專利名稱：C-取代二亞乙基三胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種權利要求書中所述的C－取代二亞乙基三胺的制備方法。
文獻已經描述了C－取代二亞乙基三胺的各種合成方法，所有方法均按相同的基本流程進行［參見例如無機化學，25(1986)2772；DE37 10 730；US4，622，420；Nucl、Med、Biol(1991)313；WO91／14459]。其中使帶自由氨基或受保護氨基的氨基酸酯與亞乙基二胺反應成相應的酰胺。接著，用乙硼烷將該酰胺還原成胺，其中須事先裂開必要時存在的保護基團。
該方法具有下列缺點a)必須使硼烷大大過量(5－10摩爾當量)，原因是待還原酰胺是二元的，而且還含有兩個自由的氨基。
b)中間步驟可結晶性極差，且難以提純。
c)由于硼烷有毒性和售價高，該方法不適合大規(guī)模工業(yè)應用，或者至少由于需要花費高昂的安全投資而無利可圖。
d)需要很長的反應時間以及高反應溫度(沸騰加熱18－30小時)。
用其它易處理還原劑如氫化鋁鋰(LAH)或二異丁基氫化鋁(DIBAH)代替乙硼烷的嘗試失敗了。在LAH的情況下，形成絡合的反應混合物。但DIBAH也不能通用，例如必要時要裂開分子中所含的酚醚基(作為C－取代基)。
因此，人們仍然對C－取代二亞乙基三胺的工業(yè)實用且通用的制備方法存在極大的興趣，更何況該物質是制備衍生的二亞乙基三胺五乙酸用的重要離析物，該離析物就像二亞乙基三胺本身一樣，是醫(yī)藥工業(yè)上重要的物質類別［參見例如US4，622，420；無機化學25(1986)2772；EP04 05 704；Nucl、Mol、Biol、(1991)31］。
五乙酸衍生物的金屬絡合物尤其是制備診斷領域對比劑的重要化合物(EP 0405704)。
因此，本發(fā)明的任務在于，提出一種制備C－取代二亞乙基三胺的通用方法，該方法應克服已有技術的缺點，特別是不使用昂貴有毒的乙硼烷。
該任務由本發(fā)明用于制備式Ⅰ碳取代二亞乙基三胺的方法所完成， 其中R1表示一個－(CH2)m－(C6H4)q－(O)k－(CH2)n－(C6H1)1－(O)r－R或－(CH2)m－(C6H10)q－(O)k－(CH2)n－(C6H10)1－(O)r－R基團，式中m和n相互無關地表示數(shù)字0－5，k、1、q和r相互無關地表示數(shù)字0或1，R為氫原子、保護基團、必要時用OR5－取代的C1－C6烷基或CH2－COOR5基團，其中R5為氫原子、C1－C6烷基或芐基，重要的是不允許出現(xiàn)直接的氧－氧鍵，R2和R3各自代表氫原子或共同構成一個－(CH2)p－亞烷基橋，其中p為數(shù)字3或4，和R4代表氨基保護基，優(yōu)選為芐氧基羰基，其特征在于，使通式Ⅱ所示氮上有保護基的氨基乙醇 (式中R1和R4含義同上)與甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐在一種有機溶劑中，于添加堿的條件下反應成相應的甲磺酸酯、甲基苯磺酸酯或三氟乙酸酯，接著過濾，使濾液與式Ⅲ的亞乙基二胺 (式中R2和R3含義同上)轉化成所需的氮被保護的式Ⅰ所示碳取代三胺。
本發(fā)明方法以容易得到的氮保護氨基乙醇為原料，使之先與甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐在一種非質子有機溶劑如THF、二乙醚或二惡烷中，于添加堿(優(yōu)選三乙胺)的條件下反應。這時，除了2－氨基乙醇－醇基外，其它需要時在R1中含有的OH基也被轉化成相應的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟乙酸酯。需要時可在以后的反應步驟中用技術人員公知的方法將這些物質重新分解或轉化。
這樣得到的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟乙酸酯直接與亞乙基二胺、1，2－二氨基環(huán)戊烷或1，2－二氨基環(huán)已烷反應，生成相應的單保護三胺。此時不需要進行以前那樣對甲磺酸酯(甲苯磺酸酯，三氟乙酸酯)的分離或提純。
需用作原始物質的式Ⅱ所示N被保護的氨基乙醇，可以很容易地以技術人員公知的方法［Bull.Chem.Soc.Japan(1984)2327］通過在有機溶劑中用NaBH4還原式Ⅳ所示N被保護的氨基酸酯制得， 式中R1和R4含義同上，R6為直鏈或支鏈C1－C6烷基。
還原劑也可用LiBH4［J.Org.Chem.(1982)1604］或添加了LiBr的NaBH4［Tetrahedron letters(1988)4919］來代替NaBH4。
如果需要，可以技術人員公知的方法(T.Green“有機合成中的保護基團”，Wiley(1981)239)分解通式Ⅰ所示C上取代的二亞乙基三胺的氮保護基團。為此，可有目的地通過用鹽酸酸化并轉化為相應的鹽酸鹽，來提純式Ⅰ所示碳上取代的二亞乙基三胺。然后，使之在合適的有機溶劑如醇(優(yōu)選為甲醇)中重結晶。接著用合適的Pd催化劑氫解氨基保護基團R4。醇類同樣適合作反應介質用。完成氫解后濾出催化劑，隨后使鹽從濾液中結晶出來。
需要時，可以通過添加一種無機堿(優(yōu)選為NaOH)使胺從結晶物(鹽酸鹽)中游離出來。
本發(fā)明的方法不再使用有毒的乙硼烷，由于中間步驟結晶性能好，故而制得的產物純度和產率都高。二胺與相應甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟乙酸酯的烷基化不僅產率優(yōu)于常規(guī)合成(硼烷還原)，而且產率和選擇性均優(yōu)于以前公知的用簡單烷基鹵對亞乙基二胺進行的單烷基化，如J.Am.Chem.Soc.67(1945)1531或EP 0466200所述。
由于本發(fā)明方法與硼烷還原方法的原理不同，因此只有對整個合成途徑，即對同樣的原料和終產物進行產率對比才是有義和可能的。
因此，對于用(S)－N－芐氧基羰基－O－乙基酪氨酸甲酯合成(S)－1－(4－乙氧基芐基二亞乙基三胺)而言，本發(fā)明方法的總產率可達80％以上(實施例1a－d)，但用相應的酰胺，通過分解芐氧基羰基并用乙硼烷還原的方法，其總產率只有60％。
下面用實施例詳細說明本發(fā)明，但并不限制于這些實施例。
例1a)N－芐氧基羰基－O－乙基酪氨酸甲酯使32.94(100mmol)N－芐氧基羰基酪氨酸甲酯在200mlDMF中與27.64g(200mmol)磨碎的碳酸鉀混合。向該懸浮液滴加8.96ml(110mmol)碘乙烷，在室溫下攪拌一液。濃縮溶液，在醋酸乙酯和水之間分配，有機相脫水(Na2SO4)后與已烷混合。結晶出標題化合物。
產率32.88g(92％)熔點50－56℃分析計算值C67.21 H6.49 N3.92試驗值C66.96 H6.57 N3.81b)(S)－N－芐氧基羰基－2－(4－乙氧基芐基)－2－氨基乙醇在室溫下，向由221.41g(605.9mmol)(S)－N－芐氧基羰基－O－乙基酪氨酸甲酯溶于1.5L四氫呋喃所成的溶液，添加31.80g(848mmol)硼氫化鈉。在2小時內，邊攪拌邊滴入270ml甲醇。隨后在真空下蒸除四氫呋喃，將殘余物溶于1L水中，三次用700ml醋酸乙酯萃取。用水洗滌合并后的有機相，用硫酸鈉脫水并濃縮。在醋酸乙酯／已烷中重結晶。
產率187.0g(93.7％)熔點112－117℃分析計算值C69.28 H7.04 N4.25試驗值C68.93 H7.27 N3.96c)(S)－N－芐氧基羰基－N′－(2－氨基乙基)－1－(4－乙氧基芐基)亞乙基二胺在4℃下，也攪拌邊慢慢向由84.00g(255.0mmol)(S)－N－芐氧基羰基－2－(4－乙氧基芐基)－2－氨基丙醇和37.82ml(272.9mmol)三乙胺溶于330ml四氫呋喃所成的溶液，滴加20.86ml(267.8mmol)甲磺酰氯。2小時后，濾出形成的沉淀物，濾液與427.0ml(6.4mol)亞乙基二胺混合。在50℃下攪拌溶液4小時，接著在真空下濃縮。用水溶解殘留物，用醋酸乙酯萃取，用硫酸鈉脫水并在旋轉式蒸發(fā)器中濃縮。殘留物溶于甲醇中，在0℃用濃鹽酸酸化。吸濾并干燥后，得到二鹽酸鹽形式的無色晶狀產物。
產率95.7g(84.5％)熔點223－225℃(分解)分析計算值C56.76 H7.03 N9.46 C115.96試驗值C55.34 H6.94 N9.45 C116.321H－NMR(CDCl3，游離堿)7.45－7.29m[5];7.15d，J＝8Hz［2］；6.80d，J=8Hz，[2];5.25br.d[1];5.08ABq[2];3.98q，J=6Hz，[2];3.90m[1];2.90-2.55m[8];1.50br.s[3];1.40tr，J=6Hz[3]。
d)(S)－1－(4－乙氧基芐基)二亞乙基三胺將90.0g(202.5mmol)(S)－N－芐氧基羰基－N′－(2－氨乙基)－1－(4－乙氧基芐基)－亞乙基二胺二鹽酸鹽懸浮在2.7L甲醇中，添加7.5g10％Pd／C后，在15巴下氫化1小時。接著濾除催化劑，并將濾液濃縮至150ml。吸濾出所沉析的晶體。
產率56.86g(90.5％)熔點227－231℃(分解)分析計算值C50.33 H8.12 N13.54 C122.85試驗值C50.71 H8.32 N13.77 C123.27為了釋出三胺，向所得晶體在100ml甲醇中所成的懸浮液，添加14.7g(366mmol)粉末狀NaOH。濾出所沉析的氯化鈉，并濃縮濾液。在50℃真空下脫水干燥后，得到43.5g(100％)無色油狀物。
例2a)(S)－N－芐氧基羰基－3－(4－羥基芐基)－2－氨基丙醇在室溫下，向由50.0g(151mmol)(S)－N－芐氧基羰基酪氨酸甲酯溶于0.5L四氫呋喃所成的溶液，加入15.75g(400mmol)硼氫化鈉。在2小時內，邊攪拌邊滴入100ml甲醇。在50℃下，攪拌反應混合物2小時。隨后真空蒸除四氫呋喃，殘余物溶入400ml水中，各用300ml醋酸乙酯萃取三次。用水洗滌合并后的有機相，用硫酸鈉脫水并濃縮。在醋酸乙酯／已烷中重結晶。
產率41.5g(91％)熔點79－82.5℃分析計算值C67.76 H6.36 N4.65試驗值C68.12 H6.37 N4.73b)(S)－N－芐氧基羰基－N′－(2－氨基乙基)－1－(4－甲基磺酰氧基芐基)－亞乙基二胺在4℃下，邊攪拌邊慢慢地向由7.3g(24.2mmol)(S)－N－芐氧基羰基－2－(4－羥芐基)－2－氨基丙醇和7.35g(72.7mmol)三乙胺溶于30ml四氫呋喃所成的溶液，滴加7.14g(60.6mmol)甲磺酰氯。2小時后，濾出所沉淀物，并使濾液與29.1g(484mol)亞乙基二胺混合。溶液在50℃下攪拌溶液4小時，隨后真空濃縮。用水溶解殘余物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉脫水，在旋轉式蒸發(fā)器中濃縮。殘留物溶于甲醇中，于0℃下用濃鹽酸酸化。吸濾并干燥后，得到二鹽酸鹽形式的無色晶狀產物。
產率9.4g(79％)熔點216－218℃(分解)分析計算值C48.58 H5.91 N8.50 C114.34試驗值C48.71 H6.32 N8.74 C113.971H－NMR(CDCl3，游離堿)7.4－7.15m[9];5.2br，d，J＝9Hz［1］；5.08s[2];3.94m[1];3.14s[3];2.95-2.60m[8];1.52br.s[3]。
c)(S)－1－(4－乙氧基芐基)二亞乙基三胺將5.0g(10.1mmol)(S)－N－芐氧基羰基－N′－(2－氨乙基)－1－(4－甲基磺酰氧基芐基)亞乙基二胺二鹽酸鹽懸浮在50ml甲醇中，添加0.84g10%pd／C催化劑后，在15巴下加氫化4小時。隨后濾出催化劑，使濾液與1ml濃鹽酸混合，并濃縮至20ml。抽濾出所沉析的晶體。
產率3.6g(90%)熔點226－230℃分析計算值C36.33 H6.10 N10.59 C126.81試驗值C36.71 H6.32 N10.73 C126.27為了釋出三胺，將1.1g(27.3mmol)粉末狀氫氧化鈉加入由所得晶體在10ml甲醇中形成的懸浮液中。濾出所沉析的氯化鈉，濃縮濾液。在50℃下真空干燥后，得2.6g(100%)無色油狀物。
例3N－(2－芐氧基羰基氨基－3－苯基丙基)－環(huán)戊基－1，2－二胺－二鹽酸鹽在4℃下，邊攪拌邊慢慢地向由5.7g(20mmol)N－芐氧基羰基苯基丙氨酸醇(－alaninol)［(Correa等人，Synth.Commun.21，1－9(1991)］和3.0ml(21.7mmol)三乙胺溶于30ml四氫呋喃所成的溶液滴加1.64ml(21mmol)甲磺酰氯。2小時后，濾除所沉析的沉淀物，將濾液滴到50.1g(500mmol)1，2－二氨基環(huán)戊烷［Jaeger和Blumendal，Z.anorg.Chem.175，161(1928)］中。所成溶液在50℃下攪拌4小時，接著真空濃縮。用水溶解殘留物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉脫水，并在旋轉式蒸發(fā)器中濃縮。將剩下的油狀物溶于甲醇，在0℃下用濃鹽酸酸化。吸濾并干燥后，得非晶態(tài)產物。
產率7.1g(81%)分析計算值C60.00 H7.09 C116.10 N9.54試驗值C59.43 H7.20 C116.61 N9.29例4N－(2－芐氧基羰基氨基－4－甲基苯基)－環(huán)已基－1，2－二胺二鹽酸鹽在4℃下，邊攪拌邊向由5.0g(20mmol)N－芐氧基羰基－亮氨酸醇［(Correa等人，Synth.Commun.21，1－9(1991)］和3.0ml(21.7mmol)三乙胺溶于30ml四氫呋喃所成的溶液慢慢滴加1.64ml(21mmol)甲磺酰氯。2小時后，濾除所沉析的沉淀物，并將濾液滴加到120ml(1mmol)反－1，2－二氨基環(huán)已烷中。溶液在50℃下攪拌4小時，隨后真空濃縮。用水溶解殘留物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉脫水，并在旋轉式蒸發(fā)器中濃縮。使剩余的油狀物溶入甲醇中，并在0℃用濃鹽酸酸化。吸濾并干燥后，得非晶形產物。
產率7.1g(84％)分析計算值C57.14 H8.39 C116.87 N9.99試驗值C57.43 H8.20 C116.22 N9.69例5a)N－芐氧基羰基－O－甲基－酪氨酸甲酯使32.94g(100mmol)N－芐氧基羰基－酪氨酸甲酯在200mlDMF中與27.64g(200mmol)磨碎的碳酸鉀混合。向該懸浮液滴加15.6g(110mmol)碘甲烷，并在室溫下攪拌過夜。濃縮該溶液，在乙酸乙酯和水之間分配，有機相脫水(Na2SO4)后與已烷混合。結晶出標題化合物。
產率31.9g(93％)分析計算值C66.46 H6.16 N4.08試驗值C66.60 H6.23 N3.99b)Na－芐氧基羰基－O－甲基－酪氨酸－(2－氨基環(huán)已基)－酰胺－鹽酸鹽將24.0g(70mmol)N－芐氧基羰基－O－甲基－酪氨酸甲酯溶于50ml甲醇，并在約2小時內滴入420ml(3.5mol)反－1，2－二氨基環(huán)已烷中。將該溶液在室溫下攪拌24小時，隨后在油真空下蒸發(fā)至干。將油狀殘留物溶入醋酸乙酯中，用水多次振搖萃取，以除去二氨基環(huán)已烷殘留物。有機相脫水(Na2SO4)并與2N氯化氫在醋酸乙酯中混合。濾去不久后生成的沉淀物，并在50℃真空干燥。
產率23.0g(71％)分析計算值C62.40 H6.98 C17.67 N9.10試驗值C61.70 H7.05 C17.38 N9.25c)N－［2－氨基－3－(4－甲氧基苯基)丙基］－環(huán)已烷－1，2－二胺－三氫氯化物將18.5(40mmol)Na－芐氧基羰基－O－甲基－酪氨酸－(2－氨基環(huán)已基)－酰胺－氫氯化物懸浮在200ml甲醇中，在氮氣氛下與載鈀活性炭(10％Pd)混合，可選擇在高壓釜中或常壓下用氫氣加氫。反應結束(約2－6小時)后，吸出催化劑，并濃縮濾液。將得到的油狀物懸浮在320mL 1M/M的乙硼烷／四氫呋喃絡合物溶液(320mmol)中，回流下攪拌48小時。隨后在冰浴中冷卻，加入15ml甲醇來結束反應。在冰浴中攪拌1小時，然后導入氯化氫，這時沉析出所需胺的三氫氯化物。吸濾出沉淀物，并用P2O5干燥。
產率14.2g(92%)分析計算值C49.68 H7.82 C127.50 N10.86試驗值C49.21 H7.70 C128.75 N10.20
權利要求
1.制備式Ⅰ碳取代二亞乙基三胺的方法， 式中R1表示-(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)l-(O)r-R或-(CH2)m-(C6H10)q-(O)k-(CH2)n-(C5H10)l-(O)r-R基團，其中m和n各自獨立地為0-5的數(shù)字，k、l、q和r各自獨立地為數(shù)字0或1，R為氫原子、保護基團、必要時由OR5-取代的C1-C6烷基或-CH2-COOR5，R5為氫原子、C1-C6烷基或芐基，重要的是不允許出現(xiàn)直接的氧-氧鍵，R2和R3各為一個氫原子或共同構成一個-(CH2)p-亞烷基橋，其中p為數(shù)字3或4，以及R4為氨基保護基團，其特征在于，使式Ⅱ所示，式中R1和R4含義同上的氮被保護的氨基乙醇 與甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐在有機溶劑中，于添加堿的條件下反應，生成相應的甲磺酸酯、甲苯磺酰酯或三氟乙酸酯，隨后過濾，并使濾液與式Ⅲ所示亞乙基二胺 (式中R2和R3含義同上)反應，生成式Ⅰ所示氮被保護的所需碳取代三胺。
2.權利要求1所述的方法，其特征是，基團－(CH2)m－(C6H4)q－(O)k－(CH2)n－(C6H4)1－(O)r－R為異丁基、芐基、4－乙氧基芐基或4－甲氧基芐基。
3.權利要求1所述的方法，其特征是，氨基保護基R4是一個芐氧基羰基。
4.權利要求1所述的方法，其特征是，將三乙胺用作堿。
5.權利要求1所述的方法，其特征是，使式Ⅱ所示氮被保護的氨基醇與甲磺酰氯反應。
6.權利要求1所述的方法，其特征是，使式Ⅱ所示氮被保護的氨基醇與甲苯磺酰氯反應。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式I所示C-取代二亞乙基三胺的方法，式中R
文檔編號C07C271/20GK1100411SQ9410266
公開日1995年3月22日 申請日期1994年1月24日 優(yōu)先權日1993年1月25日
發(fā)明者O·比喬夫, J-C·海爾謝, K·尼凱西, H·施密特-維里西, H·格里斯, B·拉杜謝爾 申請人:舍林股份公司