專利名稱：芬布芬合成方法的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新型的非甾體消炎解熱鎮(zhèn)痛藥芬布芬合成方法的改進(jìn)芬布芬的藥學(xué)名為聯(lián)苯丁酮酸-4，為白色或類白色結(jié)晶性粉末幾乎不溶于水。本藥原由美國氰胺公司Leberle實(shí)驗(yàn)室開發(fā)。1976年美國專利U.S.P.3966960(1976)，公開了芬布芬的制法，該方法是以聯(lián)苯和琥珀酸酐為原料，在三氯化鋁催化下進(jìn)行，并以硝基苯為溶劑，反應(yīng)物與催化劑的摩爾比為聯(lián)苯∶琥珀酸酐∶三氯化鋁＝1摩爾∶1摩爾∶2摩爾，控制溫度在10℃以下攪拌反應(yīng)，然后在室溫下反應(yīng)四天，產(chǎn)率為70%。目前國內(nèi)幾家生產(chǎn)廠都是采用這種方法進(jìn)行生產(chǎn)。這種方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間太長，產(chǎn)率低。
本發(fā)明旨在縮短原芬布芬制造方法的反應(yīng)周期，提高芬布芬的產(chǎn)率。
本發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)是增加三氯化鋁催化劑的用量，使三氯化鋁催化劑與琥珀酸酐的摩爾比為1摩爾∶2.5～3.6摩爾，同時(shí)將反應(yīng)溫度提高控制在30～45℃進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間縮短到4個(gè)小時(shí)即可。
由于該反應(yīng)體系的反應(yīng)物和催化劑都是固體，故使用溶劑硝基苯(液體)使反應(yīng)在均相進(jìn)行，但由于硝基苯與催化劑生成分子復(fù)合物從而降低了催化活性，所以，適當(dāng)提高反應(yīng)溫度有利于加快反應(yīng)。考慮到產(chǎn)物為?；a(chǎn)物，進(jìn)一步二?；母狈磻?yīng)可能性較小。因此，提高反應(yīng)溫度是可行的。
另一方面，?；瘎┧狒蚱洚a(chǎn)物酮酸都可與兩分子三氯化鋁形成在反應(yīng)條件下的穩(wěn)定絡(luò)合物，從而失去催化活性，同時(shí)，三氯化鋁還可與硝基苯形成分子復(fù)合物。因此，若催化劑三氯化鋁的摩爾用量較少(如小于琥珀酐摩爾數(shù)的2倍)，參與催化作用的三氯化鋁(具有催化活性的三氯化鋁)就相當(dāng)少，為了有效地催化這一酰化反應(yīng)，在本發(fā)明中使三氯化鋁的摩爾用量至少是琥珀酸酐的2.5倍。其反應(yīng)式如下
其具體方案為首先，將無水AlCl3溶于硝基苯(或鹵代苯)中然后將研細(xì)混勻的聯(lián)苯和琥珀酸酐的混合物一次性加入反應(yīng)器中，反應(yīng)溫度控制在30～45℃，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)物的配料比一般為聯(lián)苯∶琥珀酸酐∶三氯化鋁∶溶劑＝1摩爾∶1～1.2摩爾∶2.5～3.6摩爾∶1000毫升/摩爾。反應(yīng)體系顏色由桔紅色→黃褐色→墨綠色→蘭紫色→紫黑。待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，用鹽酸碎冰水分解反應(yīng)混合物，水蒸汽蒸餾法除去溶劑，抽濾，濾餅用碳酸鈉溶液溶解，濾去不溶物，用稀酸酸化，析晶，抽濾得粗品。粗品用乙醇(或冰醋酸)重結(jié)晶，即得芬布芬純品，m.p.184-185℃，產(chǎn)率大于90%。
對(duì)純品進(jìn)行IR.HNMR和元素分析等測試，完全證實(shí)了產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)為芬布芬。
本發(fā)明與原專利法相比，在技術(shù)上具有如下兩大優(yōu)點(diǎn)(1)反應(yīng)周期短，由原來的96小時(shí)縮減為4小時(shí);(2)收率由原來的70%提高到90%以上;同時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率具有穩(wěn)定的重現(xiàn)性。
實(shí)施例1在裝有攪拌器、溫度計(jì)和氣體吸收裝置的500ml四頸瓶中，先將20克(0.15mol)無水三氯化鋁溶于50ml的硝基苯中，得桔紅色溶液。取7.5克(0.049mol)聯(lián)苯和5克(0.05mol)琥珀酸酐研細(xì)混勻，然后加入反應(yīng)瓶內(nèi)。將反應(yīng)溫度控制在40℃左右反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻后，將紫黑色反應(yīng)混合物傾入裝有15毫升濃鹽酸和200克碎冰的燒杯中，同時(shí)不斷攪拌，出現(xiàn)淺色顆粒。用水蒸氣蒸餾法除去硝基苯(回收使用)，抽濾得鱗片狀固體，將該固體溶解在3%的熱碳酸鈉溶液中，攪拌至氣泡消失，抽濾除去不溶物(很少)，在濾液中加6N硫酸酸化，調(diào)PH至2～3，析出類白色沉淀，抽濾得粗品，粗品用乙醇重結(jié)晶，得芬布芬純品12.0克，m.p.184-185℃，產(chǎn)率為96.9%。
實(shí)施例2將65.0克(0.49mol)三氯化鋁溶于150ml硝基苯中，然后加入23.0克(0.149mol)聯(lián)苯和15克(0.15mol琥珀酸酐的研細(xì)混合物，在38-42℃下反應(yīng)4小時(shí)。后處理同示例1，得芬布芬純品35.8克，m.p.184.5-185.5℃，產(chǎn)率94.5%。
實(shí)施例3為了了解溫度和催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響，我們做了比較實(shí)驗(yàn)。各次反應(yīng)中，聯(lián)苯為7.5克(0.049mol)，琥珀酸酐為5.0克(0.05mol)，硝基苯為50毫升，改變反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和催化劑三氯化鋁的用量，其它操作條件和方法均與示例1完全相同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表
以上表可知，本發(fā)明提供的方法使芬布芬的產(chǎn)率都超過了90%，反應(yīng)時(shí)間僅為4小時(shí)，本發(fā)明具有巨大的效益和顯著的進(jìn)步。
權(quán)利要求
一種非甾體消炎解熱鎮(zhèn)痛藥芬布芬的合成方法，是將催化劑三氯化鋁溶于硝基苯或鹵代苯中，再加入原料聯(lián)苯和琥珀酸酐在反應(yīng)器中控制一定溫度進(jìn)行反應(yīng)后，對(duì)反應(yīng)物用無機(jī)酸碎冰水分解，用水蒸汽蒸餾法除去溶劑，抽濾再經(jīng)提純、結(jié)晶后得成品，其特征在于催化劑的摩爾用量提高到琥珀酸酐的2.5～3.6倍，其反應(yīng)物與催化的反應(yīng)溫度是提高控制在30～45℃之間。
全文摘要
本發(fā)明是一種非甾體消炎解熱鎮(zhèn)痛藥芬布芬的合成方法，其反應(yīng)物與催化劑的比例為聯(lián)苯∶琥珀酸酐∶三氯化鋁＝1摩爾∶1-1.2摩爾∶2.5-3.6摩爾，其反應(yīng)溫度為30-45℃，本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)間只需要4小時(shí)，比原來縮短了92小時(shí)，其芬布芬的產(chǎn)率則由原來的70％以下提高到90％以上，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和重大的推廣價(jià)值。
文檔編號(hào)C07C65/34GK1052301SQ9010961
公開日1991年6月19日 申請(qǐng)日期1990年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月28日
發(fā)明者韓長日 申請(qǐng)人:湖北師范學(xué)院