專利名稱：抗細(xì)菌感染的司帕沙星滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物的配制品及其制備方法，具體地說是司帕沙星滴丸配方及其制備方法。
背景技術(shù)：
司帕沙星(Sparfloxacin)是日本大日本制藥有限公司研制開發(fā)的氟喹諾酮類抗菌藥，它是在母核氧化喹啉骨架的5位上引入氨基，使該藥較其他氟喹諾酮類抗菌藥對革蘭氏陽性菌的抗菌活性增強(qiáng)，6位和8位上加氟，7位上有3，5-二甲基哌嗪基，使該藥減弱了與芬布芬、茶堿、丙磺舒的相互作用。經(jīng)過上述結(jié)構(gòu)改變，使其生物利用度提高，半衰期延長，增強(qiáng)了對革蘭氏陽性菌和陰性菌的抗菌活性，對現(xiàn)有氟喹諾酮抗菌藥作用弱的肺炎鏈球菌、支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、結(jié)核桿菌及非定型抗酸桿菌等也顯示很強(qiáng)的抗菌效力。本品口服后消化道吸收良好，組織分布廣，細(xì)胞內(nèi)滲透性強(qiáng)，消除半衰期長。一天只需服藥一次，便可發(fā)揮有效治療各種細(xì)菌感染的作用。
1.藥理研究結(jié)果表明司帕沙星系廣譜抗菌藥，對革蘭陽性細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌有明顯抗菌作用；對革蘭陰性菌大腸埃希菌、克雷白菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、副溶血弧菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、奈瑟菌屬(淋病奈瑟菌等)亦具有很好的抗菌作用。本品還對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、厭氧菌包括脆弱類桿菌和分枝桿菌屬也有很好的抗菌作用。
司帕沙星的作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA合成過程中的DNA旋轉(zhuǎn)酶的作用而起殺菌作用。
2.抗菌活性研究2.1 體外抗菌活性 司帕沙星在體外具有廣譜抗菌活性。其與同類藥物的比較詳見表1。
2.2.1 革蘭陽性菌 司帕沙星最重要的特點是對革蘭陽性菌的抗菌活性增強(qiáng)。其對PSSA、MSSA的MIC90S分別為0.125～0.25及0.06～0.125mg/L，抗菌活性為環(huán)丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，左氟沙星2～8倍，諾氟沙星的32～128倍，略遜于曲伐沙星；對MRSA的MIC90S為8～16mg/L，與左氟沙星相似，其抗菌活性為環(huán)丙沙星、氧氟沙星的2～4倍，諾氟沙星的4～8倍，稍遜于曲伐沙星。對化膿性鏈球菌的MIC90S為0.25～0.5mg/L，其抗菌活性與曲伐沙星相近，略強(qiáng)于左氟沙星，為環(huán)丙沙星的2～8倍，氧氟沙星和諾氟沙星的4～16倍。對肺炎鏈球菌的MIC90S為0.125～0.5mg/L，其抗菌活性與曲伐沙星一致，為左氟沙星的4～8倍，環(huán)丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，諾氟沙星的64～128倍。
2.1.2 革蘭陰性菌 司帕沙星對絕大多數(shù)革蘭陰性菌的抗菌活性與曲伐沙星基本一致，稍遜于環(huán)丙沙星，略強(qiáng)于左氟沙星，而優(yōu)于氧氟沙星、諾氟沙星，其對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌、沙門菌屬、志賀菌屬均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗菌活性。
對嗜肺軍團(tuán)菌，司帕沙星與曲伐沙星的MIC90S均為0.015mg/L，是環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、諾氟沙星的1/2；對嗜水氣單胞菌、空腸彎曲菌，司帕沙星的抗菌活性與曲伐沙星接近，是環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星的2～8倍，是諾氟沙星的8～64倍。
2.1.3 厭氧菌 司帕沙星對脆弱類桿菌的MIC90S為1～4mg/L，其抗菌活性明顯高于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星，為諾氟沙星的64～128倍，略遜于曲伐沙星。對產(chǎn)氣莢膜桿菌司帕沙星的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和諾氟沙星。
2.1.4 支原體、衣原體及分枝桿菌 對肺炎支原體，司帕沙星的MIC90S為0.125～0.25mg/L，其敏感性強(qiáng)于環(huán)丙沙星(0.78～2mg/L)、氟氧沙星(0.78～2mg/L)，但弱于紅霉素和克拉霉素(0.06mg/L)；對沙眼衣原體(MIC90S為0.03～0.125mg/L)的活性分別是環(huán)丙沙星、氧氟沙星的16～32倍，紅霉素的2～4倍；對結(jié)核分枝桿菌的MIC90S為0.5mg/L，明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星(1～4mg/L)，氧氟沙星(0.5～3mg/L)，諾氟沙星(2～8mg/L).
2.2 體內(nèi)抗菌活性 司帕沙星對金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌感染小鼠的ED50分別為0.828、3.36及6.31mg/kg，其體內(nèi)活性是環(huán)丙沙星的5～10倍，氧氟沙星的3～7倍，依諾沙星的12～39倍，諾氟沙星的33～56倍。
司帕沙星對大腸埃希菌、銅綠假單胞菌感染小鼠的ED50為0.478和1.57mg/kg，其體內(nèi)活性為環(huán)丙沙星的1～2倍，氧氟沙星的2～4倍，依諾沙星的5倍，諾氟沙星的10～11倍。對肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌引起的小鼠肺部感染，其ED50分別是1.61及2.86mg/kg，其體內(nèi)活性是環(huán)丙沙星、氧氟沙星的2～3倍。
對肺炎支原體、衣原體感染的小鼠，司帕沙星的體內(nèi)活性與紅霉素相似，優(yōu)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氟沙星。
2.3 抗生素后效應(yīng) 抗生素后效應(yīng)(PAE)是指細(xì)菌短期暴露于抗菌藥物后其生長持續(xù)被抑制的生物學(xué)效應(yīng)。PAE與暴露時間、抗菌藥物濃度呈正相關(guān)。金黃色葡萄球菌受司帕沙星的2mg/L作用15、30、60分鐘產(chǎn)生的PAE分別為52.6±2.0、36.5±4.1、51.0±5.3分鐘。
2.4 耐藥性 DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位空突是細(xì)菌對司帕沙星耐藥的主要機(jī)制。細(xì)菌對藥物的滲透性降低，從而減低胞內(nèi)蓄積濃度是司帕沙星耐藥及與其他類抗菌藥交叉耐藥的原因。金黃色葡萄球菌和各種革蘭陰性菌對司帕沙星耐藥的自發(fā)突變率＜10-9，此為MRSA對其他氟喹諾酮類藥物耐藥，仍保持對司帕沙星敏感的原因。但已有報道證實耐司帕沙星的金黃色葡萄球菌存在，且由于交叉耐藥，耐司帕沙星的MRSA、肺炎鏈球菌也不斷增多。
3.毒理學(xué)研究小鼠、大鼠按體表面積口服司帕沙星，劑量為人用劑量(400mg)的3.5～6.2倍，共104周，未見致癌作用。司帕沙星對沙門菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和大腸埃菌株WP2未見致突變作用，但對沙門菌株TA102有致突變作用，會引起大腸埃希菌DNA修補(bǔ)整理；體外細(xì)胞毒濃度下可引起中國鼠肺細(xì)胞染色體失常。雌雄大鼠按體表面積口服司帕沙星為人用劑量(400mg)的15.4倍，對其生育力、生殖力無明顯影響。
表1.司帕沙星與同類藥物對臨床常見致病菌的抗菌作用(MICs，mg/L)

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于通過制成司帕沙星滴丸，掩敝其苦味，提高藥物的穩(wěn)定性和溶出速率，提高生物利用度，發(fā)揮速效、長效的抗菌作用。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案將活性成分司帕沙星加入融熔的基質(zhì)中，攪勻，滴制法制丸，冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明司帕沙星滴丸中活性成分司帕沙星，其英文名為Sparfloxacin，化學(xué)名稱為5-氨基-1-環(huán)丙基-7-(順式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C19H22F2N4O3，分子量392.41。
本發(fā)明司帕沙星滴丸所用的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等。
本發(fā)明司帕沙星滴丸所用的冷卻劑包括但不限于液體石蠟、植物油、煤油、甲基硅油、水、不同濃度的鹽溶液、不同濃度的酸溶液、不同濃度的乙醇溶液等。
下面經(jīng)過檢測說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標(biāo)及方法溶出度檢測 取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)，以醋酸-醋酸鈉緩沖液(pH4.5)1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液3ml，置50ml量瓶中，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取經(jīng)105℃干燥至恒重的司帕沙星對照品適量，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含6μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在291nm的波長處分別測定吸收度，計算每片的溶出量，即得。
二、司帕沙星片(市售普通片)溶出度檢測結(jié)果82.3％三、實例1樣品溶出度檢測結(jié)果99.2％。
四、實例2樣品溶出度檢測結(jié)果98.9％。
五、實例3樣品溶出度檢測結(jié)果97.3％。
六、實例4樣品溶出度檢測結(jié)果98.1％。
具體實施例方式
一、實例1司帕沙星 100g聚乙二醇6000 900二、實例2司帕沙星 100g硬脂酸鈉 600g蟲蠟 200g三、實例3司帕沙星 100g聚乙二醇4000 900g四、實例4司帕沙星 100g單硬脂酸甘油酯 900g以上實例制備方法取基質(zhì)加熱使融熔，加入司帕沙星，攪勻，保溫條件下滴入冷卻劑中冷卻成丸，收集滴丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.司帕沙星滴丸及其制備方法，其特征在于它是將活性成分司帕沙星加入融熔的基質(zhì)中，攪勻，滴制法制丸，冷卻劑中冷凝成丸后除冷卻劑，干燥而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制備方法中的活性成分司帕沙星，其英文名為Sparfloxacin，化學(xué)名稱為5-氨基-1-環(huán)丙基-7-(順式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C19H22F2N4O3，分子量392.41。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制備方法中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制備方法中的冷卻劑包括但不限于液體石蠟、植物油、煤油、甲基硅油、水、不同濃度的鹽溶液、不同濃度的酸溶液、不同濃度的乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明涉及司帕沙星滴丸及其制備方法，它是將抗菌藥物司帕沙星加入融熔的基質(zhì)中，攪勻，滴制成丸，冷卻劑中冷卻后干燥而制成的司帕沙星滴丸劑，可以掩蔽司帕沙星的苦味，提高藥物的穩(wěn)定性和溶出速率，提高生物利用度，發(fā)揮速效、長效的抗菌作用。
文檔編號A61K31/496GK1457783SQ03136150
公開日2003年11月26日 申請日期2003年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月17日
發(fā)明者錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 劉智, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司