg，0.0357mmol，7％)。(NA-1994A-300)實施例15-17-亞甲基雄甾-3，5-二烯-3-基甲基醚，10參見圖13。向在2，2-二甲氧基丙烷(9.4ml，76mmol)和DMF(9.4ml)中的17-亞甲基雄甾-4-烯-3-酮(9，2.0000g，7.0314mmol)中加入0.37ml無水甲醇和47.0mg對甲苯磺酸?；亓?小時后，將反應混合物冷卻，然后在140ml己烷和90ml水之間分配。有機相用兩份90ml的水+90ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并通過30mm直徑×37mm高的硅膠(200-400目)柱快速過濾。用200ml己烷連續(xù)地洗脫產(chǎn)物。將合并的濾液減壓濃縮并將殘留物用丙酮/甲醇重結晶，得到很淡黃色的片狀物(1.5291g，5.1231mmol，73％)，m.p.97-99℃，TLC(25％乙酸乙酯/己烷，硅膠，Rf0.72)檢測為單點。(NA-1994A-226)實施例16-17-亞甲基雄甾-4-烯-6β-醇-3-酮，11參見圖13。攪拌下，用15分鐘的時間，將在DME(10ml)和水(4ml)中的MCPBA(318.6mg，1.846mmol)加入17-亞甲基雄甾-3，5-二烯-3-基甲基醚(10，500.1mg，1.676mmol)的DME(10ml)溶液中。攪拌30分鐘后，將混合物倒入50ml飽和碳酸氫鈉溶液中并用每份50ml的乙醚萃取三次。將合并的有機萃取液用50g 5％(w/w)硫代硫酸鈉五水合物+三份50ml的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并用硅藻土過濾。將留物用25ml乙醚洗滌并將合并的濾液減壓濃縮?？焖賹游?45％乙酸乙酯/己烷，硅膠)后，用含水甲醇重結晶，得到淡黃色結晶(187.1mg，0.6228mmol，37％)，m.p.192-194℃，TLC(35％乙酸乙酯/己烷，硅膠)顯示它由主要組分(Rf0.17)和次要組分(Rf0.13)組成。(NA-1994A-232)實施例17-17-亞甲基雄甾-1.4-二烯-3-酮，12參見圖13。將17-亞甲基雄甾-4-烯-3-酮(9，1.0001g，3.5160mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，2.43g，10.7mmol)在二噁烷(60ml，與鈉回流過夜后新蒸出的)中的溶液回流6小時，然后在自來水中回蕩使其冷卻。加入甲基叔丁基醚(MTBE，50ml)并用硅藻土過濾該懸浮液。將殘留物用每份50ml的MTBE洗滌兩次并將合并的濾液減壓濃縮。將殘余物進行快速層析(20％乙酸乙酯/己烷，硅膠)，接著用95％乙醇重結晶，得到灰白色結晶(498.9mg，1.767mmol，50％)，m.p.155-157℃。(NA-1994A-234)實施例18-17-亞甲基雄甾-1，3，5-三烯-3-基苯甲酸酯，13參見圖13。反應按德氏等-R.W.Draper et al.，Arzneim-Forsoh.1982，32，317-322改進的方法如下進行氬氣氛下，將17-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮(12，389.0mg，1.378mmol)，無水吡啶(4.7ml，58mmol)，和苯甲酰氯(1.2ml，10mmol)在油浴(68-73℃)中攪拌18小時。在冰中冷卻后，將反應混合物倒入40ml冰-1NMCl并用每份20ml的二氯甲烷萃取三次。將合并的有機萃取液用40ml冷卻的1N HCl+40ml飽和碳酸氫鈉溶液+40ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并用硅藻土過濾。將殘留物用10ml二氯甲烷洗滌并將合并的濾液減壓濃縮?？焖賹游?4％乙酸乙酯/己烷，硅膠)得到黃色固體(0.43g，1.1mmol，81％)。(NA-1994A-284)實施例19-17-亞甲基雄甾-1，4-二烯-6β-醇-3-酮，14參見圖13。反應按德氏等-R.W.Draper et al.，Arzneim.-Forsch.1982，32,317-322的改進步驟如下進行攪拌下，用20分鐘時間，將在DMF(6.6ml)和水(2.7ml)中的MCPBA(211.4mg，1.225mmol)加入在6.6ml DME中的17-亞甲基雄甾-1，3，5-三烯-3-基苯甲酸酯(13，0.43g，1.1mmol)中。攪拌繼續(xù)30分鐘，然后將反應混合物倒入35ml飽和碳酸氫鈉中。將混合物用每份35ml的乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機萃取液用35g 5％硫代硫酸鈉五水合物+三份35ml的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾。殘留物用10ml乙酸乙酯洗滌，減壓濃縮合并的濾液。通過制備性TLC(硅膠GF，1000μ，50％乙酸乙酯/己烷洗脫劑)得到黃色結晶性固體(83.7mg，0.280mmol，25％)。TLC檢測(50％乙酸乙酯/己烷，硅膠，Rf0.50)為單點。(NA-1994A-292)實施例20-雄甾-1，4，16-三烯-6β-醇-3-醇，16參見圖13。氬氣氛下將雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(15,500.0mg，1.863mmol)，無水吡啶(6.4ml，79mmol)，以及苯甲酰氯(1.6ml，14mmol)置于油浴(70-73℃)中并攪拌18小時。在冰中冷卻后，將混合物倒入50ml冰-1NHCl中并用每份25ml的二氯甲烷萃取三次。將合并的有機萃取液用50ml冷1NHCl+50ml飽和碳酸氫鈉+50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并用硅藻土過濾。用10ml二氯甲烷洗滌殘留物，并將合并的濾液減壓濃縮?？焖賹游?2％乙酸乙酯/己烷，硅膠)得到中間體苯甲酸酯黃色結晶(0.47g，1.3mmol，68％)。將其轉(zhuǎn)入含MCPBA(240.0mg，1.391mmol)的氯仿(30ml)中。攪拌1小時后再加入另一部分MCPBA(239.5mg，1.388mmol)并將反應物再攪拌一小時。然后將該混合物用30g 5％(w/w)硫代硫酸鈉五水合物+30ml飽和碳酸氫鈉+30ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并用硅藻土過濾。用10ml氯仿洗滌殘留物并將合并的濾液減壓濃縮?？焖賹游?40-45％乙酸乙酯/己烷，硅膠)得到一黃色樹脂狀物(106.1mg，0.3731mmol，29％)，TLC(40％乙酸乙酯/己烷，硅膠)檢測該物質(zhì)含主要組分(Rf0.34)和次要組分(Rf0.40)。(NA-1994A-276)實施例21-雄甾-4，16-二烯-6β-醇-3-酮，16攪拌下，用90分鐘的時間，在懸浮于5ml DME+1ml水+0.40g 5％(w/w)NaOH中的間氯過苯甲酸(MCPBA，77.4％，173.2mg，0.776mmol)中滴加雄甾-3，5，16-三烯-3-基甲基醚，12(200.5mg，0.7049mmol)在5ml 1，2-二甲氧基乙烷(DMF)和1ml水中的溶液。攪拌18小時后，在攪拌的同時，用1_小時的時間再滴加入一部分懸浮于10ml DME+2ml水+0.8g 5％(w/w)NaOH中的MCPBA(247.0mg，1.11mmol)。將反應混合物攪拌_小時，然后倒入25ml飽和碳酸氫鈉中。將此含水混合物用25ml乙醚萃取三次并將合并的有機萃取液用50g 5％(w/w)硫代硫酸鈉+三份50ml的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，硅藻土過濾，并減壓濃縮。將所得結晶性殘留物通過制備性TLC(35％乙酸乙酯/己烷，硅膠)純化，接著用含水乙醇兩次重結晶，得到亮白色片狀物(102.3mg，0.3571mmol，51％)，m.p.165-166℃。(NA-1993B-40，43B)
實施例22-20-高雄甾-4，17-二烯-3-酮，13參見圖14。在部分20-高雄甾-5，17-二烯-3-醇(1.0001g，3.4911mmol)在100ml甲苯和20ml(0.19mol)環(huán)己酮中的溶液中加入異丙醇鋁(2.00g，9.79mmol)的溫甲苯(20ml)液。回流4小時后，將冷卻的反應混合物與5ml水和12.5ml 3.6N硫酸一起振搖1分鐘。將有機層用50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾，并減壓濃縮。水蒸汽蒸餾除去環(huán)己酮后將不揮發(fā)的殘留物轉(zhuǎn)入兩個10ml等分的二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將油狀殘留物通過快速層析(15％乙酸乙酯/己烷，硅膠)純化，并用含水丙酮重結晶，得到無色針晶(238.8mg，0.8400mmol，24％)，m.p.130-134℃[lit.(B.S.Macdonald et al.，Steroids 1971，18，753-766)m.p.129-131℃]。(NA-1993A-99，103B)實施例23-20-高雄甾-4，17-二烯-3-醇，14參見圖14。向在5ml甲醇中的20-高雄甾-4，17-二烯-3-酮(119.0mg，0.4184mmol)中加入硼氫化鈉(6.0mg，0.16mmol)和77μl水。攪拌2小時后，再加入一部分硼氫化鈉(32.0mg，0.846mmol)。并將混合物攪拌過夜。減壓濃縮后，將殘留物通過制備性TLC(5％乙酸乙酯/己烷，硅膠)純化得到極性較高的產(chǎn)物(59.8mg)和極性較低的產(chǎn)物(1.7mg)。(NA-1993A-110A，B)實施例24-20-高雄甾-4，17-二烯-3，6-二酮，15參見圖14。在冷卻的20-高雄甾-5，17-二烯-3-醇(399.4mg，1.394mmol)在50ml丙酮中的溶液中加入2.67M Jones試劑(2.0ml，5.3mmol)。攪拌1小時后用異丙醇(1.0ml，13mmol)猝滅反應并將其倒入100ml水中。將該混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次并將合并的有機萃取液用50ml飽和碳酸氫鈉+50ml鹽水洗滌。然后將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用95％乙醇重結晶。得到近于白色的粉末(177.8mg，0.5958mmol，43％)，m.p.113-115℃。(NA-1993A-91B)實施例25-6β，19-環(huán)氧-17-碘代雄甾-4，16-二烯-3-亞乙基縮酮，18參見圖15。將粗品6β，19-環(huán)氧-5β-氯-17-碘代雄甾-16-烯(17.1.38g，3.09mmol)(G.Habermehl和A.Haaf，Z.Naturforsch.1970，25b，191-195)，1，2-乙二醇(0.97g，16mm0l)，甲苯(5oml)，和對甲苯磺酸單水合物(20.3mg，0.107mmol)的混合物回流19小時共沸除去水(Deen-Stark)。冷卻后加入乙酸乙酯(100ml)，將反應混合物用100ml飽和碳酸氫鈉+100ml鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并用硅藻土過濾。殘留物用25ml乙酸乙酯洗滌，將合并的濾液減壓濃縮，得到棕黃色，結晶狀固體(1.47g)。將此殘留物懸浮于無水甲醇(40ml)中，加入乙酸鉀(2.44g，24.9mmol)并蒸出大約26ml甲醇。減壓濃縮剩余部分，加入水(50ml)，將混合物用25ml二氯甲烷等分萃取三次。用硅藻土過濾干燥過(硫酸鈉)的萃取物，并用10ml二氯甲烷洗滌殘留物。減壓濃縮合并的濾液，得到黃色固體，將其經(jīng)過快速層析(5-7.5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷，硅膠)進一步純化并用甲醇重結晶，得到淡黃色針晶(914.6mg，2.013mmol，65％)，m.p.187-189℃。1H-NMR6.13δ，1H，dd，16-H；5.82δ，1H，s，4-H；4.71δ，1H，d，6α-H；4.22δ和3.53δ，2H，AB，19-H′s；4.10-3.28δ，4M，mult.，3-縮酮H′s；0.83δ，3H，s，18-Me.(NA-1994A-141C)實施例26-雄甾-4，16-二烯-19-醇-3-酮，19參見圖15。將無水氨(約75ml)蒸餾出，通過KOH塔，進入250ml火焰干燥的，裝有入口管，磁攪拌棒，干冰/丙酮冷凝器，和塞子的三頸燒瓶。加入6β，19-環(huán)氧-17-碘代雄甾-4，16-二烯-3-亞乙基縮酮(18，880.4mg，1.938mmol)的無水四氫呋喃(THF，45ml)溶液，接著加入切成小塊的金屬鈉(0.20g，8.7mg-atom)。氬氣氛下攪拌30分鐘后，加入無水乙醇(1.0ml)猝滅反應。沸騰過夜將氨煮出，加入50ml水，將混合物用每份25ml的二氯甲烷萃取三次。將合并的有機萃取液用50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并用硅藻土過濾，用10ml二氯甲烷洗滌殘留物后，減壓濃縮合并的濾液。檢驗證明有相當多的中間體縮酮未反應，但最終通過在5ml氯仿和2.5ml4N鹽酸中回流18h而被水解。在冷卻的水解混合物中加入乙酸乙酯(50ml)并使其分層。將有機相用25ml飽和碳酸氫鈉+25ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并用硅藻土過濾。用10ml乙酸乙酯洗滌殘留物，并減壓濃縮合并的濾液。將所得棕色泡沫狀物通過快速層析(50％乙酸乙酯/己烷，硅膠)純化，接著通過制備TLC(50％乙酸乙酯/己烷，硅膠GF，1000μ厚)純化，得到部分結晶的膜狀物(66.7mg，0.233mmol，12％)。1H-NMR5.92δ，1H，s，4-H；5.87-5.64δ，2H，mult.，16，17-H′s；4.10δ和3.94δ，2H，AB，19-H′s；0.79δ，3H，s，18-Me.(NA-1994A-244D)實施例27-雄甾-5-烯-3β，19-二醇-17-(對甲苯磺?；?腙，2參見圖16。將雄甾-5-烯-3β，19-二醇-17-酮(1，市場上可由Research Plus得到，512.5mg，1.684mmol)和對甲苯磺酰肼(p-TsNHNH2，392.1mg，2.105mmol)在2-丙醇(6.0ml)中的懸浮液回流24小時。在冷的反應混合物中加入20ml乙醚，減壓除去溶劑。將殘留物轉(zhuǎn)入10ml乙醚中，并用硅藻土過濾該溶液。在濾液中加入10ml己烷，減壓濃縮該懸浮液。將殘留物轉(zhuǎn)入10ml熱苯中并過濾冷卻的懸浮液。減壓濃縮濾液，然后進行快速層析(40％乙酸乙酯/己烷，硅膠)得到不透明的樹脂狀物(0.69g，1.5mmol，87％)。(NA-1993B-47)實施例28-雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇，3參見圖16。氬氣氛下，將雄甾-5-烯-3β，19-二醇-17-(對甲苯磺酰基)腙(2，0.69g，1.5mmol)的無水四氫呋喃(THF，35ml)溶液在冰/丙酮浴中冷卻，并在攪拌下，用1分鐘時間，滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，3.7ml，9.3mmol)。將反應混合物攪拌4天，在此期間逐漸使其溫熱至室溫。然后將反應物倒入50ml冰-飽和氯化銨中，使其分層。將水層用每份25ml的乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相用25ml飽和碳酸氫鈉+25ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾。用10ml乙酸乙酯洗滌殘留物，減壓濃縮合并的濾液。將殘留的黃色樹脂狀物進行快速層析(50-55-60％乙酸乙酯/己烷，硅膠)并用甲基叔丁基醚/苯結晶，得到蓬松的白色結晶(92.5mg，0.361mmol，24％)，m.p.169-171℃。(NA-1993B-66)實施例29-雄甾烷刺激人類VNO和嗅覺上皮的電生理學一種非侵害的方法已被用于從人類犁鼻器(VNO)和嗅覺上皮(OE)記錄局部電位。在不同的情況下，使用特別設計的與多路藥物傳送系統(tǒng)連接的導管/電極對兩個鼻結構進行局部氣體刺激。這種電極和傳送系統(tǒng)已由蒙氏(Monti)和格氏(Grosser)報導(甾體生化和分子生物學雜志J.Steroid Biochem.and Molec.Biol.(1991)39573)并與未決的USSN 07/771，414共同擁有，收編于此作為參考。結果顯示，VNO和OE的局部反應與配位刺激物的濃度有關。
該項研究是對十名臨床上正常的(被篩選的)志愿者進行的-2男8女，年齡范圍為從18到85歲。該項研究是未進行全身或局部麻醉的情況下進行的。
設計好的導管/電極可傳送局部刺激物并同時記錄反應。作VNO記錄時，使用鼻窺器(鼻腔擴張器)暴露受試者的右鼻前庭并將打開的犁鼻骨固定在犁骨和鼻腔底部前沿的交切點附近。將導管/電極輕輕地推入打開的VNO并將電極未端放在距開口處1到3mm的器官腔中。然后除去鼻窺器。OE記錄時，步驟一樣，只是導管/電極的位置在內(nèi)鼻管的外側(cè)部分的深處，到達嗅覺粘膜。
局部氣體刺激由導管/電極完成。使室溫下干凈，無味，潤濕空氣的恒定氣流持續(xù)地通過刺激系統(tǒng)的通道。刺激性配體物質(zhì)用1，3-丙二醇稀釋，與潤濕空氣混合，通過導管/電極吹氣1到2秒。估計為鼻腔內(nèi)提供了約25pg甾體化合物配體。
這項研究的結果列于圖4A，4B，和4C。以毫伏秒(mV×s)測量反應。對雌性受試者來說，雄甾-4，16-二烯-3-酮比其他受試化合物具有顯著強的VNO反應(圖4A)。另外，對雄甾-4，16-二烯-3-酮的VNO反應為雌雄異型的-對雌性受試者的強度為雄性受試者的二倍(圖4B)。相反，雄性和雌性受試者對強氣味劑如丁子香(clove)的OE反應都比較低(圖4C)。實施例30-對由各種甾體化合物產(chǎn)生的VNO神經(jīng)上皮受體電位變化的測量測量了40名雌性(圖5A)和40名雄性(圖5B)受試者對5種不同的配體產(chǎn)生的受體電位的變化。對每個受試者使用了60pg如圖所示的七種物質(zhì)。按實施例10所述的步驟，各物質(zhì)分別使用1秒鐘。按時間記錄VNO神經(jīng)上皮電位的變化，將四十名受試者各自電位變化的積分值進行平均。其結果如圖所示。比較圖5A和5B可發(fā)現(xiàn)各甾體化合物的活性是雌雄異型的，某些配體物質(zhì)對雄性受試者作用強，而另一些對雌性作用強。實施例31-對16-雄甾烯刺激VNO時自主性反應的測量按實施例10所述的步驟對40名雌性受試者使用雄甾-4，16-二烯-3-酮時，測定各種自主性參數(shù)。1，3-丙二醇也被用作對照。以1秒的脈沖使用配體。在2秒鐘內(nèi)作自主性功能變化的第一次記錄并將其持續(xù)至45秒鐘。如圖6所示，與1，3-丙二醇對照物相比，雄甾烷明顯地改變了VNO的受體積分電位(6A)，流電皮膚反應(6B)，皮膚溫度(6C)，由腦電圖測量的皮層α波活性的百分數(shù)(6D)，外周動脈脈搏(6E)，和呼吸頻率(6F)。實施例32-由兩種雄甾烷甾體化合物誘導的受體電位變化的比較。
按實施例10所述方法對5名雌性受試者使用60微微克各種配體甾體化合物和1，3-丙二醇對照物。如圖7所示，雄甾-4，16-二烯-3β-醇誘導了比雄甾-4，16-二烯-3-酮更大的受體電位的變化。實施例33-雄甾烷刺激VNO的精神生理學作用。
通過協(xié)調(diào)使用信息素和在用藥前后對受試者調(diào)查判斷而測量雄甾烷刺激VNO產(chǎn)生的精神生理學作用。調(diào)查表包括用于標準的DerogatisSexul Inventory評價的一組有代表性的形容詞。
受試者為健康狀況良好的年齡在20到45歲之間的40名女性。女性受試者被隨機地安排-20名安排于安慰劑組中，20名安排于接受約20微微克雄甾-4，16-二烯-3-酮的給藥組中，給藥方法如實施例10(同上)所述。在安慰劑，或?qū)嶒炍镔|(zhì)給藥前及給藥后30分鐘給受試者一個有70個條目的評估感情狀態(tài)的調(diào)查表。調(diào)查表中的70個形容詞被隨機使用，隨后根據(jù)它們與各種情緒，情感，或性格特征的關聯(lián)分組用于評估。結果如下給藥前到給藥后30分鐘，社會溫暖，個人的健康，喚起/興奮，以及侵犯行為的感覺的變化而言，使用16-雄甾烯的與使用對照劑的相比，這些變化并不明顯。但是對于減輕負性情感(神經(jīng)質(zhì)的，緊張的，羞恥的，憂慮的，易怒的，憤怒的，激怒的-T試驗P＜0.0001，AnovaP＜0.04)，負性情緒和性格特征(敏感，懊悔，受責備，內(nèi)疚，悔恨，悲哀，絕望，怨恨，無用，悲慘，不幸福，痛苦，膽怯-T-試驗P＜0.0004，Anova P＜0.06)以及總的負性(情感和性格特征的結合-T-試驗P＜0.0003，AnovaP＜0.05)方面，使用16-雄甾烯的作用比使用對照物的要大的多。
總之，當鼻內(nèi)給藥時，其結果表明了雄甾-4，16-二烯-3-酮的鎮(zhèn)靜和/或抗焦慮和/或抗抑郁的作用。實施例34-婦女經(jīng)前緊張的治療對患有經(jīng)前緊張癥(PMS)的婦女提供適于鼻腔使用的雄甾烷甾體化合物(優(yōu)選雄甾-4，16-二烯-3-酮，或雄甾-4，16-二烯-3α(β)-醇)的藥物制劑。甾體化合物被制成濃度約1微克/ml的軟膏，施用約0.1ml。將該軟膏每日三次涂在各個鼻孔的內(nèi)部。在治療PMS的相似方法中可使用相同甾體化合物的氣霧劑。將氣霧劑每日三次噴入各鼻孔中。實施例35-電生理學研究下列電生理學研究是在60名年齡范圍為20到45歲的兩性(30名雄性和30名雌性)的臨床上正常的人類志愿者中進行的。未使用麻醉劑，并排除懷孕的雌性受試者。
刺激和記錄系統(tǒng)包含別處所稱的“多功能微型探針”(蒙氏等“公認的信息素對人類犁鼻器和嗅覺上皮細胞的電活性的作用”，Monti-Bloch，L.和Grosser，B.L.(1991)“Effect of putative pheromones on theelectrical activity of the human vomeronasal organ and olfactoryepithelium，” J.Steroid Biochem.Molec.Biol.39573-582)。記錄電極為與用Teflon_絕緣的細(0.1 mm)銀線連接的0.3mm的銀球。電極表面首先被處理成氯化銀界面，然后用明膠覆蓋，它被置于小口徑Teflon_導管中(直徑＝5mm)，以使電極頂端突出大約2mm。Teflon_導管長10cm，構成了多通道傳送系統(tǒng)的延伸的末端，該系統(tǒng)傳送載有感化性刺激物的精心設計的脈沖的持續(xù)的空氣流?？諝饬魇紫冉?jīng)過一個小室，被鼓泡通過含犁骨信息素或嗅味劑的稀釋劑溶液或者稀釋劑本身。螺線管被用來將空氣流從小室迅速地改道至小室的旁路。這將產(chǎn)生空氣流中的刺激劑的精心設計的脈沖。其次，2mm直徑的Teflon_外管包圍著導管-電極集合體，它的中央端與提供3ml/s持續(xù)的抽吸的抽吸器連接。抽吸管外的同心排列使放射的感化性刺激物限制在我們稱為“小田地”的局部區(qū)域(直徑大約為1mm)，它避免了物質(zhì)向預定刺激部位以外區(qū)域的擴散，或者向呼吸系統(tǒng)內(nèi)的擴散。整個刺激和記錄裝置可被置于VNO中的神經(jīng)上皮上，或嗅覺或呼吸上皮的表面。犁鼻骨電圖(EVG)在安靜的房間內(nèi)對仰臥的受試者進行記錄；使用安裝在前庭的鼻牽開器將多功能微型探針開始固定在鼻腔內(nèi)部。將由銀盤(8mm)組成的參考和基礎電極均置于眉間。
首先通過擴大鼻孔和前庭識別到VNO的入口，或犁鼻骨窩。然后使用帶鹵燈的6X放大的雙目放大鏡將Teflon_導管端頭和記錄電極裝置導入VNO孔，將其固定在犁鼻骨通道內(nèi)大約1mm深處。記錄電極的最佳位置在試驗與試驗物質(zhì)有關的合適的去極化后得以確定。
記錄電極的電信號送入DC放大器后被數(shù)字化，計算機監(jiān)控，及儲存。信號的正負峰間幅值被測量，去極化波下的區(qū)域被積分，同時從計算機屏幕和數(shù)字式示波器連續(xù)地監(jiān)視信號。通過訓練受試者關閉腭咽用嘴呼吸而消除呼吸運動產(chǎn)生的贗象。感化性刺激劑嗅覺試驗物質(zhì)為桉油醇，和1-香芹酮；犁骨信息素為A，B，C，D，E和F。濃度為25-800fmoles的犁骨信息素樣品在300毫秒到1秒的時間內(nèi)在持續(xù)的空氣流中傳送。通常，各組短試驗脈沖間有3到5分鐘的間隔。所有傳送試驗刺激劑的管線的組件都由Teflon_，玻璃或不銹鋼制造，在每次使用前都被仔細地清潔并消毒。嗅覺電圖(EOG)嗅覺記錄使用與用于VNO相同的刺激和記錄多功能微型探針。將端頭慢慢地導入直到記錄電極觸及嗅覺粘膜。合適的安裝可由與嗅覺試驗物質(zhì)的脈沖有關的去極化作用來確定。
通過300ms空氣脈沖中傳送的犁骨信息素對VNO的刺激和嗅覺劑對嗅覺的刺激誘導皮層喚起活性。使用置于國際10120系統(tǒng)Cz-Al和Tz-A1的標準腦電圖(EEG)電極記錄；地電極被放在乳突部位。使用通過傳導膠界面分別與內(nèi)側(cè)掌皮膚和無名指連接的標準8mm銀電極記錄皮電活性(EDA)。通過置于右耳葉的小型(1.0mm)熱敏探針記錄皮膚溫度(ST)。用連在食指末端的體積描記器(plethysmograph)監(jiān)視外周動脈脈搏(PAP)。用置于胸下周的可調(diào)張力計測量呼吸頻率(RF)。所有電信號都送入DC放大器，數(shù)字化(MP-100，BiopacSystems)并利用計算機持續(xù)地監(jiān)視。統(tǒng)計學分析EVG或EDG，其他參數(shù)的峰-峰變化和頻率變化都被測量并作統(tǒng)計學分析。通過使用成對的t-檢驗或方差分析(ANOVA)測定所得結果的顯著性。犁骨信息素對EVG的作用我們發(fā)現(xiàn)每種犁骨信息素都產(chǎn)生雌雄異型受體電位(圖8A-B)。對30名男子和30女子(年齡20到45)進行EVG記錄。將犁骨信息素稀釋并以1秒鐘的脈沖提供給VNO，分析研究時兩次脈沖之間的間隔為b分鐘，受試者不能“嗅”，否則將有意識地覺察到任何犁骨信息素。這項研究與以前報導的(蒙氏等“公認的信息素對人類犁鼻器和嗅覺上皮電活性的作用”Monti-Bloch，L.和Grosser，B.l.(1991)“Effect of putatiVe pheromones on the electricalactiVity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium，”J.Steroid Biochem.Molec.Biol.39573-582)結果一致，該文獻指出無論嗅覺刺激物還是傳送到VNO的犁骨信息素試驗刺激物都不能在傳送濃度下引起可察覺的感覺。
圖8A顯示雄性受試者(年齡20到38)對稀釋劑，和對等摩爾量(100fmoles)的五種犁骨信息素(A，B，C，D和F)，以及對E即F的立體異構體的平均反應。不考慮年齡的所有受試者對各種物質(zhì)反應的總體情況是相似的，t-檢驗或方差分析均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。例如，A，C和D產(chǎn)生明顯的作用(M15＝11.4mV，SD＝3.6mV；M76＝6.4mV，SD2.5mV，以及M84＝15.1mV，SD＝4.9mV；P＜0.01)，該結果對所個體都是一致的。其他犁骨信息素在更小的程度上使VNO受體去極化，但個體與個體之間的平均反應強度具有一致性。對于雄性受試者來說，犁骨信息素比稀釋劑產(chǎn)生更強的反應(P＜0.001)。對于雄性受試者VNO，B，F(xiàn)和相同濃度的嗅味劑誘導了明顯降低的反應(圖8A和圖9)。
對30名雌性受試者(年齡20-45)進行相同的實驗。犁骨信息素中，F(xiàn)(100fmoles)產(chǎn)生最明顯的差異(圖8B)。其中，A誘導了與F明顯不同的弱的作用(P＜0.01)。在兩組受試者中，活性犁骨信息素誘導了標準差很大的受體反應(圖8)。當分別在雄性和雌性受試者中研究A和F作用的頻率分布時，我們發(fā)現(xiàn)了一個雙峰分布曲線。這項觀察的意義目前正在研究。
E(F的立體異構體)不刺激雌性受試者VNO，但F刺激(圖8B)。這證明犁骨信息素的VNO識別的特異性。在這點上令人感興趣的是，F(xiàn)為較強的犁骨信息素，E產(chǎn)生比F更強的嗅覺反應(圖8B和圖9)。犁骨信息素對EOG的作用記錄20名受試者(10名雄性，10名雌性)嗅覺上皮(OE)總的受體電位。與VNO對犁骨信息素的敏感性不同，OE對這些物質(zhì)不太敏感。對雄性和雌性受試者都是這樣(圖9A)。平均受體電位的大小值范圍為2.3mV到0.78mV。該項研究中，僅有犁骨信息素B對OE具有明顯的作用(P＜0.02)。在經(jīng)受各種刺激劑后檢查嗅味劑感覺的受試者中，16名無嗅覺感覺，而三名雄性和一名雌性受試者描述B有一種難聞的味道。這個發(fā)現(xiàn)說明在我們的研究中所使用的濃度下，大部分犁骨信息素對嗅覺受體無有效的刺激，但對犁鼻骨受體有明顯的作用。嗅味劑對EVG和EOG的作用與犁骨信息素不同，嗅味劑1-香芹酮和桉油醇僅在VNO中產(chǎn)生很小的局部反應(圖9B)。男子和女子都是如此。正如所期望的，當對OE局部使用時，這些嗅味劑對男子和女子都產(chǎn)生了強烈的反應(P＜0.01)(圖9A)。稀釋劑在比桉油醇或1-香芹酮小的程度上使嗅覺受體去極化(P＜0.01)，而且它不產(chǎn)生嗅覺。犁骨信息素的反射作用研究犁骨信息素刺激VNO所產(chǎn)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)反射反應。犁骨信息素誘導的雌雄異型局部反應(圖8A和B)被反射在雄性和雌性受試者的自主性反應中。對于雄性受試者(圖8C)，A和C降低皮膚阻力(皮電活性＝EDA)(P＜0.01，n＝30)。對于雌性受試者(圖8B)，F(xiàn)和B比A或C對EDA的降低作用更強(P＜0.01，n＝30)。
在30名雄性受試者中，犁骨信息素A和C可明顯地提高皮膚溫度(ST)(圖8G)(P＜0.01)；而D卻使溫度明顯地降低(P＜0.01)。在30名雌性受試者中(圖8H)，B和F比A和C能更明顯地增加皮膚溫度(ST)(P＜0.01)。犁骨信息素對雌性受試者產(chǎn)生的EDA和ST變化的標準差大于對雄性的。
在使用含200fmoles犁骨信息素的空氣脈沖(300ms到1秒)刺激VNO時，從Cz和Tz記錄雄性和雌性受試者皮層活性(圖8G和H)。對于雄性受試者(圖8E)，A，C和D以270-380ms的潛伏狀態(tài)明顯地提高了α皮層活性。D和A的作用最強(P＜0.01)。在提供完一個單個的活性物質(zhì)的脈沖后使EEG的同步化持續(xù)1.5到2.7分鐘。對于雌性受試者(圖8F)，提供于VNO的B或F的單個脈沖(200fmoles)提高α皮層活性，這與嗅覺受體的反應無關。我們發(fā)現(xiàn)了人類VNO和嗅覺上皮中的特有的特異性，這提示它們與分別連接CNS的功能系統(tǒng)無關(布氏(1914)成人神經(jīng)末端Brookover，C.(1914)The nervus terminalisin adult man.J.Comp.Neurol.24131-135)。還有一個初步的證據(jù)，即，EVG與三叉神經(jīng)傷害感受器末梢無聯(lián)系，這是因為對鼻中隔呼吸上皮進行局麻(2％利多卡因)時，既不阻滯也不降低EVG(蒙氏等，“公認的信息素對人類犁鼻器和嗅覺上皮電活性的作用”-Monti-Bloch，L.和Grosser，B.1.(1991)“Effect of putatiVe pheromones on the electricalactivity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium，”J.Steroid Biochem.Molec.Biol.39573-582)，而且，受試者不能反應任何刺激步驟的結果-疼痛的感覺。
我們用雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇和其位置如表中所示的四種其他的雄甾烷進行另外的試驗。結果顯示于圖17到24中。雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇在雌性受試者中的EEG，RF和EKG反應強于雄性受試者，而雄性受試者的ST，GSR和EVG反應較強。一些使用所述化合物的雌性受試者反應出高興的情緒，這種反應通常伴隨有比圖18B和18C所示的更高的RF和GSR數(shù)據(jù)。
顯然，VNO受體對犁骨信息素比對任何試驗的嗅覺劑具有更高的敏感性；反過來對嗅覺受體也是一樣。盡管OE可具有某些犁骨信息素受體部位，但顯然VNO反應的特異性是不一樣的。
值得注意的是在兩組犁骨信息素(A，C和D；與B和F)的特異性和作用中存在性別差異。這說明可能存在受體相關的雌雄異型性。這個發(fā)現(xiàn)暗示了由于犁骨信息素對VNO的刺激而產(chǎn)生的成人自主神經(jīng)系統(tǒng)組分的活化。
進一步，這一結果暗示用犁骨信息素刺激VNO產(chǎn)生EEG的同步化(圖8G和H)。因此，這里的證據(jù)顯示犁鼻骨系統(tǒng)對各種感化性刺激劑有反應，并且其中的一些可誘導反射的自主性活性。
權利要求
1.下式所示的化合物
其中P1選自氧代基，α-(β-)羥基，α-(β-)乙酰氧基，α-(β-)丙酰氧基，α-(β-)甲氧基，α-(β-)低級酰氧基，α-(β-)低級烷氧基，和α-(β-)苯甲酰氧基；P2選自甲基，羥甲基，酰氧甲基，烷氧甲基，低級烷基，羥烷基，酰氧烷基，和烷氧烷基；P3不存在或選自氫，甲基，羥甲基，酰氧甲基，烷氧甲基，低級烷基，羥烷基，酰氧烷基，和烷氧烷基；P4選自氫，氧代基，鹵素，羥基，烷氧基，和酰氧基；P5為一個或兩個取代基，其中P5包括一個或兩個氫原子，甲基，亞甲基，或一個或兩個鹵原子；P6為氫或鹵素；以及“a”，“b”，“c”，“d”“ e”，“f”，和“h”為可有可無的雙鍵的選擇性位置；條件是I如果“f”和“h”不存在而P2為甲基時，P5不能為兩個氫原子；II如果“h”存在；P3為甲基，P5為氫，那么(a)如果“e”和“a”不存在而“b”存在，P1不能為氫；或(b)如果P1為氧代基，“b”存在而“e”不存在，“d”不能存在；(c)如果“c”和“d”不存在，“b”存在，P1為氧代基，而P2為甲基或羥甲基，P4不能為氫；(d)如果“e”，“c”和“d”不存在，“b”存在，而P1為氧代基，P4不能為氧代基；(e)如果P1為氧代基，“e”和“b”存在而“c”和“d”不存在，P4和P6不能為氫；(f)如果P1為β-羥基，“c”存在而“a”，“b”，“e”和“d”不存在，P4不能為氫；(g)如果P1為甲氧基，“a”和“c”存在而“e”，“a”，和“d”不存在，P4不能為氫；III如果P1為氧代基，“b”存在，P5為亞甲基而“a”，“e”，“c”，和“d”不存在，P4和P6不能為氫；IV如果P1為β-羥基，“c”存在，P5為亞甲基，而“a”，“e”，“b”和“d”不存在，P4和P6不能為氫；V如果P1為氧代基；“b”和“f”存在，P5為甲基，而“e”，“a”，“ c”，“d”和“h”不存在，P4和P6不能為氫。
2.按照權利要求1的化合物，其中“c”和“h”為雙鍵。
3.按照權利要求2的化合物，其中P2為羥甲基而P1為β-羥基。
4.按照權利要求1的化合物，其中“b”為雙鍵而P5為亞甲基。
5.按照權利要求4的化合物，其中P1為羥基或氧代基而P4可為也可不為氧代基。
6.按照權利要求1的化合物，其中“b”和“h”為雙鍵。
7.按照權利要求6的化合物，其中P4為羥基而P1為氧代基。
8.按照權利要求1的化合物，選自17-亞甲基雄甾-4-烯-3α-醇17-亞甲基雄甾-4-烯-3β-醇6β-羥基雄甾-4，16-二烯-3-酮6β-羥基-17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇17-亞甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3α-醇17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3β-醇17β-甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮3-甲氧基-17-亞甲基雄甾-3，5-二烯6β-羥基-17-亞甲基雄甾-4-烯-3-酮17-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮6β-羥基雄甾-1，4，16-三烯-3-酮6β-羥基-17-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮17β-甲基雄甾-4-烯-3α-醇17β-甲基雄甾-4-烯-3β-醇3-甲氧基-17-甲基-18-去甲雄甾-3，5，13(17)-三烯。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的，雄甾烷甾體化合物，該化合物為與神經(jīng)上皮受體結合的配體化學信息素。
文檔編號C07J71/00GK1166836SQ95196354
公開日1997年12月3日 申請日期1995年9月29日 優(yōu)先權日1994年9月29日
發(fā)明者D·L·伯林納, N·W·亞當斯, C·L·詹寧斯懷特 申請人:弗倫有限公司